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OPIOIDES: A partir de la planta de opio el científico SertÜrner en 1806 aisló el primer principio activo que conoció la humanidad, LA MORFINA. Esta y la invención de la aguja hipodérmica a disposición de la humanidad el mejor analgésico y sustancia más adictiva que existió hasta entonces. Del opio derivan 20 alcaloides entre ellos la morfina y la codeína. En los años 70, los investigadores del John Hopkins descubrieron tras una ardua investigación en el sistema nervioso los receptores mediante el cual el opio y sus derivados generan y/o actúan causando sus efectos y años más tarde los ligando endógenos de estos receptores: encefalinas, endorfinas y dinorfinas (péptidos endógenos con actividad opioide). Algunos autores prefieren utilizar el término opioides: productos que tienen actividad farmacológica similar a la morfina (meperidina, fentanilo) u opiáceos: se refiere a derivados del opio relacionados con sus derivados, (sustancias no peptídicas como la morfina, codeína). CLASIFICACION: I.

II.

analgésicos narcóticos: opioides potentes y mayor riesgo de adicción y toxicidad: alfentanil, dihidromorfina u hidromorfona, fentanilo, meperidina u petidina, metadona, morfina, remifentanil, sufentanilo. analgésicos moderadamente narcóticos: menos riesgo de adicción, agonistas menos potentes que la morfina como: codeína, hidrocodona, oxicodona, dextropropoxifeno, tapentadol y tramadol, otros con actividad más potente que la morfina y diferencias en su actividad sobre el receptor como la buprenorfina y la butorfanol. La Heroína (diacetilmorfina) es un derivado semisintético de la morfina, por su gran poder adictivo no posee uso médico. También se encuentran moléculas sintéticas derivadas del fentanilo, con un gran potencial de adicción, estrecho margen terapéutico y elevado riesgo de sobredosis y muerte.

ASPECTOS FARMACOLOGICOS: Las interneuronas como las proyecciones descendentes pueden inhibir la transmisión aferente de impulsos nociceptivos y disminuir la percepción del dolor y sufrimiento por la estimulación de receptores opioides y receptores actúan los ligandos endógenos conocidos como encefalinas, endorfinas y dinorfinas que cumplen el papel de neurotransmisores o neuromoduladores.

Los receptores opioides son receptores acoplados a proteína G, existen 3 tipos: 1. receptor µ MOP: distribuido en el sistema límbico (amígdala, hipocampo, corteza frontal, corteza temporal) tálamo, hipotálamo, cuerpo estriado, cerebro medio y láminas l ll lV V de la medula espinal. Se relacionan con la producción de analgesia supra espinal y espinal, sedación euforia, depresión respiratoria y dependencia física. Sobre este receptor actúan los medicamentos opioides de uso clínico. Si solo se estimula este receptor hay más riego de constipación, euforia, dependencia y depresión respiratoria. 2. Receptor δ DOP: en medula espinal, bulbo olfatorio, putamen, bulbo olfatorio, se relaciona con producir analgesia hipotensión y miosis.

3. Receptor K KOP: en asta dorsal de la medula espinal y las capas profundas de la corteza cerebral y relacionado con la producción de analgesia, miosis, disforia y sedación, sin depresión respiratoria. Con un agonitas K menos riesgo depresión respiratoria, dependencia y euforia, pero mayor de disforia y efectos psicomimeticos

4. Receptor NOP: no responde a naloxona, se integra ya que se encuentra en variedad de tejidos donde los opioides endógenos tienen acción y generan las mismas respuestas que los anteriores. Los agonistas parciales estimulan con menor eficacia a MOP tienen menor riesgo de riesgo depresión respiratoria, dependencia y euforia. Los agonistas-antagonistas estimulan unos, pero bloquean a otros receptores, no combinarse con agonistas. Los antagonistas inhiben o bloquean los 3 receptores y revierten los efectos de los agonistas. Los agonistas DOP no tienen utilidad clínica, los agonistas NOP carecen de efectos analgésicos Agonistas MOP: morfina, dihidromorfina, meperidina, metadona, oxicodona, heroína, fentanilo alfentanil, sufentanilo y remifentanilo que son 100 y 1000 veces más potentes que la morfina. La codeína, dihidrocodeina, hidrocodona y dextropopoxifeno son agonistas MOP débiles. Tramadol y tapentadol tienen mecanismo dual ya que estimulan receptores MOP e inhiben receptación de noradrenalina contribuyendo inhibición de las vías aferentes nociceptivos. Agonistas KOP: butorfanol, nalbufina que es también antagonista MOP, la morfina, hidromorfona, fentanilo tienen actividad débil sobre este. Agonistas parciales MOP: buprenorfina es 50 veces más potente que la morfina y es antagonista KOP y butorfanol. Antagonistas MOP, KOP, DOP: naloxona, naltreaxona, metilnaltrexona que bloquea los receptores periféricos particularmente a nivel intestinal. ¿Cómo los opioides endógenos y exógenos inhiben la conducción nerviosa? Los recp opioides ubicados en la terminal axonica de neuronas de circuitos descendentes y locales, como en el soma de la neurona con las que hacen sinapsis; como son ligandos a proteína G inhiben la adenilato ciclasa inducen supresión de calcio dependientes de voltaje en las terminales axonicas, aumentan la salida de potasio hiperpolarizando la neurona postsinaptica así reduciendo su respuesta a neurotransmisores excitatorios. En la asta dorsal de la medula, los neurotrans inhibitorios como la noradrenalina y serotonina por medio de receptores alfa2 y 5ht, actúan igual que los receptores opioides, inhiben la liberación de neurotrasn excitatorios y hiperpolarizan la neurona post sináptica Los opioides en el cerebro generan sedación, analgesia, modifican el estado de ánimo, reacción emocional al dolor, en el tronco encefálico estimula la actividad inhibitoria sobre la medula espinal e inhiben liberación de neurotrans por neuronas sensitivas primarias e hiperpolarizan las postsinapticas. Los opioides se conocen como analgésicos de acción central, también depresores selectivos del SNC por producir potente analgesia sin interferir con las funciones mentales superiores y reflejos,

mitigan el sufrimiento, son más eficaces en el control del dolor sordo continuo que en dolor agudo intermitente, a dosis altas se pueden aliviar dolores severos agudos, dolor somático o visceral Los agonistas MOP son fuertes depresores del centro respiratorio, a bajas dosis la disminución frecuencia respiratoria es apreciable aun en el sueño, esta depresión resp puede llegar con aumento de PCO2, vasodilatación cerebral y aumento presión endocraneana. A dosis analgésicas los agonistas puros producen euforia, somnolencia, letargo sin llegar a inconciencia, deprimen centro de la tos, y efecto emetizante por estimulación de la zona quimiorreceptora del vomito. Por el NClll produce miosis. Dosis elevadas (fentanilo, alfentanilo, sufentanilo) por vía IV genera aumento del tono muscular maseteros y tórax interfiriendo con ventilación e intubación del paciente. En eje hipotálamo. -hipófisis: la morfina y heroína aumentan liberación de prolactina y disminuye la gonadotropina y corticotropina, disminuye concentraciones de progesterona, estrógenos y cortisol. Opioides tienen efecto inmunosupresor, así favorecen la diseminación de infecciones y tumores. La morfina produce vasodilatación periférica con disminución de precarga, presión pulmonar, presión diastólica en el ventrículo izquierdo, gasto cardiaco y consumo de oxigeno por miocardio. Efectos cardioprotectores efectivos en pacientes angina de pecho, insuficiencia cardiaca y edema pulmonar. Efectos vasodilatadores se explican por liberación de histamina que se genera. La meperidina posee pocos efectos cardiovasculares, a dosis altas IV generan taquicardia, aumento o disminución de presión arterial, del gasto cardiaco. En el tracto gastrointestinal los opioides, atreves de los receptores MOP en el plexo mienterico y DOP en el plexo submucoso, disminuyen contracciones peristálticas, retardan vaciamiento gástrico, transito intestinal, inhiben paso de liquidos a la luz del intestino, aumentan absorción de agua y desencadenarían de heces, aumentan todo de la válvula ileocecal, esfínter de oddi y anal. Agonistas débiles, parciales y la meperidina producen en menor grado estos efectos. En el tracto urinario aumentan el tono del esfínter vesical y del detrusor, inhiben la micción Durante las primeras etapas del parto disminuyen la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas, se prefiere la meperidina por no demorar el trabajo de parto y menor depresión respiratoria neonatal que a morfina. Opioides se pueden administrar por vía oral en forma cómoda y segura de morfina, codeína, oxicodona, tramadol, tapentadol, hidromorfona, metadona. Pero por vía parenteral se necesita dosis mayores porque hacen metabolismo de primer paso, por ende, la biodisponilidad de morfina por v oral es de 25% y codeína y oxicodona: 60%. Por vía sublingual buprenorfina en tabletas y fentanilo en pastillas para chupar tienen muy buena biodisponibilidad. Por vía IV o SC todos los anestésicos narcóticos se pueden administrar. Opioides lipofilico como fentanilo y sufentanilo adecuados por vía epidural o raquídea, con menor riesgo depresión respiratoria. Opioides se metabolizan en el Hígado, la morfina su principal vía es la conjugación con ácido glucoronico, una fracción de la codeína es desmetilada y se convierte en morfina por la enzima

CYP2D6 y CYP3A4. Meperidina se convierte a normeperidina con una vida media larga y es neurotóxico. Todos los metabolitos se excretan por el riñón. La t1/2 de la mayoría de los opioides esta entre 2-5 horas, la heroína tiene t1/2 corto de 30-50min, pero su efecto dura varias horas por su mayor solubilidad. Remifentanilo se metaboliza por estearasa su t1/2 es breve 3-5min facilitando infusión continua en anestesia. Metadona con t1/2 larga de 25-35 horas propiedades especiales en dolor crónico en pacientes con cáncer terminal como también para pacientes adictos a morfina o heroína. REACCIONES ADVERSAS: similares para todos los opioides: sedación, somnolencia, letargo, náuseas, vomito que empeora con el movimiento, depresión respiratoria principal RAM. Metadona se relaciona con incremento de QT y arritmias ventriculares. Uso crónico genera Hipogonadismo, disminución de la libido, infertilidad, riesgo de infecciones, puede activar receptores NMDA glutamato generando hiperalgesia por opioides. Se puede dar síndrome de abstinencia por suspensión de medicamentos, que dependen del medicamento en especial. La heroína es más fuerte que la morfina produce más euforia, más rápida e intensa dependencia y mayor potencial de adicción. Intoxicación aguda con morfina y demás opioides presenta la triada de estupor (coma, miosis, depresión respiratoria y apnea) con meperidina y pentazocina puede haber midriasis, excitación, taquicardia, convulsiones y alucinaciones. Tratamiento de intoxicación aguda se hace con antagonistas de tipo naloxona IV lenta concomitantemente con oxígeno. PRECAUCIONES: Pacientes con hipersensibilidad o alergia a opioides, con disfunción renal o hepática, extremada precaución en hipercapnia, anoxia, depresión respiratoria, alcoholismo agudo, asma, Epoc, hipertrofia prostática, historia de abuso de drogas. Altas dosis de meperidina o déficit en la función renal se acumula la normeperidina que puede provocar alucinaciones, temblor, fasciculaciones. En Asma se debe utilizar aquellos que no liberen histamina como fentanilo. En embarazo su uso debe ser estricto por su beneficio, en el feto causa dependencia y síndrome de abstinencia, temblor, fiebre, diarrea, defectos en el tubo neural, cardiacos y gastroquisis. INTERACCIONES: Se potencian los efectos analgésicos con los AINES-ACETAMINOFEN, antidepre tricíclicos como (amitriptilina, imipramina) u otros antidepre como duloxetina y venlafaxina como inhiben receptación de serotonina y noradrenalina en vías descendentes antinociceptivas son coadyuvantes analgésicos de opioides y AINES y se usan en dolor crónico. Fenotiazinas no efecto analgésico, pero disminuyen ansiedad y emesis y empeoran estreñimiento, retención urinaria. Haloperidol potente antiemético y mejora los estados de confusión. Anticolinérgicos antagonizan los efectos espasmogenos sobre musculo liso, pero potencia la constipación y retención urinaria. Alcohol, barbitúricos, benzodiacepinas, neurolépticos y anestésicos generales potencian efectos en centro respiratorio. uso simultaneo de tramadol, meperidina, tapentadol con inhibidores de IMAO, inhibidores

selectivos de serotonina, buspirona, sumatripan o derivados de la ergotamina incrementa riesgo de producir síndrome serotoninergico USOS: Principal es tratamiento del dolor leve a moderado o severo. Fundamental en el dolor agudo de origen visceral, ampliamente usado en dolor posoperatorio y dolores crónicos de origen neoplásico. Calma el dolor en el 90% de los casos. Por sinergismo se recomiendan su uso con acetaminofén o AINES en el manejo de dolor crónico Otros usos son procedimientos diagnósticos, analgesia epidural, obstétrica, inducción anestésica se prefiere fentanilo, remifentanil, sufentanilo por rapidez de inicio y pocos efectos cardiovasculares que producen. Edema pulmonar agudo secundario a falla ventricular izquierda se usa morfina porque aumenta la capacitancia venosa, disminuyendo la presión de la áurica izquierda síndrome de dependencia heroína se usa metadona y buprenorfina para sustitución de heroína y naltrexona evitar recaídas en personas detoxificadas, dosis oral de naltrexona bloquea los efectos de la heroína y morfina hasta 2 días, también viene en presentación deposito IM mensual. tratamiento sintomático de tos se usa codeína y dihidrocodeina, en tratamiento sintomático de diarrea se usan meperidina, loperamida, difenoxilato. Naloxona: vía IV revertir de manera parcial los efectos de los opioides, sea por sobredosis o uso quirúrgico, y naltrexona: vía oral en tratamiento dependencia de alcohol y prevención de recaídas en adictos detoxificados (antagonistas KOP y DOP). Metilnaltrexona usado para estreñimiento inducido por opioides....