Leki alkilujące - Kilka przykładów leków alkilujących. PDF

Preview

Summary

Kilka przykładów leków alkilujących. ...

Description

Leki alkilujące. Chlormetyna i jej pochodne

Obecnie istnieje wiele leków stosowanych w chemioterapii, które ze względu na ich mechanizm działania można podzielić na poszczególne grupy [12]: – leki alkilujące – antybiotyki przeciwnowotworowe, – alkaloidy i inhibitory topoizomeraz, – enzymy, – hormony i antyhormony, – przeciwciała monoklonalne, – leki pochodzenia naturalnego, – leki o różnej budowie. Celem stosowania leków cytostatycznych (przeciwnowotworowych) w chemioterapii jest śmierć komórek nowotworowych lub zahamowanie ich dalszemu podziałowi poprzez zaburzenie cyklu komórkowego. Działają one toksycznie na komórki szybko dzielące się, zarówno nowotworowe jak i zdrowe np., błony śluzowe, komórki włosów czy szpik kostny, powodując tym skutki uboczne ze strony organizmu (anemia, łysienie, nudności, obniżenie odporności i inne) [1]. Leki alkilujące powodują zaburzenia w podstawowych procesach życiowych komórki nowotworowej. Spowodowane są one przez utworzenie trwałych wiązań kowalencyjnych, leku z grupami funkcyjnymi ważnych dla komórki cząsteczek głównie nici DNA i RNA, enzymów a także hormonów. Do reakcji alkilowania dochodzi we wnętrzu komórki, głównie poprzez wytworzony aktywny karbokation. Jednym z pierwszych leków przeciwnowotworowych zastosowana już w latach 40 ubiegłego wieku była chlormetyna (1), związek organiczny z grupy iperytów azotowych.

Cl

N 1

Rys. 1. Chlormetyna

Cl

Mechanizm jej działania przedstawiono na rysunku 2. Czynnikiem odpowiedzialnym za szybszą reakcję jest pH środowiska. Cząsteczka chlormetyny zawiera dwie reaktywne chemicznie grupy 2-chloroetyloaminy, które pod wpływem jonów wodorowych tworzą wewnątrzcząsteczkowe kationy azyrydyniowe (etylenoimonionowe).

Cl

H2 N

H3 C N

HN

G G

NH2

G

G

NH2

H3 C N

H3 C N

Cl

Cl

Cl

HN

G

G

NH2

HN

G

H3 C N H3 C

N

G

NH

Crosslink „mostek” alkilowy

Rys. 2. Podwójne alkilowanie spirali DNA przez chlorometynę. Rysunek autora. Wytworzone in situ kationy reagują z grupami nukleofilowymi zasad purynowych tworząc mostki z wiązaniem kowalencyjnym (ang. Crosslinks) uniemożliwiające lub utrudniające dalszej replikacji i transkrypcji DNA (Rys. 2 i 3). Pochodne chlormetyny alkilują atomy azotu w pozycji 7 cząsteczki guaniny [1].

OH N H2N

N

OH

N N

N

N dR

N dR

N N

NH2

Rys. 3. Mostki alkilowe – ang. crosslinks. Rysunek autora. Obecnie niestosuje się już chlormetyny w chemioterapii ze względu na jej skutki uboczne oraz bardzo dużą toksyczność. Wyjątek stanowi leczenie choroby Hodkinga, w której stosuje się kombinację leków w tym chlormetyny [2]. Otrzymano szereg bezpieczniejszych związków zawierających aktywny chemicznie fragment 2-chloroetyloaminy jak; chlorambucyl (2), melfalan (3), cyklofosfamid (4), ifosfamid (5), trofosfamid (6), estramustyna (7) oraz pochodne azyrydyny (8). Mechanizm działania tych substancji jest analogiczny do mechanizmu chlormetyny (1). Lek chlorambucyl (2), znany jest pod nazwą handlową jako Leukeran. Jest mniej toksyczny od macierzystej chlormetyny (1) oraz działa wolniej. Leukeran posiada rodnik fenylomasłowy. Preferowany przy leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej, stosowany także w leczeniu choroby Hodgkina i chłoniaków nieziarniczych. Zastąpienie rodnikiem Lfenyloalaninowym grupy metylowej (1) prowadzi do metalfanu (3) znanego pod nazwą handlową jako Alkeran, który działa wolniej od (2) za to jest bardziej toksyczny i rzadziej stosowany. Wskazany natomiast w leczeniu choroby Kahlera, guzów litych i chłoniaków [2].

Cl

Cl

Cl O

N

N Cl

OH

O H N N P O

H 2N

Cl

OH

Cl

O 2

Cl

O N P O N H

3

Cl

4

Cl O N O

5

H

Cl

OH

S N P N N

H H 8

Cl

O N P O N

7 Cl Cl

6

Rys. 4. Przykłady leków alkilujących: pochodne 2-chloroetyloaminy (2-7), pochodne azyrydyny (8). Kolejna grupa leków (4-6) opiera się na wbudowanym pierścieniu 1,3,2oksazafosfinanowym. Są to substancje nie wykazujące aktywności w badaniach in vitro, muszą one być aktywowane do aktywnej formy poprzez utlenienie enzymami mikrosomalnymi. Na drodze przemian metabolicznych cyklofosfamidu (4) tworzy się silnie trująca akroleina, którą usuwa się z organizmu przez podanie innego leku o nazwie Mesna lub Anti-Uron (2merkaptoetylosulfonian sodu) [1]. Ma on szerokie spektrum aktywności w guzach litych (rak oskrzeli, piersi, jajnika) przewlekłej białaczce limfatycznej i chłoniakach. Ifosfamid – Holoxan (5) lub trofosfamid – Ixoten (6) posiadają podobne właściwości. Estramustyna (7), znana pod nazwą handlową Emcyt i Estracyt, jest pochodną chlormetyny zawierającą ugrupowanie estrogenu. Podaje się ją w postaci soli fosforanowej chorym z zaawansowanym, przerzutowym rakiem prostaty [3-4]. Ostatnim przykładem leku alkilowego jest tiotepa (8), będąca pochodną N,N’,N’-trietylenofosforamidu (TEPA). Zawiera trzy grupy etylenoiminowe (azyrydynowe), które w środowisku komórki tworzą aktywny kation azarydynowy, podobnie jak pochodne 2-chloroetyloaminy. Tiotepa (8), została

wprowadzona do lecznictwa od lat 50, XX wieku. Leczy się nią raka pęcherza, jajnika i piersi, przewlekłej białaczki szpikowej i limfatycznej, oraz choroby Hodgkina [1-2]. Bibliografia [1] [2] [3] [4]

A. Zejc and M. Gorzyca, Chemia leków, III. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008. D. E. Thurston, Chemistry and pharmacology of anticancer drugs. 2007. A. R. Hauser and R. Merryman, “Estramustine Phosphate Sodium,” Drug Intell. Clin. Pharm., 1984. D. Simpson and A. J. Wagstaff, “Estramustine Phosphate Sodium: A Review of its Use in Combination Therapy for Hormone-Refractory Prostate Cancer,” Am. J. Cancer, 2003....