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METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOSNucleótidos : sustancias que participan en varios procesos bioquímicos. Son ésteres de fosfato de pentosas, en los que una base nitrogenada de une al C 1’ del azúcar. Forman las unidades monoméricas de los ácidos nucleicos. El producto final es rico en energía y se lo denom...

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METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS Nucleótidos: sustancias que participan en varios procesos bioquímicos. Son ésteres de fosfato de pentosas, en los que una base nitrogenada de une al C 1’ del azúcar. Forman las unidades monoméricas de los ácidos nucleicos. El producto final es rico en energía y se lo denomina “nucleósido trifosfato”. Son componentes de coenzimas como NAD+, NADP+, FMN, FAD y CoA. El grupo fosfato puede unirse al carbono 3’ o 5’ de una pentosa, formando así 3’-nucleótido o 5’-nucleótido respectivamente. A pH fisiológico, los grupos fosfatos están doblemente ionizados (son ácidos moderadamente fuertes). Se llama “ácidos nucleicos” al ADN y ARN porque sus grupos fosfato están cargados negativamente. Si el grupo fosfato está ausente, se conoce como nucleósido. Las bases nitrogenadas son moléculas planas, aromáticas, heterocíclicas derivadas de la purina o pirimidina. Purinas: adenina, hipoxantina, guanina, xantina. Pirimidinas: citosina, uracil, timina, ácido orótico. Base Nucleósido (base + azúcar)  Nucleótido (base + azúcar + fosfato). Síntesis de nucleótidos Existe la síntesis “de novo”, es decir a partir de sus precursores, y la síntesis de recuperación, reciclando nucleótidos preexistentes. El ser humano puede prescindir de las bases aportadas por la dieta, ya que las produce de forma independiente a partir de los dos procesos de síntesis. Síntesis de Purinas El proceso comienza con el precursor PRPP, una ribosa 5-fosfato preformada. A esta se la activa y luego se le agregan carbonos provenientes del CO2 y nitrógenos provenientes de aminoácidos (ácido aspártico, glicina y glutamina) y N10formiltetrahidrofolato  se forma un anillo: Inosina Monofosfato (IMP). Luego, la IMP sintetiza rápidamente mediante vías separadas AMP y GMP, sin acumularse en las células. PRPP  Ribosa-5-fosfato activada por el fosfato y gasto de ATP (a AMP) e inhibida por purina y ribonucleótidos. La enzima utilizada para la activación es la PRPP sintetasa.  Resultado del paso de la Glucosa-6-P por el ciclo de las pentosas.  Mutaciones en el gen PRPS1: síndrome de Arts. Déficit intelectual, hipotonía de aparición temprana, ataxia, retraso del desarrollo motor, deficiencia auditiva y pérdida de visión como resultado de atrofia óptica.

Paso a paso: (todas las flechas van acompañadas de gasto de ATP) 1. Activación de PRPP. 2. Glutamina N(9) *glutamina-PRPP-amidotransferasa* 3. Glicina C(4 y 5) y N(7). 4. N10-THF C(8). 5. Glutamina N(3). 6. ATP anillo imidazol. 7. CO2 C(6). 8. Aspartato N(1). 9. N10-THF C(2). 10. Cierre del anillo IMP. 11. Mediante gasto de glutamina y ATP: IMPGMP. Mediante gasto de aspartato y GTP: IMP  AMP. 12. Tanto AMP como GMP llegan al mismo compuesto básico: la xantina. 13. Xantina se degrada (xantina oxidasa)  Ácido Úrico. 14. Ácido Úrico  Urea. 15. Hidrólisis de la urea Amonio y CO2 (compuestos de desecho). Regulación de la biosíntesis de nucleótidos purínicos  Las vías que participan en el metabolismo de los ácidos nucleicos están estrechamente reguladas.  La producción de IMP se controla independientemente pero sinérgicamente.  La amidofosforribosil transferasa se estimula alostéricamente por PRPP.  La forma de monómero de "glutamina-PRPP amidotransferasa” es activa, mientras que el dímero es inactivo. Esta es activada por PRPP e inactivada por AMP, GMP e IMP.  A mayor [ATP]  mayor velocidad de síntesis de GMP. A mayor [GTP] mayor velocidad de síntesis de AMP. Recuperación de purinas Las purinas libres se convierten nuevamente en sus correspondientes nucleótidos a través de las vías de recuperación  La adenina fosforribosiltransferasa (APRT) media la formación de AMP: Adenina + PRPP  AMP + PPi  La hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) cataliza la reacción análoga tanto para la hipoxantina como para la guanina: Hipoxantina + PRPP  IMP + PPi Guanina + PRPP  GMP + PPi Correlación Clínica: Síndrome de Lesch-Nyhan Consecuencia de una deficiencia de HGPRT. Características:  Aumento de ácido úrico.  Espasticidad.  Comportamiento agresivo.  Defectos neurológicos.  Auto-mutilación.  Fallecimiento antes de los 20 años. Ligada a un gen en X preponderante en hombres.

Síntesis de Pirimidinas Proceso más sencillo que el de las purinas. Átomos N(1), C(4,5,6) derivan del ácido aspártico. C(2) del HCO3-. El N(3) de la glutamina. Paso a paso: 1. Glutamina + HCO3- + 2ATP (carbamoil fosfato sintetasa II)  Fosfato Carbamoil + Glutamato + 2ADP + Pi. 2. Fosfato Carbamoil + Aspartato  Carbamoil Aspartato. 3. Cierre del anillo (se libera H2O)  Dihidroorotato. 4. Dihidroorotato + NAD+ (oxidación) *dihidrootato deshidrogenasa* Orotato. 5. Orotato + PRPP  adquisición del grupo ribosa fosfato  OMP. 6. Descarboxilación del OMP  UMP. 7. UMP *nucleósido monofosfato quinasa* *nucleósido difosfato quinasa* UTP. 8. Aminación del UTP *CTP sintasa*  CTP.

Regulación de pirimidínicos

Desfavorece la biosíntesis:  CTP  UMP 

la biosíntesis de nucleótidos

Favorece la biosíntesis:  ATP (altos niveles energéticos)  PRPP

Correlación Clínica: Aciduria Orótica soy malísima con regulación así - Consecuencia de una deficiencia enzimática hereditaria. Los síntomas principales que no confiaría mucho en lo consisten en retraso mental, velocidad de crecimiento ralentizada, y anemia que escribí acá. megaloblástica. - Defecto en la síntesis de novo de pirimidinas. - Pérdida de función de UMP sintetasa (OMP decarboxilasa y orotato fosforibolsiltransferasa). Gen localizado en el cromosoma 3. - Caracterizada por la excreción de ácido orótico. - Tratada con la administración de UMP. Recuperación de primidinas  Base + Ribosa 1-P  Nucleósido + Pi  Nucleósido + ATP  Nucleótido + ADP Síndrome de Agotamiento de ADN Mitocondrial Grupo de enfermedades autosómicas recesivas que causan un significante desgaste del ADN mitocondrial en los tejidos afectados. Está estrechamente relacionada con una serie de mutaciones en el gen TK2. Comparación Purinas y Pirimidinas

Purinas

Pirimidinas

Sintetizadas a partir de PRPP

Primero son sintetizadas, luego se unen a PRPP Reguladas por GTP/ATP Reguladas por UTP Genera IMP Genera UMP/CMP Requiere energía

Síntesis de desoxirribonucleótidos A partir de sus correspondientes ribonucleótidos por reducción de su posición C(2’) y no por síntesis de novo. Catabolismo de purinas La degradación de los ácidos nucleicos de la dieta ocurre en el intestino delgado, donde una familia de enzimas pancreáticas hidroliza los ácidos nucleicos a nucleótidos. Dentro de las células de la mucosa intestinal, los nucleótidos de purina se degradan secuencialmente por enzimas específicas a nucleósidos y bases libres, dando ácido úrico como producto final de esta vía. Correlación Clínica Deficiencia de Adenosina Desaminasa (ADA): deficiencia autosomal recesiva que causa una severa inmunodeficiencia (SCID), involucrando el “agotamiento” de los linfocitos T,B y NK respuesta inmune alterada. A medida que aumentan los niveles de dATP se inhibe la ribonucleótido reductasa, evitando así la producción de todos los nucleótidos que contienen desoxirribosa. Terapias:

 Transplande de médula ósea.  Administración contínua de desaminasa de adenosina.  Reparación del gen defectuoso por terapia génica en células T o stem cells. Niños con esta enfermedad que no son tratados suelen fallecer antes de los 2 años. Gota: caracterizada por hiperuricemia con ataques recurrentes de inflamación en las articulaciones, causadas por depósitos de cristales de urato monosódico. La hiperuricemia es resultado de la poca excreción de ácido úrico. La sobreproducción (a partir de purinas) de este es menos usual. Pueden verse deposiciones de cristales en riñones y tejido blando. La producción de ácido úrico en exceso puede ser debida también a la deficiencia de la glucosa-6-fosfatasa. Diagnostico: a veces requiere de aspiración y exámen del líquido sinovial de una articulación afectada utilizando microscopía de luz polarizada para confirmar la presencia de cristales de urato monosódico en forma de aguja. Tratamiento: Objetivo a largo plazo: reducir el nivel de ácido úrico por debajo de su punto de saturación para que no se depositen cristales de urato. Agentes uricosúricos: aumentan la excreción renal de ácido úrico. Sirve para subexcretores. “Alopurinol”: análogo estrucural de la zantina que inhibe la xantina oxidasa acumulación de hipoxantina y xantina, compuestos más solubles que el ácido úrico menos probable la iniciación de una respuesta inflamatoria. Sirve para sobreproductores. Anti Inflamatorios No Esteroides, corticosteroides, colchicina. Dieta: Rica en carnes y mariscos aumentan el riesgo de gota. Lácteos bajos en grasa disminución del riesgo. Deficiencia de la Purina Nucleosido Fosforilasa (PNP): deficiencia autosomal recesiva, de mayor rareza y menor gravedad que ADA. Afecta solo a los linfocitos T. Se caracteriza por recurrentes infecciones y retraso del desarrollo neuronal. Catabolismo de pirimidinas A diferencia del anillo de purina, que no es escindido en células humanas, el anillo de pirimidina se abre y degrada productos altamente solubles, B-alanina y Baminoisobutirato, con la producción de NH3 y CO2.

Ácido Fólico: vitamina hidrosoluble del complejo de vitamina B, necesario para la formación de proteínas estructurales y hemoglobina. La actividad coenzimática del ácido fólico es el THF. A diferencia de otras vitaminas hidrosolubles, se almacena en el hígado y no es necesario ingerirlo diariamente. Es importante en las mujeres embarazadas. La ingesta adecuada de folato durante el periodo preconcepcional, el tiempo justo antes y después de la concepción, ayuda a proteger al bebé contra un número de malformaciones congénitas incluyendo defectos del tubo neural que resultan en una malformación de la espina, cráneo y cerebro. La deficiencia de folato reduce la síntesis de ADN lo que ocasiona anemia contigo bajo de glóbulos rojos. También reduce los niveles de glóbulos blancos y plaquetas en casos graves. En la anemia por deficiencia de folato los glóbulos rojos son anormalmente grandes.

Causas de la deficiencia:  Enfermedades en las cuales el ácido fólico no se absorbe bien (ej: celiaquía).  Consumo excesivo de alcohol.  Consumo de alimentos demasiado cocidos.  Anemia hemolítica.  Ciertos medicamentos.  Alimentación deficiente. Sulfonamidas (PABA): análogos estructurales del ácido paraaminobenzoico que inhiben competitivamente la síntesis bacteriana del ácido fólico. Debido que la síntesis de purinas requiere tetrahidrofolato como coenzima, las sulfamidas ralentizan esta vía en las bacterias. Los humanos no pueden sintetizar ácido fólico y deben depender de fuentes externas de esta vitamina. Por lo tanto, sulfamidas no interfieren con la síntesis de purina humana. Agentes quimioterapéuticos: Compuestos análogos a purinas y pirimidinas que son inhibidores específicos de las enzimas involucradas en la síntesis de nucleótidos se inhibe el crecimiento celular. Son extremadamente tóxicos para los tejidos.  Hidroxiurea Inhibe a la rubonucleótido reductasa inhibe la generación de sustratos para la síntesis de ADN. Ej: leucemia mielógena crónica.  6-Mercaptopurina Análogo de purina usado para combatir leucemia en niños. Inhibidor de la síntesis de novo de purinas.  Antifolatos Interfieren en la formación de THF, requerido para la síntesis de dTMP y de purina. timidilato sintetasa

dUMP ------------------> dTMP N5,N10-M-THF Serina Glicina

DHF THF

(sorry me quedaron horribles las flechas)

DHFR NADPH + H+ NADP+

Ejemplo de resistencia a drogas: Metotrexato Inhibe la función de la dihidrofolato reductada (DHFR). Las células pueden desarrollar diversos mecanismos para evitar esta inhibición:  Mutaciones en DHFR que hace que se una más débilmente al MTX.  Amplifiación de l gen DHFR mayor actividad. Terapias Anti-Virales: El blanco son las células infectadas por los virus. El metabolismo viral difiere del metabolismo celular normal. AZT agente anti HIV análogo de pirimidinas. Inhibe la polimerasa viral, terminando así la cadena de síntesis de ADN a partir de ARN vírico en células virales y NO en células humanas. Acilovir agente anti HSV análogo de purinas. Se encuentra activo cuando está fosforilado. Inhibe la ADN polimerasa viral....