Material de lectura sobre los Anslgesicos opioides PDF

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Material de lectura sobre los analgésicos opioides, resumen para la materia de sustancias psicoactivas o fármaco, resumido y con información de fuentes seguras....

Description

20

Opioides, analgesia y control del dolor Tony Yaksh y Mark Wallace

DOLOR

■ Fentanilo y congéneres

PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS

■ Metadona ■ Otros agonistas opioides

■ Proopiomelanocortina ■ Proencefalina

■ Agonistas opioides parciales ■ Antagonistas opioides

■ Prodinorfina ■ Endomorfinas

ANTITUSIVOS DE ACTIVIDAD CENTRAL

RECEPTORES DE OPIOIDES

■ Dextrometorfano ■ Otros antitusivos

■ Clases de receptores ■ Distribución del receptor opioide

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN ANALGÉSICA DE FÁRMACOS

■ Ligandos del receptor opioide ■ Estructura del receptor opioide

■ Analgesia controlada por el paciente ■ Administración raquídea

■ Señalización del receptor opioide ■ Regulación de la posactivación del tránsito del receptor opioide:

■ Administración rectal ■ Administración oral transmucosa

agonismo opioide sesgado

■ Administración transnasal ■ Administración transdérmica

EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN AGUDA Y CRÓNICA DEL RECEPTOR OPIOIDE

CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS EN EL CONTROL DEL DOLOR

■ Desensibilización

■ Estados de dolor agudo ■ Estados de dolor crónico

■ Tolerancia ■ Dependencia

■ Pautas para la dosificación de opioides

■ Adicción

VARIABLES QUE MODIFICAN EL USO TERAPÉUTICO DE OPIOIDES

MECANISMOS DE TOLERANCIA/DEPENDENCIA/ABSTINENCIA

■ Variabilidad del paciente

■ Disposición del receptor

■ Dolor ■ Tolerancia a los opioides

■ Adaptación de los mecanismos de señalización intracelular ■ Sistema de contraadaptación ■ Requisitos de desarrollo de tolerancia diferencial y ocupación fraccional

■ Estado físico del paciente y variables genéticas ■ Vías de administración

EFECTOS DE LOS OPIOIDES DE USO CLÍNICO

■ Selección y ajuste de la dosis ■ Rotación de opioides

■ Analgesia

■ Tratamiento combinado

■ Alteraciones del estado de ánimo y propiedades de recompensa ■ Efectos respiratorios ■ Hiperalgesia inducida por opioides ■ Sedación

USOS TERAPÉUTICOS NO ANALGÉSICOS DE LOS OPIOIDES ■ Disnea ■ Adyuvantes anestésicos

■ Efectos neuroendocrinos

TOXICIDAD OPIOIDE AGUDA

MEDICAMENTOS OPIOIDES EMPLEADOS CLÍNICAMENTE

■ Síntomas y diagnóstico

■ Morfina y agonistas relacionados estructuralmente

■ Tratamiento

■ Otros morfinanos ■ Analgésicos de piperidina y fenilpiperidina

Dolor El dolor es un componente de prácticamente todas las patologías clínicas, y el manejo del dolor es un imperativo clínico primario. Los opioides son un pilar en el tratamiento del dolor agudo, pero en los últimos años se ha cuestionado la eficacia y la seguridad de su utilización a largo plazo para tratar el dolor crónico, ya que han aumentado los casos de adicción y muerte por su uso indebido. Los opioides ya no son un tratamiento de primera línea para el dolor crónico, y un enfoque más conservador puede incluir otras clases de medicamentos, como los NSAID, los anticonvulsivos y los antidepresivos.

NUEVOS TRATAMIENTOS NO OPIOIDES PARA EL DOLOR ■ Ziconotida

El término opioide se refiere a compuestos estructuralmente relacionados con los productos que se encuentran en el opio, palabra derivada de opos que es la palabra griega para “jugo”; los opioides naturales se derivan de la resina de la adormidera, Papaver somniferum. Los opioides incluyen los alcaloides naturales vegetales, como la morfina, la codeína, la tebaína y muchos derivados semisintéticos. Un opioide es cualquier agente que tiene las propiedades funcionales y farmacológicas de un opioide. Los opioides endógenos son ligandos naturales para los receptores de opioides que se encuentran en los animales. El término endorfina no sólo se usa como sinónimo de péptidos opioides endógenos, sino que también se refiere a un opioide endógeno específico, la β-endorfina. El término narcó-

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Abreviaturas

CAPÍTULO 20 Opioides, analgesia y control del dolor

AAG: (α1-acid glycoprotein) Glucoproteína ácida α1 AC: (adenylyl cyclase) Adenilil ciclasa ACE: (angiotensin-converting enzyme) Enzima convertidora de angiotensina ACh: (acetylcholine) Acetilcolina ACTH: (corticotropin) Corticotropina, anteriormente hormona adrenocorticotrópica ADH: (antidiuretic hormone) Hormona antidiurética ADME: (absorption, distribution, metabolism, excretion) Absorción, distribución, metabolismo, excreción AT1: (angiotensin II receptor, type 1) Receptor de angiotensina II, tipo 1 ATC: (around the clock) Durante todo el día BBB: (blood-brain barrier) Barrera hematoencefálica CaMK: (Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase) Proteína cinasa dependiente de Ca2+/calmodulina CDC: (Centers for Disease Control and Prevention) Centros para el Control y Prevención de Enfermedades CLIP: (corticotropin-like intermediate lobe peptide) Péptido del lóbulo intermedio de tipo corticotropina CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica COX: (cyclooxygenase) Ciclooxigenasa CRH: (corticotropin-releasing hormone) Hormona liberadora de corticotropina CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450 DA: (dopamine) Dopamina DAMGO: ([D-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5]encephalin) [D-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5] Encefalina DHEA: (dehydroepiandrosterone) Dehidroepiandrosterona DOR: (δ opioid receptor) Receptor opioide δ DYN: (dynorphin) Dinorfina EEG: (electroencephalogram) Electroencefalograma β-END: (β-endorphin) β-endorfina ER/LA: (extended-release/long-acting [a]) Liberación prolongada/acción prolongada(a) FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Alimentos y Medicamentos FSH: (follicle-stimulating hormone) Hormona foliculoestimulante GABA: (γ-aminobutyric acid) Ácido γ-aminobutírico GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal GIRK: (G protein–activated inwardly rectifying K+ channel) Canal de K+ rectificador de proteína activado por la proteína G GnRH: (gonadotropin-releasing hormone) Hormona liberadora de gonadotropina GPCR: (G protein-coupled receptor) Receptor acoplado a proteína G GRK: (GPCR kinase) GPCR cinasa HPA: (hypothalamic-pituitary-adrenal) Hipotalámico-hipofisario-suprarrenal 5HT: (serotonin) Serotonina IM: (intramuscular) Intramuscular IP3: (inositol triphosphate) Trifosfato de inositol IV: (intravenous) Intravenoso L-ENK: (Leu-enkephalin) Leu-encefalina JNK: (c-Jun N-terminal kinase) c-Jun: N-terminal cinasa KOR: (κ opioid receptor) Receptor opioide κ LH: (luteinizing hormone) Hormona luteinizante LPH: (lipotropin) Lipotropina 6-MAM: (6-monoacetylmorphine) 6-monoacetilmorfina MAO: (monoamine oxidase) Monoaminooxidasa MAP: (mitogen-activated protein) Proteína activada por mitógeno M-ENK: (Met-enkephalin) Met-encefalina MME: (morphine milligram equivalent) Morfina, equivalente de miligramos MOR: (μ opioid receptor) Receptor opioide μ MSH: (melanocyte-stimulating hormone) Hormona estimulante de melanocitos Nac: (nucleus accumbens) Núcleo accumbens NE: (norepinephrine) Norepinefrina α-NEO: (α neoendorphin) α neoendorfina NF-κB: (nuclear factor kappa B) Factor nuclear kappa B

NMDA: (N-methyl-D-aspartate) N-metil-D-aspartato NOP: (nociceptin/orphanin FQ [N/OFQ] receptor) Receptor nociceptina/ orfanina FQ (N/OFQ) NSAID: (nonsteroidal anti-inflammatory drug) Fármaco antiinflamatorio no esteroideo PAG: (periaqueductal gray) Gris periacueductal PCA: (patient-controlled analgesia) Analgesia controlada por el paciente PDMP: (prescription drug monitoring program) Programa de monitorización de medicamentos con receta PFC: (prefrontal cortex) Corteza prefrontal PI3K: (phosphoinositide 3 kinase) Fosfoinositida-3-cinasa PK: (protein kinase) Proteína cinasa PLC: (phospholipase C) Fosfolipasa C POMC: (pro-opiomnocortin) Proopiomelanocortina pre-proDYN: (pre-prodynorphin) Preprodinorfina pre-ProENK: (pre-proenkephalin) Preproencefalina SNRI: (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor) Inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina SSRI: (selective serotonin reuptake inhibitor) Inhibidor de la recaptación selectiva de serotonina TM: (transmembrane) Transmembrana VP: (ventral pallidum) Pálido ventral VTA: (ventral tegmental area) area tegmental ventral

tico se deriva de la palabra griega narkotikos, para “entumecimiento” o “estupor”. Aunque el término narcótico originalmente se refería a cualquier droga que indujera narcosis o sueño, la palabra se ha asociado con los opioides y se usa a menudo en un contexto legal para referirse a sustancias con abuso o potencial adictivo.

Péptidos opioides endógenos Una molécula biológica que se encuentra dentro del cerebro, que actúa a través de un receptor opioide, es un opioide endógeno. Los precursores peptídicos opioides son una familia proteica definida por la prohormona de la que se derivan (véase figura 20-1). Se han identificado varias familias distintas de péptidos opioides endógenos: principalmente encefalinas, endorfinas y dinorfinas (véase tabla 20-1) (Höllt, 1986). Estas familias tienen varias propiedades comunes: proencefalina y preprodinorfina, respectivamente, cada una codificada por un gen correspondiente. que dan como resultado la síntesis de múltiples péptidos, algunos de los cuales son activos como opioides. parten la secuencia amino terminal común de Tyr-Gly-Gly-Phe-(Met o Leu), seguida por diversas extensiones C-terminales que producen péptidos de 5-31 residuos; las endomorfinas, con diferentes secuencias terminales, son excepciones. de almacenan y liberan la misma mezcla de péptidos opioides; esto es el resultado del procesamiento postraduccional diferencial secundario a variaciones en el complemento celular de peptidasas que producen y degradan los fragmentos opioides activos. péptidos derivados de la traducción por una célula dada en diferentes condiciones. les, y por tanto no reflejan la liberación neuroaxial. Por el contrario, los niveles de estos péptidos en el cerebro/médula espinal y en el CFS surgen de los sistemas neuroaxiales y no de los sistemas periféricos.

Proopiomelacortina El principal péptido opioide derivado de POMC es el potente agonista opioide β-endorfina. La secuencia de POMC también se procesa en una variedad de péptidos no opioides, que incluyen ACTH, α-MSH y β-LPH. Aunque la β-endorfina contiene la secuencia de met-encefalina en su extremo amino terminal, por lo general no se convierte en este péptido.

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PERSPECTIVA HISTÓRICA

Pre-POMC Péptido señal

JP γ-MSH

ACTH α-MSH

γ-LPH

CLIP

β-MSH

β-END

Pre-Pro ENK

RF

DYN A

NK -E M

Neo-END

K EN L-

NK -E L M G -R NK -E M

DYN B

K EN L-

K EN L-

K EN L-

Péptido señal

NK -E M

Pre-Pro DYN

NK -E M K N -E M

Péptido señal

Figura 20-1 Precursores de péptidos opioides. Los péptidos opioides se derivan de proteínas precursoras que también pueden contener péptidos no opioides. PrePOMC es un buen ejemplo. El procesamiento proteolítico de una forma pre-pro por una señal peptidasa elimina el péptido señal; entonces, varias prohormonas convertasas (endoproteasas) atacan las secuencias dibásicas, produciendo α-, β- y γ-MSH, ACTH, CLIP, β- y γ-LPH, y β-END. De manera similar, pre-proENK produce L-ENK y M-ENK y dos parientes de M-ENK, M-ENK-RGL (Arg-Gli-Leu) y M-ENK-RF (Arg-Fe); y pre-proDYN produce α neoendorfina (α-NEO) y DYN A y DYN B, cada uno de las cuales contiene una secuencia L-ENK (Tir-Gli-Gli-Fe-Leu) en su extremo amino. La figura 14-15 muestra el procesamiento de prePOMC con mayor detalle. JP (joining peptide): unión al péptido.

Neurofarmacología

β-LPH

SECCIÓN II

Hasta principios de la década de 1970, los efectos de la morfina, la heroína y otros opioides como agentes antinociceptivos y adictivos estaban bien descritos, pero se desconocían los mecanismos que median la interacción de los alcaloides opioides con los sistemas biológicos. Goldstein comenzó una búsqueda de sitios de unión estereoselectiva en el CNS usando radioligandos (Goldstein et al., 1971), y Pert usó radioligandos de manera convincente para demostrar sitios de unión a opioides y un efecto de Na+ que distinguió el agonista de la unión del antagonista (Pert et al., 1973). Los estudios fisiológicos in vivo e in vitro de la farmacología de los agonistas opioides, sus antagonistas y la tolerancia cruzada condujeron a la hipótesis de tres receptores separados: mu (μ), kappa (κ) y sigma (σ) (Martin et al., 1976). Los esfuerzos para aislar los opioides endógenos condujeron al descubrimiento de las moléculas (véase análisis a continuación) que actuaron sobre un receptor distinto, el receptor delta (δ). Los receptores μ, κ y δ, no así el receptor σ, compartían la propiedad común de ser sensibles al bloqueo del agonista por agentes como la naloxona. En relación con la identificación de estos receptores opioides, Kostelitz y asociados (Hughes et al., 1975) identificaron un factor endógeno similar al opioide al que llamaron encefalina (“de la cabeza”). Poco después, se aislaron dos clases más de péptidos opioides endógenos, las endorfinas y dinorfinas (Akil et al., 1984). En los primeros trabajos de Martin, se pensó que el receptor σ representaba un sitio que explicaba los efectos excitatorios paradójicos de los opioides; ahora se piensa que este sitio es el sitio de unión a fenciclidina y no es, estrictamente hablando, un receptor opioide o un sitio de opioides. Por tanto, tres receptores distintos son ahora la base de la farmacología opioide. La hipótesis de los tres receptores ha sido confirmada por clonación (Waldhoer et al.; 2004). En 2000, el Comité de Nomenclatura de Receptores y Clasificación de Medicamentos de la Unión Internacional de Farmacología adoptó los términos receptores MOP, DOP y KOP (receptor de péptido opioide mu, etc.). Este texto utiliza MOR, DOR y KOR para referirse tanto a los MOR, como a los DOR y KOR peptídicos y no peptídicos. Los intentos durante al menos medio siglo para disociar los poderosos efectos analgésicos de los opioides de sus efectos indeseables han fallado (Corbett et al., 2006). Sin embargo, con nuestro avance en la comprensión del agonismo sesgado, las perspectivas están mejorando.

La primera referencia indiscutible al opio se encuentra en los escritos de Teofrasto en el siglo III a.C. Los médicos árabes estaban bien instruidos en los usos del opio. Los comerciantes árabes introdujeron la mezcla de opio en Oriente, donde se empleó principalmente para el control de la disentería. Paracelso denominó láudano a este producto. Hacia 1680, la utilidad del láudano era tan apreciada que Thomas Sydenham, un pionero de la medicina inglesa del siglo XVII, afirmó que “entre los remedios que han agradado a Dios Todopoderoso para ofrecer al hombre con el fin de aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y tan eficaz como el opio”, con lo que relacionó, de cierta manera, la religión y los opioides casi 200 años antes que Marx. El opio contiene más de 20 alcaloides distintos. En 1806, Frederich Sertürner, un asistente de farmacéutico, obtuvo el aislamiento por cristalización de una sustancia pura en el opio que llamó morfina, por Morfeo, el dios griego del sueño (Booth, 1999). A mediados del siglo XIX comenzó a extenderse por todo el mundo médico el uso de alcaloides puros en lugar de preparados de opio, hecho que coincidió con el desarrollo de la jeringa hipodérmica y la aguja hueca, lo que permitió la administración directa de preparaciones solubles en agua “debajo de la piel” en el cuerpo. Además de los notables beneficios saludables de los opioides, los efectos secundarios y el potencial adictivo de estos fármacos se conocen desde hace siglos. En la Guerra Civil de Estados Unidos, la administración de “alegría del soldado” a menudo condujo a la “enfermedad del soldado”, la adicción a los opioides provocada por la medicación en estados de dolor crónico debido a heridas de guerra. Estos problemas estimularon la búsqueda de analgésicos opioides sintéticos potentes, libres de potencial adictivo y otros efectos secundarios. El descubrimiento temprano de la heroína, producto sintizado por C.R. Alder Wright en 1874, dio paso a su utilización generalizada como un supuesto sedante y supresor de la tos no adictivo. Lamentablemente, la heroína y todos los opioides sintéticos posteriores que se han introducido en el uso clínico comparten las propiedades de los opioides clásicos, incluidas sus propiedades adictivas. Sin embargo, esta búsqueda de nuevos agonistas opioides condujo a la síntesis de antagonistas opioides y compuestos con propiedades mixtas agonistas-antagonistas, lo que amplió las opciones terapéuticas y proporcionó herramientas importantes para explorar los mecanismos de las acciones opioides.

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TABLA 20-1 ■ Péptidos endógenos opioides ESPECIFICIDAD DEL RECEPTOR

CAPÍTULO 20

LIGANDOS OPIOIDES

μ

δ

Met-encefalina (Tir-Gli-Gli-Fe-Met)

++

+++

Leu-encefalina (Tir-Gli-Gli-Fe-Leu)

++

+++

β-endorfina (Tir-Gli-Gli-Fe-Met-Tr-Ser-Glu-LisSer-Gln-Tr-Pro-Leu-Val-Tr-Leu-FeLis-Asn-Ala-Ile-Ile-Lis-Asn-Ala-TirLis-Lis-Gli-Glu)

+++

+++

++ Dinorfina A (Tir-Gli-Gli-Fe-Leu-Arg-Arg-Ile-ArgPro-Lis- Leu-Lis-Trp-Asp-Asn-Gln)

κ

+++

Opioides, analgesia y control del dolor

+ Dinorfina B (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-GlnPhe-Lys-Val-Val-Thr)

+

+++

+

+

+++

α-neoendorfina (Tir-Gli-Gli-Fe-Leu-Arg-LisTirPro-Lis) Endorfina 1

+++

(Tir-Pro-Trp-Fe-NH2 +: agonista; + < ++ < +++ en potencia. Reproducido con permiso de Raynor K, et al. Pharmacological characterization of the cloned kappa-, delt a-, and mu-opioid receptors. Mol Pharmacol 1994;45:330-334.

Proencefalina La prohormona contiene múltiples copias de met-encefalina, así como una única copia de leu-encefalina. Los péptidos de proencefalina están presentes en áreas del CNS que se cree que están relacionadas con el procesamiento de la información del dolor (p. ej., asta dorsal de la médula espinal, el núcleo espinal del trigémino y el PAG); a la modulación del comportamiento afectivo (p. ej., amígdala, hipocampo, locus ceruleus y la corteza cerebral frontal; a la modulación del control motor (p. ej., núcleo caudado y globus pallidus; a la regulación del sistema nervioso autónomo (p. ej., médula oblongada) y a las funciones neuroendocrinológicas (p. ej, eminencia media). Los péptidos de la proencefalina también se encuentran en las células de cromafina de la médula suprarrenal y en los plexos nerviosos y en las glándulas exocrinas del estómago y el intestino. Los productos proencefalinos circulantes se consideran derivados en gran parte de estos sitios.

los GPCR con rodopsina (véase figura 3-9). Los receptores opioides aparecen temprano en la evolución de los vertebrados (Stevens, 2009). Los receptores opioides humanos se han mapeado en el cromosoma 1p35533 (DOR), el cromosoma 8q11.23-21 (KOR) y el cromosoma 6q25-26 (MOR) (Dreborg et al., 2008). Los procedimientos de hibridación de baja rigurosidad han identifcado tipos de receptores no opioides diferentes a los clonados para los receptores opioides. Se clonó una proteína similar al receptor opioide (ORL1 o NOP; cromosoma 20q13.33) con base en su homología estructural (48-49% de identidad) con otros miembros de la familia de receptores opioides; es proteína G acoplada, tiene un ligando endógeno (nociceptina [orfanina FQ]) pero no muestra una farmacolo...