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Le système du complément...

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03/ 09/ 2018

Le système du complément– UE 8 – Tissu sanguin et système immunitaire– Correspond au “Cours 7” disponible sur SIDES.

Lesyst èmeducompl ément Les y s t èmeduc ompl émenti nt er vi entdèsl espr emi er si nst ant sdel ar éponsei nflammat oi r e. Obj ect i f s: -

Li st erl esdi ffér ent es pr ot éi nes i mpl i quées dansl a cas cade d’ act i v at i on du compl ément - Connai t r el esv oi esd’ act i v at i onducompl émentetl eseffet sdecet t eact i v at i on Connai t r el esmodal i t ésdecont r ôl edel ’ act i v at i onducompl ément

I . Modal i t és d’ act i vat i on de l a cascade ducompl ément Les y s t èmeducompl émentestunecasc adepr ot éi quer el at i v ementsi mpl eàappr éhender . Nat ur e: Col l ect i fd’ unet r ent ai nedepr ot éi nessol ubl esdansl esangetl esaut r esflui desde l ’ or gani sme Sy nt hèsemaj or i t ai r ementhépat i queetc i r cul at i onsousf or mei nact i v e( =z ymogènes ) Cespr ot éi nesf ontpar t i ei nt égr ant edel ’ i mmuni t éi nnée Fonct i ons: Opsoni s at i ondespat hogènes:amél i or el eurél i mi nat i on L y sedi r ect edespat hogènesoudescel l ul esmour ant es Chi mi ot act i s me:r ec r ut ementdecel l ul esi mmuni t ai r esaupoi ntd’ i nf ect i on L ’ act i v at i ondus y s t èmeducompl émentsedi v i seen2v oi es: Voi ecl assi quequir egr oupel av oi eduC1etl av oi edesMBL( l ect i nes )

Voi eal t er nequicor r espondàunehydr ol y sespont anéedel af r act i onC3du compl ément . Ces2v oi esconv er gentparl af or mat i ond’ uncompl ex e,l eC3conv er t as e,quiengendr el a cas caded’ act i v at i onfinal eetper metl eseffet sducompl ément( opsoni sat i on,l y seet c hi mi ot act i sme) .

A-Voi ecl assi que 2poss i bi l i t ésdemi seenj eu: 1)Act i v at i onducompl ex eC1q,C1r ,C1sparl i ai s onà: -unAcI gM,I gG1,etI gG3 -unepent at r i xi net ypeCRP -oudesaci desl i pot hei c hoi ques. Lal i ai sonengendr er aunemodi fic at i onconf or mat i onnel l edeC1r .C1rcl i v eal or s C1spourl er endr eenzy mat i quementact i f .C1scl i v eensui t eC4enC4a+C4bet C2enC2a+C2b.

1)Act i v at i onparl esMBL( MannoseBi ndi ngLect i ns)=mol écul es ér i queol i gomér i que ( 28) . LesMBLs ’ act i v entparl i ai sondi r ect eauxsur f acespat hogènes( pardesr ési dusmannoses , f ucos esouNact éyl Gl ucosami nes) . Cesmol écul esf ontenvi r on32k Da,ontunes y nt hèsehépat i queetuneact i vi t éCa2+ dépendant e. El l esontunest r uct ur eenbouquet: -undomai nel ect i nedel i ai s onauxcar bohydr at es -undomai nehydr ophobedel i ai s onauxMASP -uner égi onNt er mr i cheency s t éi neper met t antl ’ ol i gomér i sat i on.

Act i v at i onparl av oi edesfi col i ns=f ami l l ede3pr ot éi ness ér i quesol i gomér i quesde s y nt hèsehépat i ques aufpourl aFi col i nM( s y nt hèsel eucocy t ai r e)act i v éesel l esauss i parl i ai s ondi r ect eauxsur f acespat hogènesvi adesr ési dusNacet yl Gl ucosami ne,Nacet yl Gal act osami neetaci deLi pot éi choi que.

St r uct ur edesficol i ns:ol i gomèr esde4sousuni t ést r i mér i ques -domai nefi br i nogènel i k eCt er m -domai necol l agènel i k e -domai neNt er mr i cheenc y st éi ne Ai nsi ,l or squ’ unes ur f acepat hogènes epr és ent e,i l vi ents efix eruncompl ex eC1ouMBLou Fi col i n. Cet t efix at i onper metunemodi fic at i onconf or mat i onnel l eper met t antl ’ act i v at i onenzy mat i que. I lyaur aal or s: Recr ut ementduC4quiestcl i v éparl esMASPoul eC1senC4aetC4b.LeC4bv a s efi x eràl asur f acedupat hogène( l eC4apar tdansl aci r cul at i ongénér al e) Recr ut ementdel af r act i onC2ducompl émentqui es tauss i cl i v éeenC2aetC2b.Le C2ar est er af or t ementl i éauC4bt andi squel eC2bpar t i r adansl aci r cul at i on génér al e. L ’ as soci at i onC2a/ C4bf or mel aC3conver t asecl assi que. C’ ests url aC3conv er t as equesefix el eC3quiser acl i v é( parl aC3conv er t as e)enC3aet C3b. LesC3bsefix entàl asur f acedupat hogènej usqu’ àenr ecouvr i rl asur f ace( l eC3a,l ui , gagnel ac i r c ul at i ongénér al e) .

B-Voi eal t er ne LeC3s ’ hydr ol y sespont anémentenC3enzy mat i quementact i f . CeC3hydr ol i sépour r aal or sfix él ef act eurB.Lef act eurBes tcl i v éparl ef act eurDen f act eur sBaetBb( FBa+FBb) Lef act eurBbs ’ ass oci eauC3hy dr ol y sépourf or merl aC3conver t aseal t er neetl ef act eur Bapar tdansl aci r cul at i ongénér al e.

LaC3conv er t aseal t er nev aal or spouv oi rr ec r ut erduC3etl ec l i v erenC3aetC3b. LeC3bsefi x eàl as ur f acedupat hogènet andi squel ef act eurC3apar tdansl aci r cul at i on génér al e. CeC3bal apos si bi l i t éder ecr ut erànouv eauduf act eurBetdec r éeruneC3conv er t ase al t er neàl asur f acedupat hogène:c r éat i ond’ uneboucl ed’ ampl i fi cat i on. LaC3conv er t aseal t er nes er ast abi l i séeparl ’ Apr oper di ne.

I . Leseffet sducompl ément A-Lysecel l ul ai r e El l ees ti ndui t eparl af or mat i ond’ uncompl exed’ at t aquemembr anai r eàl asur f acede l acel l ul ec i bl e. L ’ as sembl agedececompl ex edébut epart r ansf or mat i ondel aC3conv er t aseenC5 conver t aseparl er ecr ut ementd’ unesecondeuni t é:C3b. LaC5conv er t asecl i v eC5enC5a( par tdansl aci r c ul at i ongénér al e)etC5bquir ec r ut el es f r act i onsC6,C7etC8àl asur f acedel acel l ul e. Cecompl ex epr ot éi queper metl ’ ass embl aged’ unpol ymèr edeC9f or mantunpor edansl a membr anecel l ul ai r e.C’ estcepor equi engendr el al ys ecel l ul ai r e.

B-Phagocyt oseetchi mi ot act i sme Unegr andepar t i edeseffet sducompl émentestl i éeàl ’ i nt er act i onent r el esf r act i ons pr ot éi quesetl eurr écept eur . Concer nantl aphagoc yt ose,l esr écept eur sCR3etCR4desmac r ophages ,monocy t eset neut r ophi l esst i mul entl aphagoc yt osel or s qu’ i l sl i entl af r act i oni C3b.

Pourcequi estduchi mi ot act i s me,l esf r act i onsC3aetC5apar t entdansl aci r cul at i on génér al e:l or squ’ el l essel i entàl eur sr écept eur s ,el l esper met t entl ’ at t r act i ondemas t oc yt es etdephagoc yt essurl esl i euxdel ’ i nflammat i on.

C-Opsoni sat i on Lesf r act i onsducompl émentontunr ôl ecl efdansl ast i mul at i ondel aphagoc yt oseen opsoni santl escel l ul es .Les y st èmecompl émentst i mul el aphagocy t osede2f açons: Last i mul at i onduCR1parl eC3bàl as ur f acedupat hogènedonneunsi gnal«eat me»aumacr ophagequiphagoc yt el acel l ul eci bl eapr èsav oi rr eçuunsecondsi gnal v i al eC5aRécept eur( C5aR) . Last i mul at i onduCR3parl ’ i C3bengendr edi r ect ementl aphagoc yt osedupat hogène

D-Appelàl adéf ense Lesf r act i onspr ot éi quesducompl émentsontaus si desmédi at eur sdel ’ i nfl ammat i on: C4aestunmédi at eurf ai bl edel ’ i nflammat i on C2aestpr écur seurdel aki ni neC2v asoact i v e

C3aetC5asontdesmédi at eur sf or t sdel ’ i nflammat i on:act i v entl esmas t ocy t esqui l i bèr enthi st ami neetTNFal phaetaugment entl epouv oi rphagocy t ai r e C5aaugment el ’ adhér encedesPNNetmonoc yt esetaugment el ’ ex pr es si ondes r écept eur sCR1etCR3.

Régul at i onducompl ément

A- Mécani sme de cont r ôl e de l a voi e cl assi que Lecompl émentestpr omptàêt r eact i v é.I l poss èdepl usi eur sni v eauxder égul at i on: C1i nhi bi t eurquii nhi bel ’ act i v at i onducompl ex eC1. Dégr adat i ondesf r act i onsC3benC3bi nact i v éesoui C3bparl esf act eur ssol ubl esI etHouparl eCD46membr anai r e.Cet t ef r act i oni nact i v éebl oquer al ’ ampl i fic at i onde l acas cadeducompl émentt outenconser v antunef oct i ond’ opsoni sat i onvi al e r écept eurCR3. Cer t ai nesmol écul escommel eCR1,l eDAFouC4bps ontcapabl esd’ i nhi berl ’ act i on desC3etC5conv er t ases .

B-Pr ot éi nesi nt er venantdansl ar égul at i on ducompl ément Dansl et abl eausui vants ontl i st éesl espr ot éi nesr égul at r i c educompl ément s .On s ’ i nt ér es ser anot ammentà:  C1i nhi bi t eur Fact eur ss ol ubl esHetI( «I»c' es tpour«i»,pas«1») Pr ot éi nemembr anai r eCD46 Lesdéfic i t sdecespr ot éi nesent r ai nentdi ffér ent espat hol ogi eschezl ’ Homme.

1-Membr anCof act orPr ot ei n( MCP)=CD46 Nat ur e:C’ estunegl y copr ot éi net r ansmembr anai r e.Sonex pr ess i onestquasi ubi qui t ai r e, ex cept éesurl esér yt hr oc yt es. Fonct i on:Accél ér erl adi ss oc i at i ondel aC3conv er t as e&cof act eurduf act eurI St r uct ur e:Songènees tsi t ués url echr omosome1q32.I l poss ède14ex ons . El l eposs èdedesr égi onsdi t esRegul at orofCompl ementAc t i v at i on.Unef oi squel aMCP es tl i éeàl aC3b,el l eper metder ec r ut erl ef act eurIqui per metl ’ i nact i v at i onduC3beni C3b etC3f . ( Nondi tmai séc r i tsurl edi apo:par t i eami not er mi nal eext r amembr anai r e,4domai nesSCR. LesSCR2, 3et4l i entl eC3b)

2-Fact eurI Nat ur e:C’ estunegl y copr ot éi neenzy mat i ques ol ubl es y nt hét i séeparl ef oi e,l esmonoc yt es etl esfibr obl ast es .El l ef ai t88kDAetes tpr ésent esousf or meact i v edansl epl asmaà35 ug/ mL. Fonct i on:Dégr aderl esf act eur sC4betC3bl i ésàdescof act eur st el sl ef act eurH,l eCR1ou CD46. Aucuni nhi bi t eurnat ur el n’ es tconnuauf act eurI .

St r uct ur e:

C’ estunhét ér odi mèr ecompor t ant: -unechaî nel égèr epor t antHi st i di neAspar t at eSer i ne,soi tuneact i v i t ésér i nepr ot éase ess ent i el l eàs af onct i on( ex onsde9à13) . -unechaî nel our deper met t antl al i ai s onauxaut r esf act eur spr ot éi ques( ex ons1à8.El l e por t e1domai neFI -membr aneat t ack ,1domai neCD5,2r écept eur sauxl i popr ot éi nesde f ai bl edensi t é) .

3-Fact eurH Nat ur e:C’ estunegl y copr ot éi neci r c ul ant epr ésent esousf or meact i v edansl epl asma ( cont r ai r ementauxaut r esf act eur sducompl ément ) .El l ees ts ynt hét i séesur t outparl ef oi e. Fonct i ons: -acc él ér erl adi ss oci at i ondel aC3conv er t aseeti nhi bers af or mat i on -l essur f acesl i antl ef act eurHempêchentl afix at i onduf act eurBauC3b,cequi empêche l af or mat i ondeC3conv er t ase. -cof act eurduf act eurI:dégr adat i ondeC3beni C3b St r uct ur e: Songènees tpr ésents url echr omosome1q32etpos sède23ex ons . I lcompor t e60aaf or mantun«col l i erdeper l es»flex i bl esde20modul esr épét ésdi tShor t ConsensusRepeat: Lesmodul es1à4per met t entl al i ai s onauC3betauf act eurI Lemodul e7per metl al i ai s onàl apr ot éi neM desst r ept ocoques Lesmodul es16à20per met t entl al i ai sonauxaci dessi al i quesdesNei s ser i a. Lesst r ept ocoquesetl esNei s ser i apeuv entcapt ur erl ef act eurHetai nsi s ’ affr anchi r deseffet sducompl ément

C- Mécani smes de cont r ôl e de l a voi e al t er ne Lav oi eal t er neestdécl enchées pont anémentparhy dr ol y s eduC3. LeC3bcl i v éparhydr ol ys espont anéepeuts el i erauf act eurHouauMCPàl as ur f aced’ une c el l ul ehumai ne( surl amembr ane) .

Al asur f aced’ unemembr anebact ér i enne,l eC3bn’ es tpr i senchar geparaucunepr ot éi ne.

Lef act eurBpeutensui t esel i erauf act eurC3bsurl amembr anebact ér i enneetf ai r e pr ol i f ér erl esC3bàl asur f acedupat hogène.

Tandi squesurl asur f acedel acel l ul eeucar y ot e,l eC3bser apr i senchar geparl ef act eurI pourl et r ansf or mereni C3b.

I V-Résumé Lecompl émentestcapabl edes ’ act i v ervi al av oi ec l ass i quecompr enantl av oi eduC1etl a v oi edesLect i nsetFi col i nsouv i al av oi eal t er ne. Leseffet sducompl émentsontl al ys e,l ’ opsoni s at i onetl echi mi ot act i s me. Les y s t èmeducompl émentes tét r oi t ementr égul é.

Apar t i rd' i ci l epr ofi ndi quequel esdeuxdi aposi t i v ess ui v ant essontdes«él ément s d' appr of ondi ss ement»( engr os ,j ev ousl esmet spourl epl ai si r ,par cequel ecompl ément , c ' es tquandmêmesupr apas si onnant! )

Modal i t ésder éflex i onsl or sdel ' anal y sed' unbi l andecompl ément:...