Lezione 30 - Fisiologia - 29-05- Silipo PDF

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Sbobine delle lezioni del corso di Fisiologia 2 tenuto dai professori Dalla Volta e Silipo per la parte dell'apparato cardiocircolatorio , Abenavoli per l'apparato digerente e Andreucci per il renale....

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Fisiologia II Prof. Silipo Lezione – 29/05/2019 Sbobinatori: Sveva Condorelli (I ora), Laura Cirillo (II ora) Controllore: Carmelo Parrotta Argomenti: meccanismi di controllo della gittata cardiaca, grafico del potenziale d’azione delle cellule atriali e ventricolari, canali del potassio, effetto inotropo, preparato cuore polmone, grafico legge di Starling, modifiche delle curve alle variazioni dei fattori vascolari.

[Il professore consiglia lo studio della coagulazione, oggetto del tirocinio di giorno 28-05, dal libro]

Quando si fa una valutazione clinica della funzione cardiovascolare, devono essere tenuti sotto controllo diversi parametri legati tra loro. La gittata cardiaca (GC) esprime la velocità con cui il sangue attraversa le diverse sezioni del circolo sistemico, ovvero la quota di sangue che i ventricoli mandano in periferia nell'arco di un minuto. Dato che GC= gittata sistolica x frequenza cardiaca, possiamo agire su questi ultimi due parametri per farla variare. Il ciclo cardiaco è rappresentato dai due diagrammi di Wiggers e di Starling: ● Il diagramma di Wiggers è il più complesso, poiché ci dà informazioni su ciò che accade sia nel circolo sistemico che ventricolare: a livello ventricolare vediamo le pressioni di atri e ventricoli, i volumi di riempimento ed eiezione (con le 7 fasi), e teniamo conto della velocità di riempimento e svuotamento della sistole atriale. ● Il diagramma di Starling mette invece in relazione la pressione interventricolare e il volume intraventricolare: sono rappresentate 4 fasi, di cui due di riempimento (uno lento o diastolico, e uno veloce o isovolumetrico) e due di svuotamento.

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Da questa immagine capiamo come varia il diagramma, in base alla legge di Frank-Starling, quando si modifica la gittata cardiaca: attraverso variazioni del volume telediastolico che viene indicato come pre-carico (perché è il carico presente nel ventricolo prima che inizi la sistole) e attraverso modifiche del post-carico (determinato invece dalla pressione sistolica che vige nell'aorta). Se vi è un aumento della pressione diastolica, ciò sarà causato da un aumento delle resistenze periferiche totali che riguardano in particolare le arteriole, che con la loro muscolatura liscia si contraggono (facendo aumentare la resistenza) o si rilasciano (facendo diminuire la resistenza). Queste resistenze sono dunque variabili: se la muscolatura si rilascia, aumenta la pressione e si ha una maggiore quantità di sangue che circola per tutto il sistema e che ritorna, quindi, più velocemente all'atrio di destra (ritorno venoso). Esistono due tipi di regolazione nel cuore: ● REGOLAZIONE ETEROMETRICA: il gioco messo in atto tra carico e precarico è dovuto alla variazione di lunghezza delle fibre muscolari. Se cresce il volume telediastolico, che aumenta con il ritorno venoso, significa che pre e post carico non dipendono solamente dal cuore, ma anche dal sistema vascolare. La regolazione è eterometrica perché vi sarà una variazione di lunghezza quando variano sia il pre che il post carico: se aumenta il pre-carico, aumenta anche il ritorno venoso, e si allungano le fibre muscolari; se aumenta il post-carico, aumentando le resistenze periferiche totali, vi è un accorciamento delle fibre (dal diagramma di Starling vediamo che nella fase di eiezione la curva di contrattilità finisce in un punto più alto). Sapendo che il lavoro è forza x spostamento, possiamo traslare la formula come pressione x volume nel diagramma di Starling. Nella parte inferiore del diagramma vi era la chiusura delle valvole atrioventricolari, e nella parte superiore, delle semilunari, ma se sposto l'apertura delle valvole a un livello superiore durante la sistole isovolumetrica, compio un lavoro statico maggiore; quindi parte dell'energia viene spesa nel compiere questo lavoro statico e diminuisce quella a disposizione per compiere la sistole isometrica (eiezione) ovvero per il lavoro dinamico. Possiamo quindi ulteriormente modificare la gittata cardiaca attraverso la regolazione eterometrica, modulando precarico e post-carico. ● REGOLAZIONE OMEOMETRICA: è un meccanismo estrinseco (influenze nervose del SNA, catecolammine, regolazione umorale, adrenalina, effetto Bowditch), che non riguarda le fibre, ma una maggiore disponibilità di calcio all'interno della cellula cardiaca. [L'effetto Bowditch riguarda l'inotropia da frequenza: aumenta la frequenza cardiaca, aumenta il numero dei cicli, e si accumula maggiore quantità di calcio a livello del reticolo sarcoplasmatico]. Il sistema nervoso autonomo può agire sia sul miocardio comune (o proprio, o di lavoro) per modulare la contrattilità (pareti ventricolari); sia sul tessuto specifico (o di conduzione) del cuore per regolare la frequenza (tramite l'ortosimpatico che innerva le tre zone pacemaker: nodo seno atriale, fascio atrio ventricolare, fascio di His). L'avviatore primario del battito cardiaco è il nodo seno atriale, dal quale dipenderà poi la frequenza cardiaca fisiologica di 70 b/min. Se eliminassimo tutte le influenze nervose (n. vago) e ormonali (catecolammine), il cuore tenderebbe ad avere una frequenza di 100 b/min: ciò significa che a riposo vi è un'inibizione parasimpatica (ovvero il nervo vago, che rende bradicardica l'attività elettrica del cuore, il quale finisce solo sul tessuto di conduzione poiché è insufficiente la quantità di recettori presenti sul miocardio di lavoro) che frena 2

il sistema di conduzione; quindi, frenato da ciò, il nodo seno atriale scaricherà con una frequenza di 70 b/min. Quando si compie un esercizio fisico con maggiore lavoro muscolare, è necessario sostenere il metabolismo con un maggiore apporto di ossigeno: in questo caso il sistema nervoso ortosimpatico deve lavorare in modo tale da esercitare i suoi effetti ionotropo (contrattilità) e cronotropo (frequenza cardiaca) positivi. Se voglio diminuire la pressione arteriosa, dato l’antagonismo delle due componenti del sistema nervoso autonomo, devo attivare il parasimpatico e contemporaneamente inviare (dalle fibre post gangliari del nervo vago) dei collaterali ai centri nervosi che controllano il sistema ortosimpatico (tenendolo sotto tono). La stessa cosa avviene con la frequenza: durante l'esercizio fisico devono aumentare sia essa che la contrattilità. Facendo lavorare il nostro organismo secondo un criterio di massimo risparmio energetico, potremmo muoverci facendo aumentare solo la frequenza cardiaca e non la gittata sistolica: la frequenza dei cicli cardiaci aumenterà, ma non c’è una proporzionalità diretta tra le due. Nella preistoria della cardiochirurgia iniziarono a impiantare i primi pacemaker artificiali, i quali non si curavano per niente della contrattilità, ma lavoravano semplicemente per far aumentare la frequenza cardiaca: la portavano a valori elevati (superiori a 200), ovvero a una condizione di “tachicardia parossistica”. Per aumentare la frequenza cardiaca, bisogna agire sulla diastole (la fase più lunga), ma non possiamo diminuire la sua durata illimitatamente: se diventa troppo breve, non si ha più il normale riempimento del cuore, e se ciò non avviene, il volume telediastolico rimane basso; addirittura a valori come 180-190, la gittata cardiaca, anziché aumentare, andrà a diminuire. Con i vecchi pacemaker succedeva proprio questo: la pressione diminuiva, non arrivava sangue al cervello, e le persone che li avevano impiantati nel cuore svenivano. Possiamo aumentare la frequenza senza fare diminuire troppo la durata della diastole, così come può aumentare la gittata sistolica avendo contemporaneamente il blocco del sistema nervoso parasimpatico, in modo tale che la frequenza non diminuisca troppo. Diminuendo la durata della sistole, poiché la contrazione sarà più forte e breve, ottengo un aumento della frequenza cardiaca. Tutto questo lo capiamo bene andando a rivedere come agiva il sistema nervoso simpatico sulla cellula cardiaca: nell’accoppiamento eccitazione-contrazione del miocardio, il calcio entrava dall’esterno e determinava la liberazione del reticolo sarcoplasmatico; quando il muscolo poi si doveva rilassare, il calcio veniva ceduto all'esterno attraverso pompe specifiche, e veniva poi nuovamente recuperato all'interno del reticolo sarcoplasmatico. Per compiere tutto questo lavoro (aumentare la sistole), la noradrenalina si legava al recettore beta-adrenergico, determinava la fosforilazione, aumentava la durata dell’apertura dei canali del calcio di tipo L, permettendo l'ingresso di una maggiore quantità di calcio, la quale determinava un aumento della forza contrattile. Allo stesso tempo il fosfolambano, associato alla pompa SERCA sul reticolo sarcoplasmatico, veniva fosforilato; restava così aperta la porta di recupero del calcio, che veniva portato all’interno del reticolo sarcoplasmatico, e questo determinava infine una contrazione più forte e più breve (effetto ionotropo e lusitropo positivo). Il potenziale che si genera e si propaga, per arrivare fino ai tubuli T nel reticolo sarcoplasmatico della fibra muscolare, e per aprire questi canali, deve avere necessariamente una forza particolare, diversa dal valore del potenziale d'azione della fibra nervosa.

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È importante notare la lunga durata, che arriva fino a 0,003 secondi, tra depolarizzazione e ripolarizzazione, a fronte del potenziale d’azione del sistema nervoso che dura 0,001 secondi. Possiamo distinguere 4 fasi del potenziale d’azione del cuore: 4 (riposo), 0 (depolarizzazione), 1 (breve ripolarizzazione), 2 (plateau), 3 (ripolarizzazione), 4 (riposo). Vi è un canale per il sodio voltaggio dipendente, la cui apertura determina la fase di depolarizzazione, nella quale, partendo da -90 mV (valore vicinissimo al potenziale di equilibrio del potassio) si arriva a +20 mV: vi è quindi una corrente entrante di sodio all’interno della cellula. La fase 1 è la ripolarizzazione, qui ho i canali per il potassio con la classificazione più complessa, perché mentre per i canali del sodio e del calcio abbiamo 4 subunità tutte uguali di tipo alfa, per quelli del potassio abbiamo 4 subunità differenti: questa promiscuità rende i canali molto diversi tra loro. Il potenziale d’azione che riguarda il miocardio di lavoro e le cellule del tessuto specifico del cuore, sono diversi: abbiamo sempre le stesse fasi 0,1,2,3,4, ma con un andamento totalmente differente. Nella fase 1 in cui avviene la ripolarizzazione, vi è una corrente rettificante in uscita di potassio grazie ai “ canali Kto” (canali transient outward del potassio), che fanno tornare il potenziale ai valori di equilibrio, bloccando la ripolarizzazione. Una canalopatia che riguarda i canali del potassio può avere implicazioni gravissime sull’attività cardiaca: vi sono ad esempio delle sindromi del qt lungo, le quali compromettono il riempimento del cuore, con una ripolarizzazione che viene ritardata (il qt è l’intervallo che va dalla depolarizzazione ventricolare alla fase di ripolarizzazione e rilasciamento): se il qt è troppo lungo, causerà variazioni nella durata della sistole atriale che in condizioni fisiologiche può durare al massimo 0,003 secondi. Quindi una prima ripolarizzazione breve, si ha nella fase 1 con i canali Kto, i quali sono caratteristici perché si attivano lentamente quando la membrana è depolarizzata e il potenziale arriva a + 20 mV, ma arrivati a questo valore, l’inattivazione è veloce: quindi si chiudono questi canali per il potassio, e si blocca la ripolarizzazione. Nella fase 2 abbiamo una depolarizzazione 4

che viene mantenuta, ovvero la cosiddetta “fase di plateau” in cui il sodio non può entrare, perché i suoi canali voltaggio dipendenti sono stati inattivati. Quindi questa depolarizzazione non è mantenuta da una corrente entrante di sodio, bensì da una corrente entrante di calcio, il quale passa dai famosi “canali L del calcio”, che sono canali lenti perché c’è bisogno di arrivare a +20 mV affinché si aprano. Per non depolarizzare completamente la cellula, c’è bisogno che queste correnti siano bilanciate: nella fase 2 di plateau ho una corrente entrante grazie ai canali del calcio di tipo L, e una corrente uscente grazie ai “canali Kv” (canali delayed rectified del potassio) i quali si aprono in ritardo rispetto ai precedenti. Questo bilanciamento, consente il mantenimento della fase di plateau, nella quale il potenziale di membrana sarà determinato dal fatto che le cariche entranti di calcio si compensano con le uscenti di potassio. Quando poi il canale L del calcio viene inattivato, i canali Kv prevalgono sulla permeabilità (aumenta la permeabilità del potassio e diminuisce quella del calcio). La fase 4 (diastole) dura 0,5 s, a differenza delle fasi 0,1,2,3, (sistole) che insieme durano 0,3 s: allora ho bisogno di altri canali del potassio, i “Kir” (canali inward rectified del potassio, ovvero rettificanti verso l’interno), i quali fanno uscire continuamente il potassio (che non entra perché è guidato sempre dal gradiente elettrochimico), permettendo così il mantenimento del potenziale d’equilibrio a -90 mV, consentendo di prolungare la fase diastolica e di avere il riempimento. Dunque, se ritorno all’effetto inotropo positivo del sistema ortosimpatico l’unico punto in cui può entrare il calcio è quello indicato su slide dalla freccia, la fase di plateau. Quindi quest’effetto inotropo positivo consiste in un aumento della forza e una sistole più breve dovuto al fatto che il p.a cardiaco si modifica elevando la fase di plateau (mantenendo cioè un valore ancora più depolarizzato), ma favorendo anche il rilasciamento, quindi avremo una sistole più alta più forte e più breve (viene velocizzato il rientro del potassio nel reticolo sarcoplasmatico). Avrò la possibilità durante un esercizio fisico intenso, di mantenere la frequenza cardiaca entro limiti accettabili con una sistole più breve proprio perché accade quanto detto.

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DOMANDA DEL COLLEGA L’effetto inotropo positivo influisce anche sui canali del potassio e la fase di ripolarizzazione? No. I canali del potassio garantiscono una stabilità. Ricordiamo dalla scorsa lezione che quando io legavo il neurotrasmettitore, o la noradrenalina, e tutte le altre catecolammine, al recettore B1adrenergico, io andavo ad attivare le proteine GS. Ci aspettiamo che il nervo vago con i recettori muscarinici farà attivare una proteina GI inibitoria, in questo modo gli effetti sono opposti. Lunghezza del potenziale d’azione Il potenziale d’azione sarà lungo 300 ms, il fatto che per lungo tempo il potenziale sia mantenuto con valore vicino al potenziale d’equilibrio del potassio è dovuto proprio all’apertura dei canali KIR. C’è un altro fattore che permette la lunga durata del potenziale cardiaco: una delle differenze tra muscolo cardiaco e muscolo scheletrico è che l’attività del cuore deve essere un’attività ritmica, anche se può variare. La lunga durata del P.A. preserva dal fenomeno della ripolarizzazione e lo vediamo nella slide soprattutto a sinistra.

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La lunga durata significa che ho un periodo refrattario decisamente lungo, che comprende sia quello assoluto, che quello relativo, e che dura all’incirca 200 ms. La scossa muscolare (la curva a campana) dura quanto dura il periodo refrattario, quindi significa che quando finisce la contrazione siamo ancora nella fase di refrattarietà quindi non può cominciare una seconda contrazione perché avremo questa fase di 500 ms, si evitano così fenomeni di sommazione.

PREPARATO CUORE – POLMONE

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A noi interessa come il sangue arriva al cuore, ma anche come esce. Noi abbiamo parlato di GITTATA CARDIACA ed è fondamentale fare l’accoppiamento della gittata con il sistema vascolare e con tutti quei fattori che sono legati ad esso. Teniamo sempre conto che qualunque sia il meccanismo di regolazione dovremo sempre rispettare la legge GC=RV. Questa è la legge fondamentale del cuore, la gittata cardiaca deve essere sempre uguale al ritorno venoso. Dunque, se voglio studiare come i parametri vascolari influiscono sulla gittata cardiaca utilizzo questo preparato cuore polmone o anche cuore isolato come preferite. Grazie a questo preparato elimino le affluenze al cuore e faccio corrispondere il ritorno venoso attraverso le vene cave (ricordiamo che esso avviene perché esiste un gradiente di pressione tra la pressione venosa centrale e la pressione dell’atrio, dunque anche la pressione atriale lo determina). Variando la pressione atriale, posso aumentare o diminuire questo ritorno. Come? Si deve pesare questo preparato. L’affluenza al cuore avviene attraverso questo serbatoio con manometro che legge la pressione dell’atrio. Posso modificare il ritorno semplicemente usando la legge di gravità, cioè, innalzando il serbatoio molto in là del livello atriale, per effetto della gravità aumento la pressione, e questo innalzamento modifica questo ritorno venoso. Posso anche modulare le resistenze periferiche, rispettando sempre la legge di STARLING. Notiamo che potrò così costruire una CURVA DEL RITORNO VENOSO e una CURVA DELLA GITTATA CARDIACA, ponendo i due parametri in relazione alla pressione atriale. Quindi misurerò la pressione atriale e andrò a valutare come varieranno le curve della gittata cardiaca e del ritorno venoso. Se il ritorno venoso diminuisce e da 0 diventa più negativo vuol dire che aumenta il gradiente pressorio tra la pressione venosa centrale e la pressione atriale, quindi man mano che diminuisce la pressione atriale aumenta il ritorno venoso fino ad arrivare ad un limite massimo (il ginocchio della curva) in cui il valore rimane costante. Che vuol dire? Vuol dire che per pressioni fortemente negative non avremo aumenti del ritorno venoso. Se analizziamo la relazione tra la pressione atriale e l’aumento della gittata cardiaca, notiamo che avremo un aumento della gittata cardiaca quando la pressione atriale aumenta. Quindi se la pressione atriale aumenta avremo maggiore ritorno venoso, (stiamo alzando il serbatoio del preparato) e la gittata cardiaca aumenta anch’essa secondo la relazione lineare. Anche in questo caso si arriva ad un limite massimo (intorno a 5 mmHg) oltre cui non aumenta più. Dunque, ho due curve in relazione inversa, una diminuisce ed una aumenta all’aumentare della pressione atriale. Ho un solo punto in cui le due curve vengono a contatto, in un punto di equilibrio tra la gittata cardiaca ed il ritorno venoso. Ottengo questo punto di equilibrio e dunque il rispetto dell’identità di Starling per valori (vedete sul grafico di circa 2,5mmHg).

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Vediamo come si modifica il ritorno venoso o la gittata cardiaca se modifico le resistenze periferiche. ▪ Se DIMINUISCO le resistenze periferiche la pressione diminuisce, se aumento le resistenze la gittata cardiaca deve aumentare. Se ho una diminuzione delle resistenze periferiche protratte, quindi una vasodilatazione, avrò un innalzamento della curva del ritorno venoso, perché il cuore pompa con una certa facilità, non è necessaria una forza contrattile più elevata. Devo trovare quindi un NUOVO PUNTO DI EQUILIBRIO in cui come vediamo su slide, la gittata cardiaca è diminuita perché sono diminuite le resistenze periferiche. ▪ Se AUMENTO le resistenze periferiche totali diminuisce il ritorno venoso, arriva una minore quantità di sangue all’atrio di destra, diminuisce il volume peridiastolico, la pressione atriale media, e troverò un nuovo punto di equilibrio. In conclusione, aumentando il valore delle resistenze periferiche modificherò il ritorno venoso ed andrò a trovare dei nuovi punti di equilibrio (punto in cui le due curve si incrociano ed in cui è rispettata l’identità di Starling).

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NOTA Il professore durante la lezione ha spiegato la nuova modalità di esame che prevede uno scritto per le materie da 1 credito (gastro ed endocrino, 10 e 10 domande con risposte multiple, 4 possibilità) della durata di 40 minuti. L’esame deve essere superato per accedere all’esame orale ed i due voti faranno media. L’ esame orale prevede il passaggio dello studente con tutti i prof.

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