Lección 6. Células del sistema inmunitario (IV). Mastocitos, eosinófilos y basófilos PDF

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Basófilos: son granulocitos no fagocíticos, que se producen por hematopoyesis. Su función es liberar sustancias farmacológicamente activas de sus gránulos citoplasmáticos. Estas sustancias tienen un papel importante en ciertas reacciones alérgicas.

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Mastocitos: su precursor se libera a la sangre como una célula indiferenciada; no se diferencia hasta que no sale de la sangre y penetra en los tejidos. Se pueden encontrar en diferentes tejidos, incluyendo la piel, tejidos conectivos de diversos órganos… Como sucede con los basófilos circulantes, estas células presentan un gran número de gránulos citoplasmáticos. Los mastocitos, conjugados a los basófilos sanguíneos, tienen una participación esencial en el desarrollo de las alergias.

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Eosinófilos: son células fagocíticas móviles, que pueden migrar de la sangre hacia los espacios tisulares. Su función es significativamente menos importante que la de los neutrófilos, y se piensa que intervienen en la defensa contra microorganismos parásitos secretando el contenido de los gránulos eosinófilos, lo que acostumbra a dañar la membrana de los parásitos.

En la tabla que se muestra en la página siguiente podemos ver diferentes características por lo que respecta a cada una de estas células del sistema inmunitario:  Todos ellos contienen gránulos, la diferencia se encuentra en el contenido. Los mastocitos y los basófilos contienen histamina, proteasas, heparina… En cambio, dentro de los gránulos de los eosinófilos encontramos proteínas diferentes. En general todo este conjunto de moléculas en unos y otros, tienen funciones de toxicidad hacia las células, y son herramientas que el sistema tiene preparado para liberar contra parásitos de medida grande, así provocando la muerte de éstos.  La histamina, además provoca inflamación por tal de que vengan más eosinófilos al punto de inflamación y liberen allí el contenido de sus gránulos.  En general todos se producen en la médula ósea y después se liberan al torrente sanguíneo. En cambio los mastocitos, vienen de la maduración periférica, y provienen de los basófilos. Solo los encontramos en los tejidos, la forma circulante se cree que es el basófilo.  Normalmente todos estos tipos celulares no tienen capacidad proliferativa, carácter de los mastocitos. Estos tienen una supervivencia elevada. En cambio los otros dos, son continuamente producidos por la médula ósea y mueren al cabo de poco.  Generalmente el reclutamiento en tejidos de estas células se produce si hay señales de inflamación.

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Células circulantes: mastocitos (NO), poner solo en tejido.

Los metabolitos del ácido araquidónico son muy pro – inflamatorios. Hay una cosa que comparten las tres células  expresión de FceRI. Como ya sabemos, un anticuerpo tiene una región que es constante (Fc), y de esta región constante encontramos 5 diferentes que darán 5 isotipos diferentes. De aquí sacaremos 5 anticuerpos diferentes: IgA, IgG, IgM, IgD y IgE. La molécula FceRI es un receptor de la región constante Fc de los anticuerpos del isotipo E (la letra épsilon, la e, hace referencia a la IgE). Cuando un parásito grande entra en el cuerpo, los primeros en detectarlo son los mastocitos residentes. Estos liberan citoquininas y factores que alteran a los eosinófilos y basófilos que entrarán al tejido desde el torrente sanguíneo. La activación de estas células, está ligada a la activación de FceRI. 2

Son receptores de baja afinidad, y cuando es de baja afinidad, normalmente necesita que varias unidades de receptor reconozcan al ligando para que así se produzca un entrecruzamiento de varios receptores de superficie, así se da una transducción de señal.

Como consecuencia de la activación de receptores, tendremos una respuesta inmediata, que implica la degranulación de los mastocitos o basófilos. Se libera histamina y mediadores lipídicos derivados del ácido araquidónico ya existente en la célula. También implica cambios a nivel de permeabilidad endotelial y cambios en la contracción de la musculatura lisa. 

Bronco – constricción: evita entrada de parásitos.

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Hipermotilidad intestinal: potenciar salida a través de diarrea, y evitar la entrada de parásitos a través de vómitos.

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A nivel de núcleo, también habrá cambios de expresión  reacción tardía. Se sintetizarán citoquinas y mediadores lipídicos otra vez, de manera que se producirá un ambiente inflamatorio en esa zona.

Eosinófilos Serán los últimos en entrar al tejido que está sufriendo la infección. Cuando lleguen, se activarán con el mismo mecanismo, liberando gránulos, cuyo contenido es altamente tóxico (enzimas, proteínas catiónicas…) por los parásitos y por las células del propio tejido. El tejido entonces, acabará sufriendo mucho. Los macrófagos que vayan hacia este tejido, se activarán de manera alternativa, y adquirirán fenotipo reparador, dicho de otra manera, no se añaden a la lucha.

Moléculas sintetizadas por mastocitos por la unión del antígeno IgE Los mastocitos liberan una amplia variedad de proteínas biológicamente activas y otros mediadores químicos. Los mediadores lipídicos derivan de los fosfolípidos de las membranas, que son cortados para liberar la molécula precursora ácido araquidónico. Esta molécula puede ser modificada por dos vías para generar prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Los leucotrienos, especialmente CD4, D4 y E4, son productos importantes de los mastocitos que mantienen las respuestas inflamatorias en los tejidos. Muchos fármacos antiinflamatorios son inhibidores del metabolismo del ácido araquidónico. La aspirina, por ejemplo, es un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa, y bloquea la producción de prostaglandinas.

A nivel fisiológico, el conjunto de moléculas nos producirán efectos sobre: -

Tracto gastrointestinal: diarreas, vómitos. Secreción de fluidos aumentada.

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Vías aéreas: aumento del mucus. Se da una contracción del tubo (musculatura lisa), y así evitaremos que entre más parásito. Esto puede suponer que la persona se acabe ahogando.

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Vasos sanguíneos: flujo sanguíneo aumentado, aumenta la permeabilidad. Aumenta la presencia de líquido sobre el tejido infectado, reclutamiento de células y moléculas que ayuden a combatir la infección.

Proteínas y otros mediadores de los eosinófilos

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Una vez todas estas células se encuentran en el tejido actuando sobre el mismo parásito, tendremos mastocitos produciendo mediadores que reclutarán más células, eosinófilos activándose en respuesta a anticuerpos IgE, y linfocitos que liberarán los anticuerpos. También habrá reclutamiento de macrófagos y neutrófilos para fagocitar el patógeno y que ayudarán también a reparar el tejido. Esta última función vendrá dada por la activación de los macrófagos activadores de forma alternativa.

Alergias Los alérgenos son sustancias que no se reconocen como peligrosas, están en el medio ambiente. El cuerpo las reconoce como extrañas. Consideramos alérgenos: ácaros del polvo, la caspa del pelo de los animales, partículas de polen, y algunos fármacos.

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En los primeros minutos se da la reacción inmediata. En la dermis se caracteriza por una alveola roja, es un eritema y dentro de él, tenemos una hinchazón. Se sigue inflamando y entramos en una fase tardía de la alergia. A nivel interno tenemos una activación de mastocitos. Hay una gran permeabilidad vascular inmediata. En las horas siguientes a este proceso la médula ósea detecta que ha de fabricar eosinófilos que se dirigirán hacia el tejido. Durante la fase tardía, actuarán los eosinófilos.

Lo que hace que unos individuos sean más atópicos que otros. Hay una correlación en los niveles de la inmunoglobulina E. Los individuos atópicos tienen unos niveles de Ig E más elevada, y también se transmite genéticamente. También hay un componente ambiental aparte del componente genético. ¿Por qué hay partes del mundo donde hay más alergias, y coincide con los países más desarrollados? Está relacionado con la limpieza. El mundo desarrollado puede generar más contaminantes, pero no hay una correlación entre el grado de contaminación y el de alergia. Los países con mucha contaminación pero sin hábitos de limpieza hay menos alergia. Pero en los que hay limpieza hay más. En la infancia estamos menos en contacto con menos sustancias del entorno. La recomendación es que los niños han de pasar el mayor tiempo posible en la naturaleza. Un individuo que tiene alergia contra algo. Células sensibilizadas por la entrada del alérgeno y ya quedan receptores para IgE (receptores contra el alérgeno). La próxima vez que entra el alérgeno, los mastocitos y eosinófilos reaccionan muy rápido.

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Estructura de los FcRs Epsilon receptor complex. En las subunidades beta y gamma tendremos dominios ITAM que reclutarán tirosina quinasas y son receptores del sistema inmunitario.

Activación de los mastocitos En la respuesta de los receptores habrá reorganización del citoesqueleto para la degranulación (exocitosis de los gránulos). Se activarán vías de tirosina quinasa para que la respuesta llegue al núcleo, y esto se dará paralelamente. A partir del ácido araquidónico se generarán mediadores lipídicos (prostaglandinas y leucotrienos).

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Fase inmediata y fase tardía. En la fase tardía entrada de los eosinófilos.

Vía aérea de entrada del alérgeno. En la izquierda tenemos la fase inmediata y a la derecha la fase tardía: -

Los mastocitos residentes producirán histamina, provocarán vasodilatación, secreción de moco por las glándulas de la vía aérea. En la vía tardía entran los eosinófilos que pasan al lumen.

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