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LOS AMINOÁCIDOSLas células producen una variedad impresionante de macromoléculas como las proteínas, polisacáridos, ácidos nucleicos, etc., que sirven como materiales estructurales, hormonas, biocatalizadores, receptores o reservorios de la información genética. Estas macro- moléculas son biopolímer...

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Bioquímica clínica

Los aminoácidos y péptidos

LOS AMINOÁCIDOS Aunque mucha de la información importante sobre la estructura, síntesis, propiedades y reacciones químicas de los aminoácidos procede de investigaciones realizadas hace muchos años, la apreciación del papel de los aminoácidos en la determinación de la conformación de las proteínas no se ha puesto de manifiesto hasta hace aproximadamente dos décadas.

Las células producen una variedad impresionante de macromoléculas como las proteínas, polisacáridos, ácidos nucleicos, etc., que sirven como materiales estructurales, hormonas, biocatalizadores, receptores o reservorios de la información genética. Estas macromoléculas son biopolímeros constituidos por unidades monoméricas o unidades estructurales (u.e.); así que, para los ácidos nucleicos las unidades estructurales o bases estructurales son los nucleótidos, para los polisacáridos son los monosacáridos, para las proteínas las unidades estructurales son los alfa-aminoácidos.

DEFINICIÓN. Se conoce con el nombre de aminoácidos a los compuestos estructurales más simples de polipéptidos y proteínas, que dependiendo del tipo, número y clase de secuencias les confieren propiedades fisico-químicas específicas. Químicamente los aminoácidos son sustancias que contienen en sus moléculas un grupo básico que es el amino ( NH2) y otro ácido que es el grupo carboxílico ( COOH) los que se unen a una cadena lateral (R ) que puede ser de naturaleza hidrocarbonada simple como ocurre con la valina, leucina e isoleucina; o una cadena hidrocarbonada hidroxilada como la serina y treonina; o una sulfurada la cisterna y metionina, etc.

Los aminoácidos constituyen los sillares de construcción o unidades estructurales de las proteínas. El primer aminoácido aislado por Braconnot en 1820, fue la glicina o glicocola de un hidrolizado de proteína a partir de la gelatina Aunque muchas proteínas contienen otras sustancias, además de los aminoácidos (AA), la estructura y muchas propiedades biológicas de las proteínas están determinadas en gran parte por las clases de aminoácidos presentes, el orden en que están dispuestos en una cadena polipeptídica y por la relación espacial de un aminoácido con otro.

Los aminoácidos se encuentran en todos los organismos, en forma libre y condensados entre sí formando péptidos y proteínas, de donde se los obtiene por hidrólisis (rotura de un enlace covalente por adición de agua). Los aminoácidos derivan de los ácidos orgánicos, en los que uno de sus hidrógenos es reemplazado por un grupo amino ( NH 2):

Además de ser las unidades estructurales de las proteínas, los aminoácidos tienen otras funciones importantes, como ser: intervienen en la transmisión de impulsos en el sistema nervioso como la glicina y el ácido glutámico; los aminoácidos esenciales deben ser suministrados en la alimentación, ya que ni el ser humano ni los demás animales superiores pueden sintetizarlos en cantidades adecuadas para respaldar el crecimiento (en los niños) o para conservar la salud (en los adultos). En forma de proteínas los aminoácidos realizan una multitud de funciones estructurales, hormonales y catalíticas esenciales para la vida. Por tanto, no sorprende que defectos genéticos en el metabolismo de los aminoácidos puedan conducir a trastornos graves. El metabolismo de los aminoácidos da origen a muchos compuestos de importancia biomédica, por ejemplo la descarboxilación de ciertos aminoácidos produce las aminas correspondientes con acciones fisiológicas significativas como por ejemplo la histamina y el ácido gamma-aminobutírico (GABA).

R

CH2

COOH + NH2

Ácido orgánico

R

amino

CHNH2

COOH

Aminoácido

ESTRUCTURA QUÍMICA Los aminoácidos tienen la siguiente fórmula general en la que la parte enmarcada es común a todos los aminoácidos variando solamente la cadena lateral (R )

NH2

Las anormalidades en el transporte de los aminoácidos al interior celular son causa de enfermedades, muchas de las cuales se caracterizan por la presencia de cantidades abundantes de uno o más aminoácidos en la orina y por esta razón se nombran como aminoacidurias.

R

CH

R

CH

COOH (A)

NH+3 COO--

(B)

NH2 = grupo amino (básico) COOH = grupo carboxílico (ácido) R = cadena lateral

Enfermedades genéticas relativamente raras del catabolismo de aminoácidos como la fenilcetonuria y la enfermedad de la orina con olor a jarabe de Maple, si no se tratan, causan retraso mental y muerte temprana. Además los aminoácidos y sus derivados participan en el desarrollo celular y en la biosíntesis de porfirinas, purinas, pirimidinas y urea. Los aminoácidos constituyen péptidos y polipéptidos que tienen acción hormonal. Los aminoácidos están presentes en diferentes antibióticos polipeptídicos elaborados por microorganismos.

La estructura iónica (B) es la correcta para un aminoácido a pH fisiológico o cerca de él. La estructura sin carga que se muestra en (A) no puede existir a ningún pH, pero es posible usarla por conveniencia cuando se escribe la química de los ácidos.

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NH2

H R

C

2

NH

COOH

HC

R

1. Glicina (Gli) 2. Alania (Ala) 3. Valina (Val) 4. Serina (Ser) 5. Metionina (Met) 6. Treonina (Thr) 7. Fenilalanina (Fen) 8. Tirosina (Tir) 9. Triptófano (Trp) 10. Cisteina (Cis)

OH

C O

Dos representaciones de un aminoácido mostrando la disposición tetraédrica

CLASIFICACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS De acuerdo a los grupos funcionales amino y carboxilo que contienen, los aminoácidos se clasifican en cuatro grupos: neutros, ácidos, alcalinos e iminoácidos

2.

1. Aminoácidos neutros, tienen un grupo amino y un grupo carboxilo, es decir tienen una función básica y una función ácida, se subdividen en:  Alifáticos, son los que tienen una estructura en cadena lineal, es decir no presentan ramificaciones, como la glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina.  Hidroxiaminoácidos, son los que tienen un grupo oxidrilo (OH) en su cadena lateral, como la serina, troenina y tirosina.

11. Prolina (Pro) 12. Acido aspártico (Asp) 13. Glutamina (Gln) 14. Ácido glutámico (Glu) 15. Arginina (Arg) 16. Lisina (Lis) 17. Histidina (His) 18. Asparagina (Asn) 19. Leucina (Leu) 20. Isoleucina (Ile)

Aminoácidos poco frecuentes en las proteínas. Son aquellos que se encuentran formando parte de la estructura de las proteínas con muy poca frecuencia, se los obtiene de la hidrólisis de las mismas. En última instancia, todos son derivados de algún aminoácido corriente. Entre ellos se encuentra la hidroxiprolina, derivado hidroxílico de la prolina, se encuentra con cierta frecuencia en la proteína fibrosa colágeno y en algunas proteínas vegetales. La hidroxilisina, derivado hidroxílico de la lisina, está presente en el colágeno.

La desmosina y la isodesmosina, se hallan en la proteína elastina. Las estructuras de estos aminoácidos son extraordinarias, pueden visualizarse como formadas por cuatro moléculas de lisina que unen sus cadenas laterales (grupos R ) para formar un anillo piridínico. Esta estructura posiblemente permite a estos aminoácidos unir cuatro cadenas peptídicas en una ordenación radial. La elastina es una proteína fibrosa que difiere de las demás porque es capaz de experimentar un estiramiento de dos direcciones. Otros aminoácidos poco frecuentes en las proteínas son N-metil-lisina, N-trimetil-lisina y metil-histidina derivados metilados de los aminoácidos corrientes, han sido hallados en ciertas proteínas musculares.

 Azufrados, se caracterizan por llevar átomos de azufre en su composición: cisteina y la metionina.  Aromáticos, se caracterizan por presentar anillos aromáticos en su cadena, por lo cual tienen un olor agradable: la fenilalanina, tirosina y triptófano 2. Aminoácidos ácidos. Son los que llevan en su constitución 2 grupos carboxilo (ácido) y solo un grupo amino (básico) en su cadena lateral: el ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico y glutamina.

3.

3. Básicos alcalinos. Presentan 2 funciones amino (básico) y una función carboxilo (ácido): la arginina, la lisina y la histidina. 4. Iminoácidos. No tienen la función amino, sino la función imino (NH), que resulta por deshidrogenación (pérdida de H) del grupo amino: la prolina. De acuerdo a la frecuencia con que se encuentran formando parte de la estructura de las proteínas, los aminoácidos se clasifican en tres grupos:

Aminoácidos no proteicos. Este tercer grupo está formado por aproximadamente 150 aminoácidos, y se los llama no proteicos, porque se encuentran en células y tejidos en forma libre o combinada formando parte de otras sustancias o actuando como precursores importantes o intermediarios en el metabolismo, pero nunca formando la estructura de las proteínas. La mayor parte de ellos son derivados de los aminoácidos proteicos frecuentes.

Algunos aminoácidos no proteicos actúan como precursores importantes o intermediarios en el metabolismo, como la beta-alanina que es precursor del 5 ácido pantoténico (vitamina B ); la tiroxina que es precursora de las hormonas tiroideas; la citrulina y la ornitina que son intermediarios de la síntesis de la arginina, la homocisteina y la homoserina son intermediarios en el metabolismo de los aminoácidos Otros aminoácidos no proteicos actúan como agentes químicos para la transmisión de los impulsos nerviosos, tal ocurre con el ácido gamma-aminobutírico (GABA).

1. Aminoácidos proteicos frecuentes o estándar Aunque en la naturaleza existen aproximadamente 300 aminoácidos diferentes, solo 20 de ellos se encuentran formando parte de la estructura de las proteínas, por este motivo se los llama aminoácidos Standard o proteicos frecuentes, se los obtiene de la hidrólisis total de las proteínas (hidrólisis = rotura de un enlace covalente por adición de agua). Estos 20 aminoácidos siempre están formando parte de las proteínas, entonces están presentes en todas las proteínas, sean de origen animal o vegetal.

Los hongos y las plantas superiores contienen una variedad extraordinaria de aminoácidos no proteicos, algunos de los cuales poseen estructuras muy curiosas y cuyas funciones metabólicas aún no son

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Además, se refieren a las necesidades de un organismo en unas condiciones particulares, por ejemplo en el adulto se sintetiza suficiente arginina en el ciclo de la urea para satisfacer sus necesidades, pero no para un niño en pleno desarrollo.

comprendidas, como ocurre con la canavanina, el ácido dyencólico y la b-cianoalanina; son tóxicos para otras formas de vida. LOS AMINOÁCIDOS ESENCIALES Son aminoácidos que no pueden ser sintetizados por el organismo, porque éste no posee los mecanismos enzimáticos para su síntesis, y por lo tanto deben ser ingeridos mediante la dieta alimenticia. Si no se cumple esta condición nutricional de esencialidad, el organismo degrada sus propias proteínas para satisfacer sus necesidades, disminuyendo la calidad de sus proteínas, y alterando la relación total de aminoácidos esenciales en determinadas proteínas. Estos aminoácidos son: 1. 2. 3. 4. 5.

Isoleucina (Ile) Leucina (Leu) Lisina (Lys) Metionina (Met) Fenilalanina (Phe)

PROPIEDADES GENERALES Son sustancias incoloras, relativamente solubles en agua (excepción de la cistina, tirosina y leucina), y poco solubles o insolubles en los disolventes orgánicos. Los aminoácidos de los organismos superiores pertenecen a la serie L, es decir, son levorotatorios. Químicamente dan las reacciones de los grupos amino y carboxilo, aunque no son tan netas como en las aminas o ácidos carboxílicos puros. La circunstancia de que los aminoácidos poseen conjuntamente un grupo básico y un grupo ácido, da a sus soluciones una reacción neutra o ligeramente ácida o ligeramente alcalina (anfótera), son electrolitos débiles. Tienen puntos de fusión elevados (por encima de 200 º C.), lo cual refleja la presencia de sus grupos cargados, es decir, tienen la energía necesaria para romper las fuerzas iónicas que mantiene la red cristalina. Sin embargo, la propiedad más importante de los aminoácidos es la formación del enlace peptídico que resulta de la unión que se establece entre el grupo amino de un aminoácido con el grupo carboxilo de otro aminoácido con la pérdida de una molécula de agua. Es un enlace covalente que no tiene tendencia a ionizarse, es relativamente rígido y no rota libremente.

6. Treonina (Thr) 7. Triptófano (Trp) 8. Valina (Val) 9. Arginina (Arg) 10. Histidina (His)

Los dos últimos (Arginina e Histidina) son considerados semiesenciales, porque si bien son sintetizados en el organismo no en la cantidad suficiente para satisfacer los requerimientos diarios y se los debe ingerir en forma adicional junto con la dieta Una buena dieta nutritiva debe suministrar todos los aminoácidos esenciales; ya que son los precursores para la síntesis de los aminoácidos no esenciales. En general las proteínas animales tienen un alto valor biológico a excepción de la gelatina que carece de triptófano, las proteínas vegetales son relativamente deficientes en uno o más aminoácidos esenciales, sin embargo, hoy se sabe de proteínas vegetales que son muy ricas en estos aminoácidos como las de la soya, quinua real, lentejas, tarhui, etc.

LOS PEPTIDOS Los péptidos son de interés biomédico inmenso, particularmente en endocrinología, ya que muchas hormonas son péptidos. Con frecuencia se administran hormonas peptídicas a individuos con deficiencias hormonales, por ejemplo, la administración de insulina a personas que adolecen de diabetes mellitus. Ciertos antibióticos son péptidos como la valinomicina y la gramicidina A, al igual que algunos agentes antitumorales como la bleomicina.

En algunas oportunidades la concentración de aminoácidos en plasma refleja el estado nutricional de la persona. Por lo tanto, sus valores de referencia son importantes para tomar decisiones y actitudes clínicas para efectos de tratamiento y seguimiento del paciente. Aminoácido Valina Leucina Isoleucina Lisina Metionina Treonina Fenilalanina Triptófano

Req. mínimo 0.80 1.10 0.70 0.80 1.10 0.50 1.10 0.25

Los péptidos sencillos que contienen 2, 3, 4, etc., aminoácidos, es decir los dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos, etc., que se hallan unidos covalentemente, proceden de la hidrólisis parcial de cadenas polipeptídicas de proteínas mucho más largas. Centenares de diferentes péptidos han sido aislados de tales hidrolizados o han sido sintetizados. Los péptidos se forman también en el tracto gastrointestinal durante la digestión de las proteínas por acción de las proteasas, enzimas que hidrolizan los enlaces peptídicos.

Recomendaciones 1.60 2.20 1.40 1.60 2.20 1.00 2.20 0.50

Recientemente se han ideado métodos que permiten su síntesis rápida lo que facilita la fabricación de cantidades sustanciales de hormonas peptídicas que en el organismo existen sólo en concentraciones mínimas y por lo tanto resulta difícil de aislarlas en cantidades suficientes para su uso terapéutico. La misma tecnología permite la síntesis de otros péptidos, que se utilizan como vacunas.

Requerimientos mínimos diarios y la recomendación de los aminoácidos esenciales, en gamos.

Es de advertir que los términos “esencial” y “no esencial” están estrictamente relacionados a la cuestión de su suministro en la dieta y no tienen significado respecto a la importancia de los aminoácidos en el metabolismo.

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añade al nombre del aminoácido el sufijo “il” para el primero y los subsiguientes aminoácidos menos al último, que tiene su grupo COOH intacto, y conserva su nombre. Por ejemplo para un dipéptido formado por glicina y alanina, el nombre será glicil-alanina.

DEFINICIÓN Cuando los grupos amino y carboxilo de los aminoácidos se combinan entre sí para formar enlaces peptídicos, los aminoácidos constituyentes se denominan residuos de aminoácidos. La unión carboxilo-amino ( CO NH2 ) se conoce con el nombre de enlace peptídico, y el nuevo compuesto así formado es un péptido, por lo tanto un péptido está formado por la unión de dos o más residuos de aminoácidos unidos entre sí por medio de enlaces peptídicos.

NH+3 Ser

HO

CH

CH C

La formación del enlace peptídico implica la pérdida de una molécula de agua entre el grupo amino y el grupo carboxilo de otro aminoácido. Para sintetizar enlaces peptídicos entre 2 aminoácidos, el grupo carboxilo previamente debe ser activado por medio del adenosin trifosfato (ATP).

Aminoácidos

NH Gly

HC O

C

Ala

HC --

Polipéptidos

R

CH CO OH

H2O

+

CH

R1

Por conveniencia la estructura peptídica se escribe con el residuo N-terminal (grupo amino libre) a la izquierda de la cadena y el residuo C-terminal (grupo carboxilo libre) a la derecha de la cadena.

HOOC

Una amplia evidencia experimental apoya la conclusión de que el enlace peptídico es el único enlace covalente existente entre los aminoácidos que constituyen el esqueleto de la estructura lineal de las proteínas.

NH+3 R

ESTRUCTURA PRIMARIA DE LOS PÉPTIDOS. La estructura primaria de los péptidos es “el orden lineal de residuos de aminoácidos en la cadena peptídica o polipeptídica”, está determinada genéticamente. Cuando se conoce el número, estructura química y orden de todos los residuos de aminoácidos en una cadena peptídica se ha determinado su estructura primaria.

CH C

O

Enlace peptídico NH R1

OOC

El esquema representa un tripéptido constituido por la serina, glicina y alanina tiene 2 enlaces peptídicos, en líneas entrecortadas.

ESTRUCTURA. La unión de los aminoácidos se produce de modo que el 2 grupo ácido (COOH) se une con el grupo básico (NH ) del residuo del aminoácido adyacente con pérdida de una molécula de agua. H HN

CH3

Seril-glicil-alanina (Tripéptido)

Si se unen 2 residuos de aminoácidos es un dipéptido, si lo hacen 3 es un tripéptido, si lo hacen 4 forman un tetrapéptido, etc. hasta 10 residuos de aminoácidos, de 11 a 60 aminoácidos forman un polipéptido y más de 60 residuos de aminoácidos forman las proteínas. Estas apreciaciones no tienen un consenso general.

NH+3

H

NH

Proteínas

Péptidos

O

CH

Puesto que los polipéptidos y proteínas pueden contener 100 o más residuos de aminoácidos, suele ser poco práctico utilizar fórmulas estructurales convencionales para representar la estructura primaria. El condensado químico usado es una abreviatura de 3 letras o de una sola, para cada residuo de aminoácido que forma parte del polipéptido o proteína, por ejemplo:

COO-En el gráfico se representa la unión de dos aminoácidos con la pérdida de una molécula de agua, constituyendo un dipéptido, por que está formado por dos residuos de aminoácidos y un enlace peptídico (en línea entrecortada).

Cuando los aminoácidos forman péptidos, polipéptidos o proteínas reciben el nombre de residuos de aminoácidos.

Glu—Ala—Lis—Gly—Ala—His—Pro—Ser—Val—Arg Las abreviaturas de tres letras para los residuos de aminoácidos ligadas por líneas rectas, representan la estructura primaria conocida e inequívoca. Cuando no hay certeza acerca del orden precis...