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MECCANISMI DI INTEGRAZIONE SINAPTICA I neuroni del SNC ricevono su dendriti e soma numerosi contatti sinaptici eccitatori ed inibitori, che devono essere integrati per generare risposte adeguate. INTEGRAZIONE SINAPTICA= la membrana postsinaptica elabora ed integra tutte le informazioni provenienti dai EPSP e dai IPSP: contiene, infatti, migliaia di canali trasmettitoredipendenti e il numero di canali attivati durante la trasmissione sinaptica dipende dalla quantità di neurotrasmettitore che viene liberato. Se vengono attivate più sinapsi che asseriscono lo stesso neurone, questo li può “sommare” per vedere se si deve attivare o meno (deve arrivare a -55mV): in certe condizioni il neurone è un’unità decisionale.

Come avviene questa sommazione? Bisogna trovare un modello sperimentale che mi permetta di studiare bene il fenomeno che mi interessa il riflesso miotatico IL RIFLESSO MIOTATICO (es. patellare) come modello = La percussione del tendine patellare (sotto alla rotula) porta alla contrazione del muscolo quadricipite (lo stimolo è come se provocasse l’allungamento del muscolo che, percependo l’allungamento, si contrae per tornare alle dimensioni originali).

Questo avviene grazie ai fusi neuromuscolari, recettori di stiramento localizzati all'interno della muscolatura striata-volontaria che, con la loro attività, sono in grado di captare lo stato di allungamento dei muscoli e di inviare le informazioni raccolte al midollo spinale e all'encefalo. Il riflesso miotatico viene utilizzato dai medici per esaminare le condizioni del sistema nervoso e dei muscoli: la mancanza di un riflesso o una sua alterazione (troppo lento o iperattivo) segnala una patologia. Es2. Stando in piedi la forza di gravità tende a farci piegare le gambe, ma il muscolo percepisce la variazione tramite i recettori e torna alla posizione originale (riflesso miotatico o antigravitazionale): è un muscolo AGONISTA (vuole tornare alla situazione originale) IL CIRCUITO È A FEEDBACK NEGATIVO. ⦁ Attivare muscolo estensore (quadricipite) tramite il motoneurone estensore che si

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trova nel midollo spinale ⦁ Inibire muscolo flessore (bicipite) tramite il motoneurone flessore. Nb sinapsi eccitatorie sono asso-dentridiche, mentre quelle inibitorie sono asso-somatiche (mettono in contatto assone e soma, ovvero il corpo).

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TIPI DI SINAPSI I neuroni del SNC ricevono su dendriti e soma numerosi contatti sinaptici eccitatori ed inibitori, che devono essere integrati per generare risposte adeguate.

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MECCANISMI POSTSINAPTICI

L’interazione neurotrasmettitore-recettore può portare a: ⦁ depolarizzazione: potenziale postsinaptico eccitatorio (EPSP) ⦁ iperpolarizzazione: potenziale postsinaptico inibitorio (IPSP).

ATTIVITÀ ECCITATORIA DOVUTA A Na+ e K+ ⦁ Sinapsi eccitatorie: aumento di flusso di ioni positivi all’interno con conseguente depolarizzazione

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⦁ Potenziale postinaptico eccitatorio (EPSP) ⦁ Aumento di Na⁺e/o di K⁺ (due correnti diverse) ⦁ Il flusso di corrente causato dalla liberazione di un singolo quanto di neurotrasmettitore genere il cosiddetto potenziale postsinaptico unitario ⦁ Nelle sinapsi eccitatorie si sommano per dare origine all’EPSP Potenziale di inversione sinaptico per i canali cationici = potenziale al quale le due correnti si equivalgono (al di sopra prevale la corrente del potassio che esce, al di sotto

prevale quella del sodio che entra). La sommazione non è lineare. In ogni sinapsi chimica rapida una o più specie di ioni trasferisce corrente attraverso la membrana postsinaptica e la variazione del potenziale di membrana che ne consegue determina se la sinapsi è eccitatoria o inibitoria. Es. prendiamo come riferimento una sinapsi in cui solo una specie ionica, X , conduce la corrente sinaptica ⦁ Man mano che il potenziale di membrana, Vm, si sposta verso il potenziale di equilibrio, Ex , la forza motrice agente su X ( Vm-Ex) diminuirà. ⦁ Quando Vm=Ex, il flusso di corrente transmembrana si annulla, anche se i canali continuano ad essere aperti, poiché è nulla la forza motrice agente sugli ioni X. ⦁ Se ora regoliamo, sperimentalmente, il valore di Vm sull'altro lato rispetto a Ex, la corrente ricomincerà nuovamente a fluire, perché Vm-Ex sarà ancora diverso da zero, ma il segno risulta cambiato, indicando che la forza motrice è diretta ora in direzione opposta. ⦁ Di conseguenza, X fluirà attraverso i canali in direzione opposta rispetto alla situazione precedente. Poiché la direzione della corrente ionica ed il segno del potenziale postsinaptico si invertono quando Vm passa da un lato all'altro di Ex , quest'ultimo è detto potenziale di inversione, Einv. Quando i

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canali sinaptici si aprono, la corrente sinaptica provoca lo spostamento di Vm verso Einv della corrente. Il potenziale di inversione è una proprietà che si è dimostrata molto utile per capire come gli ioni trasportino la corrente.

Comunque, questo tipo di potenziale dipende dalle concentrazioni e dalla permeabilità relative di tutti gli ioni coinvolti. Detto questo, possiamo dire che ogni evento sinaptico che accresce la probabilità di innesco di un potenziale d'azione nella cellula postsinaptica viene detto potenziale postsinaptico eccitatorio (ppe); al contrario, ogni evento sinaptico che riduce la probabilità che un potenziale d'azione insorga nella cellula postsinaptica è un potenziale postsinaptico inibitorio (ppi). Se il potenziale di inversione di una corrente sinaptica è più positivo della soglia della cellula postsinaptica, allora quella sinapsi è eccitatoria. Se invece Einv è più negativo della soglia, la sinapsi è inibitoria. Nelle sinapsi chimiche rapide, le correnti eccitatorie fluiscono tipicamente attraverso i canali permeabili al Na+ o al Ca2+, mentre, le correnti sinaptiche inibitorie sono tipicamente riconducibili ai flussi ionici attraverso i canali per il K+ o per il Cl-. Si deve, comunque, notare che non vi è nulla di intrinsecamente eccitatorio o inibitorio in ogni particolare sostanza neurotrasmettitrice. Sono infatti le proprietà dei canali attivati dal neurotrasmettitore ed il tipo di ioni che fluiscono attraverso questi canali che determinano il tipo di risposta nella cellula postsinaptica. Per fare un esempio, l'acetilcolina è un neurotrasmettitore eccitatorio nella giunzione neuromuscolare dei vertebrati, dove determina l'apertura dei canali che determinano il passaggio per il sodio e il potassio. Al contrario, la stessa acetilcolina esercita un'azione inibitoria a livello delle terminazioni dei neuroni parasimpatici che innervano il cuore dei vertebrati, dove ad essere attivati sono i canali ionici selettivi per il K+.

ATTIVITÀ INIBITORIA DOVUTA A Cl⦁ Sinapsi inibitorie: aumento di flusso di ioni positivi all’esterno o di ioni negativi (Cl⁻)

all’interno con conseguente iperpolarizzazione ⦁ Potenziale postinaptico inibitorio (IPSP) • I canali rimangono aperti sino a quando il neurotrasmettitore rimane legato al recettore • I meccanismi di chiusura sono solitamente legati su sistemi di secondo messaggero

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EFFETTI COMPETITIVI

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PROPAGAZIONE DEL POTENZIALE POSTSINAPTICO I segnali sinaptici nascono a livello dendritico, mentre il Pda si genera a livello del segmento iniziale dell’assone, (canali voltaggio dipendenti per Na+ e K+). La corrente associata ad un EPSP generato in una sinapsi distante dal segmento iniziale, propagandosi con decremento, arriva al segmento iniziale con intensità insufficiente a depolarizzarlo fino alla soglia per la nascita del PdA. Sono necessari fenomeni di sommazione sinaptica.

La soglia per la nascita del Pda è elevata a livello dei dendriti e del soma e si abbassa a livello della zona di innesco. La costante di spazio λ , che dipende dalla geometria dei dendriti, è responsabile del decremento delle risposte sinaptiche durante la propagazione. I segnali si propagano a distanza maggiore se λ è elevata e a distanza minore se λ è piccola.

Sommazione temporale = l’attivazione ripetuta di una sola sinapsi  determina sommazione dei singoli EPSP. Il segnale postsinaptico è di ampiezza sufficiente a depolarizzare fino a soglia il segmento

iniziale. Il potenziale d’azione sarà generato.

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Ù Sommazione spaziale= l’attivazione contemporanea di più sinapsi eccitatorie, poste in punti diversi del neurone, determina sommazione delle correnti associate ai singoli EPSP. La corrente risultante è sufficiente per il raggiungimento della soglia. Il potenziale d’azione sarà

generato.

Meccanismi presinaptici di apprendimento APPRENDIMENTO SINAPTICO = a parità di pda (input), il potenziale postsinaptico (output), eccitatorio o inibitorio, cambia.  plasticità sinaptica: capacità del sistema nervoso di modificare l'intensità delle relazioni

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interneuronali (sinapsi), di instaurarne di nuove e di eliminarne alcune. Il SN è plastico: cambiamenti morfologici (si stabiliscono nuove sinapsi), cambiamenti funzionali (apprendimento sinaptico). I meccanismi della plasticità neurale entrano anche in gioco a seguito di danni cerebrali e stanno alla base dei processi recupero funzionale. I fenomeni di apprendimento sinaptico possono essere a breve termine o a lungo termine. Meccanismi di apprendimento presinaptico Potenziamento post-tetanico (breve termine): aumento potenziale

L’attivazione di una terminazione nervosa con stimoli ripetuti, ad elevata frequenza (100 hertz ca) e di breve durata (1 ms ca), determina un aumento di ampiezza dell’EPSP post- sinaptico, che perdura per un certo tempo dopo la stimolazione: il potenziale postsinaptico inizia a salire fino ad arrivare quasi al doppio, poi decresce con latenza. NB il neurone,che lavora costantemente arriva all'incirca ai 700 pda/ms. Durante una sinapsi nella cellula presinaptica il pda fa aprire i canali voltaggio-dipendenti che fanno entrare e uscire la sostanza. Prima di applicare un potenziamento tetanico (“dare fretta al sistema”) il potenziale procede normalmente (la quantità di calcio è nella norma) perché i neuroni hanno il tempo di resettarsi; con il potenziamento tetanico il sistema è “ingorgato” di calcio per cui continua a rigettare neurotrasmettitore perché la cellula è ancora piena di calcio (i canali ionici attivi e quelli con diffusione facilitata sono lenti). È la forma più semplice di apprendimento. Quando si parla di tetano muscolare non si tratta della malattia tetano. la malattia è dovuta ad un microorganismo che provoca la contrazione spastica del muscolo, fino alla paralisi della muscolatura cardiaca e respiratoria.

Abituazione  depressione sinaptica Aplysia californica (specie di lumaca di mare), utilizzata da Kandel per studiare l’apprendimento sinaptico; vantaggi: - priva di armi di difesa eccetto lo spruzzo di inchiostro - sistema nervoso semplice costituito da pochi neuroni (gli studiosi hanno potuto tracciare una mappatura precisa)

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- poche e grosse (1 mm) cellule riconoscibili (20.000) - ha una branchia esterna (che corrisponde al nostro polmone) molto sensibile Exp. gli sperimentatori toccano o spruzzano un getto d’acqua sulla pelle del sifone intorno alla branchia, l'aplysia ritrae la branchia: nel soma vi sono dei recettori collegati a neuroni sensoriali e a motoneuroni (neurone L7) che trasmetto l'informazione al muscolo, che si contrae (simile al riflesso patellare); la branchia si contrae sempre di meno fino al non contrarsi più (fenomeno che permette di sprecare meno energie). Il pda che arriva dal neurone sensoriale è sempre lo stesso, ma il potenziale della cellula postsinaptica diminuisce. La dimensione del potenziale postsinaptico eccitatorio è legato alla dimensione del rilascio di neurotrasmettitore. Per ogni potenziale d’azione che si verifica dopo l’abituazione, c’è un minor rilascio di neurotrasmettitori da parte del neurone presinaptico; la sensibilità della cellula postsinaptica invece non cambia. L’abituazione porta ad una modifica nel neurone presinaptico, a livello delle sinapsi. Perché il rilascio del neurotrasmettitore diminuisce dopo la stimolazione ripetuta della terminazione del nervo sensoriale? Questo è dovuto all’entrata di Ca2+ nel terminale sinaptico. In pratica, ogni impulso fa aprire i canali calcio e, dopo una ripetizione elevata di stimoli, l’apertura di questi canali diventa meno efficace in modo persistente e progressivo. Non si sa ancora perché ciò si verifica, ma la conseguenza di una minor entrata di Ca2+ nella zona presinaptica, per potenziale d’azione, è proprio la causa della diminuzione del rilascio del

neurotrasmettitore. Sensibilizzazione (o sensitizzazione) facilitazione presinaptica

Exp. Per provocare la sensibilizzazione della branchia, si applicò un breve shock elettrico sul capo o sulla coda dell’Aplysia, che causò un riflesso di retrazione esagerato, in risposta alla 23

stimolazione del sifone. Di nuovo si poté notare che avveniva una modifica nel rilascio del neurotrasmettitore presso la terminazione del nervo sensoriale. Con lo shock viene attivato il neurone L29, che fa sinapsi sul terminale dell’assone del neurone sensoriale. Il neurotrasmettitore rilasciato dal L29 è la serotonina, la quale produce una cascata di molecole che sensibilizzano il terminale dell’assone sensoriale. Ciò permette l’entrata di una maggiore quantità di Ca2+ per ogni potenziale d’azione. Un’entrata maggiore di Ca2+ crea una risposta esagerata allo stimolo del neurone sensoriale, si ha quindi scoperto la causa di questo fenomeno. Il recettore per la serotonina presente sul terminale assonico del nervo sensoriale è associato a una proteina G, la cui stimolazione produce un secondo messaggero intracellulare (in questo caso l’AMPc, prodotto grazie anche all’ATP). L’AMPc attiva la protein-chinasi A e questo porta alla fosforilazione di numerose proteine. Una di queste proteine che vengono fosforilate, è un canale per il potassio (K) e quindi, se il canale viene fosforilato, esso si chiude, causando un prolungamento nel tempo del potenziale d’azione presinaptico. Di conseguenza, durante il potenziale d’azione, una maggior quantità di ioni calcio entra nel terminale sinaptico del neurone sensoriale, aumentando (facilitando) il rilascio di neurotrasmettitori a livello della connessione tra neurone sensoriale e motore.

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Apprendimento associativo Exp. L’Aplysia può essere sottoposto anche al condizionamento classico, che segue un

meccanismo simile a quello della sensibilizzazione. Anche in questo caso, l’Aplysia viene sottoposto ad un forte shock elettrico (SI) e, poco prima (o nello stesso istante), viene stimolato delicatamente il sifone (SC). Dopo varie ripetizioni, basta solamente stimolare delicatamente il sifone per avere una retrazione della branchia. Per rappresentare il meccanismo, si riprende lo schema usato nella sensibilizzazione, dove lo shock passava per il neurone L29. Anche in questo caso, lo stimolo condizionato è rappresentato dall’influsso di Ca2+, mentre lo stimol o incondizionato dall’attivazione dell’enzima Adenilato ciclasi, da parte della proteina G. Nel 1991 si scoprì che, in presenza di una notevole quantità di Ca2+, l’Adenilato ciclasi produceva molto più AMPc. Di conseguenza, seguendo la catena di reazioni descritte già n el meccanismo della sensibilizzazione, questo aumento porta ad una quantità maggiore di neurotrasmettitori rilasciati. In base a questi risultati si è giunti alla conclusione che l’Adenilato ciclasi è fondamentale nell’appaiamento dei due stimoli, e che l’apprendimento si verifica unicamente quando l’impulso presinaptico di Ca2+ coincide con (o precede di poco) l’attivazione dell’Adenilato ciclasi, portando così ad una gran quantità di AMPc prodotto e neurotrasmettitori rilasciati.

Es. Getto d'aria sulla cornea del coniglio il coniglio chiude Locchio; se al getto d'aria facciamo corrispondere un suono

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Meccanismi di apprendimento postsinaptico qualcosa avviene nella cellula postsinaptica ⦁ Long term depression (cervelletto) ⦁ Long term potentiation (ippocampo): aumento del potenziale per un certo tempo; non sappiamo realmente quanto dura, possiamo solo ipotizzare mesi o anni (meccanismi di memoria) NB sono processi a LUNGO TERMINE (memorizzazione) Apprendimento nel cervelletto Cervelletto: sistema di modifica, ottimizzazione e perfezionamento del movimento; deve quindi esserci una struttura in grado di apprendere.

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⦁ Le cellule di Purkinje sono uno strato di cellule nervose che si trovano al di sotto della corteccia cerebellare del cervelletto. Al di sotto di esse si trovano le cellule granulari cerebellari (1uesti due strati sono separati da uno strato molecolare formato principalmente dal soma di neuroni). Le cellule di Purkinje possiedono molte caratteristiche interessanti: ⦁ I dendriti si estendono solo verso lo strato molecolare, dove si dispongono a ventaglio (sono costituite da albero dendritico= bidimensionali) ⦁ Gli assoni fanno sinapsi con i neuroni dei nuclei cerebellari profondi, dove è collocata la maggior parte delle cellule efferenti (cellule che portano verso l’esterno una data informazione) del cervelletto. Di conseguenza sono in grado di modificare l’output del cervelletto. ⦁ Questi neuroni usano il GABA come neurotrasmettitore, quindi la loro influenza sull’output è inibitoria. I dendriti delle cellule di Purkinje sono in diretto contatto con uno dei due principali input del cervelletto, mentre con il secondo principale input sono solamente a contatto indiretto. ⦁ L’input a contatto diretto viene da un nucleo del bulbo, chiamato oliva inferiore, il quale integra l’informazione proveniente dai propriocettori muscolari. Gli assoni che partono dall’oliva inferiore sono chiamate fibre rampicanti (si arrampicano su una singola cellula di Purkinje). Di conseguenza ciascuna cellula di Purkinje riceve unicamente l’informazione da un solo neurone dell’oliva inferiore (la fibra rampicante riesce quindi a raggiungere tutti i dendriti della stessa cellula di Purkinje ma non delle altre), ma tale input è molto potente. Questo perché una singola fibra assonica forma centinaia di sinapsi eccitatorie sull’albero dendritico di una cellula di Purkinje, che costituisce il suo bersaglio finale (un potenziale d’azione in una fibra ascendente genera un PPSE incredibilmente ampio che è sempre sufficiente per attivare con forza la cellula postsinaptica di Purkinje). ⦁ L’input indiretto proviene dalla corteccia cerebrale che, passando per i nuclei pontini (i quali appunto fanno da “ponte” per l’input) e passando per le fibre muscoidi, arrivano alle cellule granulari cerebellari (tramite sinapsi con le fibre muscoidi). Queste cellule granulari sono molto piccole e numerose (esse costituiscono circa la metà di tutte le cellule cerebrali!) e danno origine ad assoni che salgono fino allo strato molecolare, dove si ramificano (come una “T”) e proseguono in linea retta (perpendicolari ai dendriti delle cellule di Purkinje) per parecchi millimetri. Queste ramificazioni vengono chiamate “fibre parallele” e formano una sola sinapsi con ogni dendrite della cellula di Purkinje. Non bisogna comunque pensare che ogni fibra parallela sia connessa ad un solo neurone di Purkinje, difatti ciascuna fibra fa sinapsi con numerose cellule data la sua lunghezza. (rif. Vecchie memorie del computer) LTD: LONG TERM DEPRESSION Teoria di Marr-Albus sull’apprendimento motorio:

⦁ l’input proveniente dalla fibra rampicante porta con sé i segnali di errore motorio, i quali indicano in che modo un movimento non ha raggiunto correttamente il suo scopo

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⦁ le correzioni vengono fatte aggiustando l’efficacia degli input provenienti dalle fibre parallele e diretti verso la cellula di Purkinje. La teoria predice la “plasticità delle sinaps...