6. Metabolismo de proteínas PDF

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Bioquímica

Tema 20

Tema 20. Metabolismo de proteínas: degradación de proteínas, recambio proteico, degradación de aminoácidos, transaminaciones y ciclo de la urea. Destino del esqueleto carbonado de los aminoácidos. Biosíntesis de aminoácidos. 1. Recambio proteico En nuestro organismo se están sintetizando y degradando proteínas de forma constante, ya que entre otras cosas las necesidades metabólicas cambian. • Recambio proteico permanente en el organismo • Las proteínas no se almacenan • Adulto sano: cantidad de proteínas constante (síntesis = degradación) • Equilibrio nitrogenado: pérdida diaria de N = ingesta en la dieta (60-100 g) • Balance nitrogenado positivo: ingesta > pérdida (crecimiento, embarazo, convalecencia) • Balance nitrogenado negativo: ingesta < pérdida (desnutrición, inanición, cáncer terminal) • Las proteínas son degradadas por las proteasas para dar aminoácidos. • Cada día hay un recambio proteico entre el 1 y el 2% de las proteínas del organismo

2. Degradación de proteínas • A nivel del tracto digestivo: digestión de proteínas para obtener aas libres. • Desnaturalización de proteínas en el estómago: el pH ácido genera cadenas lineales (rompe la estructura terciaria y secundaria de las prots). Esto facilita la acción de las proteasas que generarán péptidos y aas libres. • Proteasas se sintetizan en forma de zimógenos que se activan por pH ácido. • En el interior de las células: recambio proteico para reciclar aas de proteínas que ya no sirven: • Vía de la ubiquitina: degrada proteínas anormales.! • Vía lisosómica: Es ATP dependiente y se da en los lisosomas 1  de 8

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En la degradación de aminoácidos el primer paso es retirar el grupo amino, en forma de amoníaco y como es tóxico para nuestras células lo convertiremos en urea (ciclo de la urea) y lo excretaremos por la orina. El esqueleto carbonado que me quedaba es un cetoácido que puede ser un intermedio del ciclo de Krebs o de la Glucolisis/ Gluconeogénesis. La degradación de aminoácidos se da principalmente en el hígado y en ella intervienen las enzimas llamadas transaminasas, que para actuar necesitan como coenzima fosfato de piridosal. Dentro del metabolismo de aminoácidos, hay 2 tipos de reacciones: reacciones de transaminación y reacciones de desaminación oxidativa. 2.1. Transaminación Mediante esta reacción, catalizada por las transaminasas, convertiremos un aminoácido en un cetoácido (ha perdido su grupo amino) y un cetoácido en un aminoácido (es quien recibe el grupo amino). Estas reacciones son reversibles y el grupo amino no se libera nunca. Cetoácidos:! •Piruvato (alanina)

•Oxalacetato (aspartato)

•α-cetoglutarato (glutamato)" Transaminasas más comunes: •Alanina aminotransferasa •Aspartato aminotransferasa

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En la degradación de aminoácidos siempre en el primer paso, el grupo amino de cualquier aminoácido es transferido al α-cetoglutarato que se transforma en glutamato. 2.2. Desaminación oxidativa En esta reacción un aminoácido pierde su grupo amino que será liberado en forma de amonio dentro de la mitocondria, el único aminoácido que puede sufrir esta reacción es el glutamato y la única enzima que puede canalizar esta reacción es la glutamato deshidrogena. Para llevar acabo esto puede utilizar NAD+ o NADP+. Es una reacción reversible que se lleva acabo en la mitocondria. Esta enzima es inhibida alostéricamente por altos niveles de ATP y activada por altos niveles de ADP. 3. Eliminación del grupo amino Para eliminar los grupos amino hay 2 posibles rutas: transdesaminación y transaminación. 3.1. Transdesaminación Es un proceso en el que se dan una transaminación seguida de una desaminación oxidativa. 3.2. Transaminación Esta ruta está formada por 2 transaminaciones consecutivas. En la primera se transfiere el grupo amino de cualquier aminoácido al α-cetoglutarato para dar glutamato. En la segunda, la transaminasa, llamada aspartato aminotransferasa, transfiere el grupo amino del glutamato al oxalacetato que se transforma en aspartato y es quien aporta el segundo grupo amino al ciclo de la urea.

4. Ciclo de la urea Solo se da entre el citoplasma y la mitocondria de las células hepáticas del hígado. Enzimas: 1. Carbamoil fosfato sintetasa ! 2. Ornitina transcarbamilasa ! 3. Argininosuccinato sintetasa ! 4. Argininosuccinato liasa ! 5. Arginasa !

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4.1. Regulación del ciclo de la Urea El principal control de la ruta se ejerce sobre la enzima n. 1 (carbamoil fosfato sintetasa), que es activada alostéricamente por N-acetilglutamato. Por otra parte, se piensa que los cambios en la dieta inducen o reprimen la transcripción de las enzimas del ciclo. En caso de inanición, el aumento de la degradación de proteína tisular induce la síntesis de las enzimas del ciclo de la Urea para hacer frente a la carga extra de amoníaco. 4.2. Enfermedades relacionadas con el ciclo de la Urea El fallo de alguna de las enzimas de este ciclo da lugar al incremento de amonio plasmático, si este subiera los 60 micromolar se habla de hiperamonemia y puede producir daño cerebral. Por ejemplo puede fallar la ornitina trancarbamilasa (2), provocando retraso mental y la muerte, ya que se acumulan aminoácido y amoníaco en sangre. La argininosuccinato

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sintasa (3), aumento de citrulina en sangre y se trata con un suplemento de arginina. La arginasa (5), su déficit provoca deficiencias en el sistema nervioso central 4.3. ¿Por qué es tóxico el amonio? Hay trabajo que sugieren que el ión amonio activa a un transportador de iones Cl-, K+ y Na+, lo que rompe el equilibrio osmótico de las células nerviosas, provocando un hinchazón celular que daña la célula y provoca trastornos neurológicos.

5. Ciclo glucosa - alanina El ciclo glucosa - alanina sirve para transportar el amoniaco producido en los tejidos hasta el hígado, para que entre en el ciclo de la Urea. En el músculo, el glutamato (formado por la degradación de cualquier aminoácido) cederá su grupo amino al piruvato (proveniente de la glucolisis), transformándose en Alanina, mediante la enzima alanina aminotransferasa. La alanina formada viaja por la sangre hasta el hígado. Allí cede su grupo amino al α-cetoglutarato que se transforma en glutamato y sigue hacia el ciclo de la urea. El piruvato formado a partir de la alanina, por la gluconeogénesis, se convierte en glucosa, que viajará por la sangre hasta el músculo cerrando el ciclo.

6. Biosíntesis de aminoácidos Una vez eliminado el grupo amino, el siguiente paso es la utilización del esqueleto carbonado y en función de cual sea la ruta de utilización los aminoácidos se pueden clasificar en dos grupos: 1. Aminoácidos glucogénicos(Aspartico, Asparragina, Metionina, Treonina, Valina, Arginina, Glutamina, Histidina y Prolina). Aquellos que al degradar su esqueleto 5  de 8

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carbonado producen piruvato o intermedios del ciclo de Krebs que pueden ser transformados en oxalacetato y por lo tanto todos ellos pueden derivarse hacia la gluconeogénesis y fabricar glucosa 2.

Aminoácidos cetogénicos (Leucina y Lisina). Estos en cambio producen Acil-CoA o Oxalacetato y derivarán a la síntesis de cuerpos cetónicos y en algunos casos a la síntesis de ácidos grasos).

Los aminoácidos Alanina, Glicina, Cisteína, Serina, Triptófano, Fenilalanina, Tirosina e Isoleucina pueden ser sintetizados en las 2 vías. 6.1. Rutas para integrar nitrógeno Para poder sintetizar un aminoácido en primer lugar es necesario integrar nitrógeno en compuestos orgánicos Hay varias rutas para integrar nitrógeno. 1. Formación del carbamoil fosfato. Esta catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa, que puede ser mitocondrial o citoplásmica. 2. Formación de Glutamato. Esta se da a partir de dos posibles reacciones: 1. Glutamato deshidrogenasa. Añade amonio al α-cetoglutarato y lo transforma en glutamato. 2. Glutamato sintasa. Transfiere un grupo amino de la glutamina al α-cetoglutarato, formando también glutamato. 3. Glutamina. Por la enzima glutamina sintetasa, a partir de Glutamato y Amoníaco gastando ATP. 4. Formación de Asparragina. Mediante la enzima asparragina sintasa y cataliza la fijación de nitrógeno fijando el amoníaco al aspartato generando asparragina. El resto de aminoácidos obtienen el nitrógeno del Glutamato o de la glutamina El esqueleto carbonado de cada aminoácido proviene de intermedios de la glucolisis de la ruta de las pentosas fosfato o del ciclo de Krebs 6.2. Familias Los aminoácidos se agrupan en familias, en función de sus rutas de síntesis: La familia del Glutamato (α-cetoglutarato). Estos aminoácidos están relacionados con el ciclo de Krebs, ya que proceden del α-cetoglutarato. A partir del α-cetoglutarato se forma el glutamato y este es el precursor de otros aminoácidos como son: ornitina, citrina y arginina (todos intermedios del ciclo de la urea). También a partir del glutamato se puede 6  de 8

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sintetizar Prolina y Glutamina y la glutamina a su vez es el inicio para la síntesis de histidina y triptófano. La familia del Aspartato (transaminación del oxalacetato). A partir del aspartato se sintetizan la asparragina y la arginina y también Lisina, Metionina y Treosina (Treosina→ Isoleucina) La familia de la Serina (3-fosfoglicerato → intermedio glucolisis). El grupo amino al 3fosfoglicerato se lo aporta el glutamato por una transaminación. A partir de Serina se origina Glicina y también interviene ene la síntesis de Cisteína La familia del Piruvato (alanina). El piruvato también es precursor de Valina y Leucina (además de Alanina) La familia de los Aromáticos (fosfoenolpiruvato → intermedio glucolisis y eritrosa-4-P → intermedio ruta pentosas fosfato). A partir del fosfoenol piruvato se forma fenilalanina, tirosina y triptófano. La familia de la Histidina (ribosa-5-P → intermedio ruta de las pentosas fosfato) 6.3. Regulación La síntesis de aminoácidos se regula en retro inhibición. 6.4. Enfermedades relacionadas con el metabolismo de los aminoácidos • Fenilcetonuria: déficit hereditario de fenilalanina hidroxilasa. La Phe se acumula en altas concentraciones por el bloqueo de la conversión en Tyr. • Albinismo: alteración genética que ocasiona un defecto en la producción de melanina. Normalmente ocurre por un déficit de tisosinasa, de tal forma que no se transforma la Tyr en melanina.

7. Función precursora de los aminoácidos 7.1. Síntesis de porfirinas (grupo hemo): La Gly es el punto de partida y reacciona con succinil-CoA para originar aminolevulinato (-ALA). Para formar el anillo pirrólico se tienen que condensar dos moléculas de -ALA para dar porfibilinógeno. Cuatro porfibilinógenos reaccionan en una desaminación dando un tetrapirrol lineal que se cicla para dar uroporfirinógeno III. Este se convertirá en protoporfirina IX y finalmente se forma el grupo hemo por la unión de un átomo de Fe por la ferroquelatasa. Las porfirinas son coloreadas ya que absorben luz en el visible. Alteraciones en la síntesis del grupo hemo dan lugar a enfermedades llamadas porfirias.

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7.2. Síntesis de creatina y creatinina: La creatina en un 90% se encuentra en los músculos. Se forma a partir de Gly y Arg en el hígado. Es la fuente directa e inmediata para generar ATP en las células musculares de los vertebrados, donde se almacena como reserva en forma de fosfocreatina. Esta reserva es necesaria para desarrollar energía muscular rápidamente, en caso de demanda de energía muscular anaeróbica urgente. La creatinina es un compuesto orgánico generado por la degradación de la creatina. Es un producto de deshecho del metabolismo muscular que se produce, normalmente, en una tasa constante, que es filtrada por los riñones y excretado en la orina. La medición de creatinina es la manera mas simple de monitorizar la función renal. 7.3. Derivados de aas: 7.3.1. Derivados del Trp: • Serotonina (neurotransmisor) que regula el peristaltismo intestinal, actúa como vasoconstrictor, regula el SNC, ayuda a regular el sueño y la vigilia. • Melatonina (hormona) también regula el sueno y la vigilia. 7.3.2. Derivados del Glu GABA, neurotransmisor que interviene en la transmisión del impulso nervioso. 7.3.3. Derivados de Tyr: • Catecolaminas: DOPA, dopamina, noradrenalina, adrenalina, todas implicadas en la transmisión del impulso nervioso. • Melaninas. • Hormonas tiroideas: T3 y T4. 7.3.4. Derivados de Ser y Gly Bases nitrogenadas, glutatión, esfingosina y grupos polares como etanolamina, serina y colina, necesarios para la síntesis de los fosfoglicéridos. Muchos aminoácidos son el origen de compuestos de interés médico o farmacéutico, como morfina y opiáceos.

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