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Semana 6 – Sesión 11 y 12

ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES) ESTEROIDEOS, ANTIGOTOSOS Y OPIOIDES

ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES) ESCALERA ANELGÉSICA DE LA OMS

Dr. ROJAS CASTAÑEDA, Francis co TABLA DE CONTENIDO

ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES) ........1 ESCALERA ANELGÉSICA DE LA OMS .........................1 DEFINICIÓN DE AINES...............................................1 CLASIFICACIÓN DE LOS AINES DE ACUERDO CON SU ESTRUCTURA ............................................................1 CLASIFICACIÓN SEGÚN GRUPO QUÍMICO ...............1 MECANISMO DE ACCIÓN CASCADA ACIDO ARAQUIDÓNICO .......................................................2 MECANISMO DE ACCIÓN ANTIPIRÉTICO..................2 FARMACOCINÉTICA GENERAL DE LOS AINES ...........2 USO DE LOS AINES MÁS HABITUALES ......................3 VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS AINES ...............3 EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINES ..........................3 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS .......................3 ANTINFLAMATORIOS ESTEROIDEOS ............................4 CORTICOIDES ............................................................4 CLASIFICACIÓN .........................................................4 POTENCIA ANTIINFLAMATORIA ...............................4 FARMACOCINÉTICA DE LOS CORTICOIDES...............4 INTERACCIONES DE LOS CORTICOIDES ....................4 CONTRAINDICADO ...................................................4 REACCIONES ADVERSAS ...........................................4 ANTIGOTOSOS Y URICOSÚRICOS .................................4 COLCHICINA ..............................................................4 GLUCOCORTICOIDES ................................................5 URICOSÚRICOS .........................................................5 INHIBIDORES DE LA XANTINA-OXIDASA (ALOPURINIDOL) ...................................................... 5 OPIOIDES ......................................................................5 POTENCIA ANALGÉSICA ...........................................5 RECEPTOR OPIOÍDEO ...............................................5 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS OPIOÍDES ............6 FARMACOCINÉTICA DE LOS OPIOÍDES .....................6 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS........................... 6 INDICACIÓN ..............................................................7 CONTRAINDICACIÓN ................................................7

Existen 4 escalones, pero 3 son básicos, que son de la intensidad del dolor - 1er escalón: Tiene que ver con el uso de AINES ± Adyuvantes - 2do escalón: Uso de Opioides débiles ± AINES ± Adyuvantes - 3er escalón: Uso de Opioides potentes ± AINES ± Adyuvantes - 4to escalón: Uso de Procedimientos invasivos ± Opioides potentes ± AINES ± Adyuvantes Nota: Se pueden usar analgésicos en los escalones según sea dolor quirúrgico o no, o ya sea dolores por acumulación de ácido úrico, especialmente en articulaciones o en tejido. DEFINICIÓN DE AINES AINES son un grupo heterogéneo de fármacos con propiedades antipiréticas, analgésicas, antiinflamatorias y antiagregantes plaquetarios.

Su acción principal se realiza a nivel periférico, pero pueden actuar a diversos niveles, pero el mecanismo de acción más importante consiste en la inhibición ciclooxigenasa. Vía de administración: Oral, parenteral, rectal y local CLASIFICACIÓN DE LOS AINES DE ACUERDO CON SU ESTRUCTURA Salicilatos Derivados Derivados Ácidos ENÓLICOS indolacéticos ariloacéticos Oxicanes Pirazolonas AAS Indometacina Diclofenaco Piroxicam Metamizol (Aspirinas) Sulindac Ketorolaco Ácido salicílico Derivados arilpropiónicos Fenematos Otros Ibuprofeno Ácido I-COX2 Desketoprofeno mefenámico Paraaminofenol Naproxeno Glucosamina Celecoxib Etoricoxib Paracetamol CLASIFICACIÓN SEGÚN GRUPO QUÍMICO Grupo farmacológico Fármaco prototipo Ácidos Salicílico Ácido acetilsalicílico Enólicos Pirazolonas Metamizol Pirazolidindionas Fenilbutazona Oxicams Piroxicam y meloxicam Acético Indolacético Indometacina Pirrolacético Ketorolaco Fenilacético Diclofenaco Piranoindolacético Etodolaco Propiónico Naproxeno Antranílico Ácido mefanámico Nicotínico Clonixina No ácidos Sulfoanilidas Nimesulida Alcolonas Nabumetona Paraaminofenoles Paracetamol

Nota: El COX son enzimas que tiene que ver con la formación de prostaglandinas, tromboxanos, etc. Existen 2 tipos de enzimas COX:

COX-1 Constitutiva: - Se encuentran en las células renales, intestinales, endoteliales, parietales, cardíacas, plaquetas. - Prostaglandinas (PGs): Cumplen una función citoprotector de homeostasis - Aumenta 2-4 veces en respuesta a hormonas o factores de crecimiento COX-2 Inducible: - Se encuentran en células endoteliales, macrófagos, fibroblastos, mastocitos, osteoblastos, condrocitos, sinoviales. - Homeostática: médula renal, útero, neuronas y mucosa gástrica. - Aumenta 20 veces procesos inflamatorios. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE) 15 horas Ácido acetilsalicílico Diflusinal Piroxicam Acetaminofeno Flurbiprofeno Tenoxicam Ibuprofeno Naproxeno Nuevos aines Diclofenaco Sulindac Oxicanos Ácido mefanámico Calecoxib Rofecoxib Ketoprofeno Metamizol Indometacina Nimesulide CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIA Analgésicos pero Analgésicos y Analgésicos y insignificantes antiinflamatorios antiinflamatorios antiinflamatorio moderados potentes Paracetamol Derivados de ácido Salicilatos propiónico: Ibuprofeno Derivados de ácido Derivados de antranílico: Mefenámico pirazolanas: Dipirona Derivados de ácido Derivados indólicos: propiónico: Etodolas Derivados de ácido Indometacina arilacético: Diclofenaco CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIA Inhibidores no selectivos Inhibidores selectivos COX-2 – Nuevos AINES Derivados del ácido Coxibicos: Rofecoxib, Celecoxib, Valdecoxib, Salicílico Lumiracoxib, Parecoxib Paracetamol Nimesulide Derivados de áceticos Meloxicam/Diclofenaco Derivados de ácido Etodolac propiónico Derivados de ácido Selectividad exclusiva: Celecoxib, Rofecoxib antranílico (fenamatos) Derivados enólicos Selectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide, Diclofenaco

las Lipooxigenasas, hay formación de Leucotrienos y Lipoxinas. Recordar: El COX1 siempre sintetiza prostaglandinas en riñón, la mucosa del estómago, duodeno y plaquetas. Mientras que el COX2 inducible genera respuesta inflamatoria cuando se presenta lesión o inflamación. Los fosfolípidos de membrana por acción de la Fosfolipasa A2 pasan a ser Ácido araquidónico, pero los corticoides inhiben a la Fosfolipasa A2. El Ácido araquidónico pasaría a Prostanoides, Prostaglandinas y Tromboxanos por reaccionar al COX1 o COX2, sin embargo, son los AINES quienes impedirían la formación de Prostaglandinas y Tromboxanos. Por otro lado, es importante saber que los AINES duales son los que inhiben a la lipooxigenasa, impidiendo así la formación de leucotrienos, también recordar que la Prostaglandina y Leucotrienos tienen que ver con la inflamación.

MECANISMO DE ACCIÓN CASCADA ACIDO ARAQUIDÓNICO

Todo proceso inflamatorio, tiene un estimulo en la membrana celular, con ingreso de Ca2+ y formación de fosfolípidos con lo que se activa la enzima Fosfolipasa A2, y en conjunto con la activación de la Fosfolipasa C forman como producto intermedio el Ácido araquidónico, el cual por acción de las ciclooxigenasas COX1 y COX2, formará Prostaglandinas que poseen efecto vasodilatador, Prostaciclinas que desarrollan desagregación plaquetaria y Tromboxanos que desarrollan agregación plaquetaria, mientras que por la vía de

Resumen: Los corticoides inhiben a la Fosfolipasa A2, por lo que no se produce formación de Ácido araquidónico. El Benoxaprofeno inhibe a la lipooxigenasa, impidiendo la formación de leucotrienos. Los AINES inhiben a la ciclooxigenasa e impiden a la formación de Prostaglandinas y demás. MECANISMO DE ACCIÓN ANTIPIRÉTICO La Fiebre es producto de la liberación de citoquinas IL1beta, IL6, interferón (INF)alfa y beta y TNF-alfa. Hay síntesis de Prostaglandina E2 (PGE2) en órganos preventriculares, esto a su vez aumenta el AMPc y estimula al hipotálamo para elevar la temperatura corporal. Los AINES suprimen la elevación de prostaglandinas en el hipotálamo, especialmente la activada por IL-1 FARMACOCINÉTICA GENERAL DE LOS AINES - Se absorben completamente Administración vía oral - Escasa dependencia del aclaramiento hepático y de primer paso hepático. - Concentración Max entre 2 a 4 h.

-

Unión a las proteínas plasmáticas, especialmente se unen con alta afinidad a la albumina, de preferencia por ser ácidos la mayoría. Es metabolizado por el hígado, oxidación 3'-hidroximetil y 3'-carboximetilados. Vida media corta menos de 5 h Aspirina – Diclofenaco Vida media larga más de 15 h Naproxeno – Peroxicam Excreción renal-Biliar (La Indometacina y el Sulindac) Excreción por la orina (70%) y un 20-30% se elimina en las heces.

-

Dosis (mg)

Intervalo (h)

5001000

4-6

Diflusinal

500

8-12

1500

Paracetamol

5001000

4-6

4000

200400600

4-6-8

2400

ASS

Ác. Propiónico Ibuprofeno

Dosis máxima (mg) 4000

2508-12 1250 500 Ketoprofeno 1008-24 300 300 Ác. Acético (Indol, fenol y pirrolacético) Indometacina 25-50 8-12 200

Dicofenaco Ketorolaco Ác. Antranílico Ác. Mefenámico Ác. Nicotínico Clonisilato de Lisina Oxicam Piroxicam Meloxicam Nimesulide Pirazolonas Metamizol

FÁRMACO

DOSIS (mg)

OBSERVACIONES

500-1000 500-1500

INTERVALO (h) 4-6 4-6

AAS Salicilato de lisina Metamizol

500-2000

6

Paracetamol

500-1000

6

Diclofenaco Ibuprofeno

50 400-600

8 6

Efecto antiespasmódico (Utilidad en dolor visceral) No es antiinflamatorio (Solo analgésico) Escasa toxicidad Vida media larga Rapidez de acción Poco gastrotóxico

Comentarios

Toxicidad GI/Dism. F. Plaquetaria Menos tóxicos que ASS/No antipirético Embarazo si/Sobredosis Recomendado en niños/Menos toxicidad GI que otros

Naproxeno

Sulindaco

USO DE LOS AINES MÁS HABITUALES

Alta probabilidad trastornos GI. Cefalea arriba 100 mg Menos potente que Indometacina Útil en cólico renal

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS AINES VENTAJAS No producen depresión respiratoria No producen dependencia psíquica ni física No desarrollan tolerancia

EFECTOS SECUNDARIOS MÁS IMPORTANTES DAÑO DAÑO INTERFERENCIA CON GASTROINTESTINAL CARDIOVASCULAR ASA O ACO (AINES, (ALTO Y BAJO) ANTIINFLAMATORIO) NAPROXENO DICLOFENACO IBUPROFENO IBUPROFENO ETORICOXIB NAPROXENO DICLOFENACO CELECOXIB DICLOFENACO ETORICOXIB IBUPROFENO ETORICOXIB CELECOXIB NAPROXENO CELECOXIB

12

6000

8-12

200

6

120

250500

6

1500

100125

8

300

20-40 7.515 20-40

12-24 24

100 30 (1996)

FÁRMACO Metrotexato Digoxina

AINES TODOS TODOS

12-24

200 (1985)

Aminoglicósidos

TODOS

Probenecid

TODOS TODOS TODOS

400 (1998)

Quinolonas Ciclosporina, Tacrolimus Antihipertensivos

120 (2001)

Diuréticos

TODOS

IECA (Inhibidores de ECA) Cloripidogrel Pentoxifilina Litio

TODOS

5006-8 2000 Fenilbutazona 1008-12 200 Inhibidores selectivos COX2 Celecoxib 10012-24 (Celbrex) 200 Etoricoxib 6012-24 (Arcoxia) 90120 Lumiracoxib 40 12-24 (Prexige) Parecoxib 20-40 12-24 (Dynastat) Nimesulide 100 12-24 Meloxicam 7.5-15 mg 24 h (1996)

5000

Nota: Están ordenados desde el que más riesgo tiene de provocar un daño, al que menos tiene. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Agranulocitosis

400

80 (2005) 80

DESVENTAJAS Efectos gastrointestinales: Interfieren con el rol citoprotector de prostaglandinas (COX1) a factores endógenos y exógenos

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINES - Gastrointestinales - Renal - SNC - Plaquetas - Hipersensibilidad - Hematológico - Útero

200400 50100 10-30

Diarrea 10%

Activo dolor óseo Menos tóxico que ASS

Amp.

300 (1990)

Nota: AINES tienen efecto techo, por eso tienen dosis tope, por otro lado, los opioides no tienen efecto techo.

Anticuagulantes Antidiabéticos orales

TODOS

TODOS TODOS TODOS (Excepto ASS) Fenilbutazona Fenilbutazona

INTERACCIÓN Disminuye la excreción Aumento de la concentración plasmática Aumento de la concentración plasmática Disminuye metabolismo y aclaramiento de los AINEs Aumenta riesgo de convulsiones Aumenta riesgo de nefrotoxicidad Antagonista del efecto antihipertensivo Aumenta riesgo de nefrotoxicidad. Disminuye el efecto diurético Riesgo de insuficiencia renal e hipercalemia Aumento riesgo de hemorragia Aumento riesgo de hemorragia Disminuye la excreción de litio Aumenta el efecto anticoagulante Disminuye el metabolismo de las sulfinureas

CÓMO INTERPRETO EL CUADRO: Todos los AINES al interactuar con el Metrotexato, disminuye la excreción.

ANTINFLAMATORIOS ESTEROIDEOS CORTICOIDES Pilar básico de tratamiento de la mayoría de las manifestaciones clínicas de las enfermedades autoinmunes. CLASIFICACIÓN Glucocorticoides Mineralocorticoides • Corticosterona • Hidrocortisona • Cortisol

De acción corta

TIPOS DE ESTEROIDES De acción De acción intermedia prolongada Triamcinolona Dexametasona Fluprednisolona Flumetasona

Cortisona Prednisona Prednisolona POTENCIA ANTIINFLAMATORIA 1. Cortisol = 1 2. Cortisona = 0.8 3. Prednisona = 4 4. Prednisolona = 4 5. Metilprednisolona = 5 6. Triamcinolona = 5 7. Betametasona = 25 8. Dexametasona = 25 Los Corticoides son antiinflamatorios e inmunorreguladores, por lo que cumplen las funciones de: • Inhibir producción de citocinas inflamatorias como IL1 e IL2 • Disminuyen eosinófilos circulantes y aumentan neutrófilos • Aumentan producción de moléculas antiinflamatorias, como IL10, lipocortina 1 • Inhiben la degranulación de mastocitos, producción citoquinas y liberación de histamina • Inhiben la migración de los leucocitos al foco inflamatorio • Depleción de linfocitos T y en menor medida linfocitos B FARMACOCINÉTICA DE LOS CORTICOIDES • Buena absorción: ➢ Oral: Excepto la aldosterona y DOCA (desoxicorticosterona) ➢ Intramuscular: Se absorben rápidamente sales solubles (Fosfatos, succinatos), lentamente los insolubles (acetatos) ➢ Intravenosa: Se administran sales solubles; son de acción rápida en casos de emergencia. • Algunos precisan metabolismo hepático para su activación: Prednisona • Si hay insuficiencia hepática: Prednisolona • Se une a proteínas plasmática. A menor unión mayor actividad inflamatoria INTERACCIONES DE LOS CORTICOIDES • Los barbitúricos y antihistamínicos: Aceleran el metabolismo de los esteroides. • Diuréticos: Causan hipocalemia severa • Antidepresivos tricíclicos: Incrementan la presión intraocular

CONTRAINDICADO • Diabéticos • Gestación • Lactancia • Pediátricos. Retrasan el crecimiento • Infecciones • Micosis masiva • Tuberculosis • Osteoporosis • Úlcera péptica • Soluciones de continuidad REACCIONES ADVERSAS • Hipertensión • Ulceras pépticas • Insuficiencia adrenal aguda • Debilidad muscular • Aumento de la presión ocular • Alteraciones del comportamiento • Alteraciones del crecimiento • Efectos teratogénicos • Retraso en la cicatrización ANTIGOTOSOS Y URICOSÚRICOS Los AINES en dosis adecuadas hacen remitir regularmente la inflamación articular en la gota, con una eficacia similar para todos ellos. La respuesta es tanto más rápida cuanto más precoz sea el tratamiento. La dosis recomendada de la Indometacina es de 50 mg cada 8 h. (150 mg/día), pudiendo llegar a un máximo de 300 mg/día, según necesidad. Nota: Como norma general, éste debe iniciarse con las dosis máximas recomendadas del AINE elegido, tras lo cual suele observarse una mejoría clínica evidente en las primeras 2448 h; luego se puede disminuir la dosis, hasta suspender el tratamiento al cesar la inflamación.

La desventaja son sus efectos adversos, los cuales pueden llegar a ser graves, sobre todo en los pacientes ancianos. úlcera péptica, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad renal crónica, pacientes alérgicos, en aquellos con historia de enfermedad ulcerosa péptica, antirreceptores H2, un inhibidor de la bomba de protones. COLCHICINA • La respuesta a este fármaco se ha considerado como una prueba diagnóstica de gota. • Menos elegida hoy que en el pasado, menos específica (mejora otras enfermedades articulares agudas: pseudogota, sarcoidosis, psoriasis)

La colchicina tiene propiedad antiinflamatoria, pero ninguna actividad analgésica. • Si se la administra dentro de las primeras horas de iniciado el ataque, cerca de un 90% de los pacientes muestran una respuesta favorable, pero si el tratamiento comienza después de las 24 horas de la iniciación de la crisis, tan solo un 75% de los pacientes responderán. La dosis es de 1 mg inicialmente, seguido de 0.5 mg cada hora en forma oral, hasta el alivio de síntomas, o la aparición de efectos adversos (náuseas, vómitos o diarrea), o hasta un total de 6 mg. GLUCOCORTICOIDES Se usan sólo si la colchicina o los AINE son inefectivos y/o en situaciones en las que el uso de AINE suponga riesgo por sus efectos indeseables. • Pueden usarse: Prednisona oral, 30-60 mg/día, disminuyendo la dosis gradualmente en 7 días (ya que la inflamación puede ser mayor si los esteroides se discontinúan abruptamente) • ACTH, 40 U IM • Metilprednisolona IV en dosis de 50 a 150 mg en goteo durante 30 minutos. • En pacientes ancianos pueden ser preferibles los glucocorticoides que los AINES. URICOSÚRICOS Son compuestos que pueden interferir en el transporte activo de ácido úrico en el túbulo contorneado proximal por medio de intercambio aniónico. • Benzobromarona 50- 200 mg/día • Benciodarona 50-200 mg/día • Sulfinpirazona 100-200 mg c/12 h (además tiene efecto antiagregante plaquetario) • Probenecid 1-2 gr/día INHIBIDORES DE LA XANTINA-OXIDASA (ALOPURINIDOL) • Mecanismo de acción ➢ Disminuye la cantidad de ácido úrico formado ➢ Al ser sustrato de la xantina oxidasa, la que inhibe competitivamente ➢ Lo transforma en oxipurinol, también inhibidor de la xantina oxidasa ➢ Inhibir la síntesis de novo de purinas (paso de hipoxantina-xantina–ácido úrico) ➢ Aumenta la excreción urinaria de xantina e hipoxantina al ser más solubles este aumento no crea ningún problema. • Dosis: 300 mg/día en una sola toma. reduce la concentración de uratos a lo normal en el 85% de los pacientes. • Efectos Adversos: Alteraciones digestivas: diarrea, náuseas, raramente vómitos. • Precauciones: En el tratamiento de ataque controlar la terapia en caso de insuficiencia renal o hepática. embarazo y lactancia OPIOIDES Los opioides se obtienen del jugo de la Amapola (Papaver somniferum), de esta planta sale: la Morfina (10%), la •

Codeína (0.5%), la Tebaína (0.2%), Papaverina (1.0%) [Vasodilatador] y la Noscapina (6%) [Antitusígeno] OPIOÍDES OPIÁCEOS Derivados o no del opio Derivados del opio. (Hasta (incluyendo sintéticos) semi-sintéticos) Poseen actividad tipo Actividad similar a la morfina. morfina. Nota: Tenemos que uniformizar la nomenclatura de opioides. Algunos hablan narcóticos, opiáceos y otros opioides. Existen los opioides naturales, semisintéticos y sintéticos. ENDÓGENOS Encefalina Endorfina Dinorfina Endomorfina

OPIOÍDES EXÓGENOS Naturales Semisintéticos Sintéticos

OPIOÍDES EXÓGENOS FENANTRENOS: Se caracterizan por BENCILIQUINOLINAS: Se caracterizan por ser: ser: • Analgesia • No Analgésico • Espasmogénico • Espasmolítico • Adicción • No Adicción Morfina Papaverina Codeina Noscapina Tebaina Narcein...