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Bioquímica Metabolica

Tema 21

METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS 1. BIOSÍNTESIS DE NOVO ·PURINA Tienen dos anillos, 4 átomos de N, 1 de ellos viene del aspartato, 2 de la glutamina y 1 de la glicina; y 5C que provienen 2 de la glicina, otro del CO2 (en forma de bicarbonato) y 2 formiato. ·PIRIMIDINA Tienen un anillo. Poseen 2 N, uno se lo aporta la glutamina y el otro el aspartato. Tiene también 4C, de los cuales el aspartato aporta 3, y el cuarto C lo aporta el CO2 en forma de bicarbonato. Para la formación de nucleótidos se requiere un monosacárido, la ribosa o la desoxirribosa y para que se incorpore debe estar activada. Su precursor es la glucosa, que por la acción de la hexoquinasa se fosforila a glucosa-6-P con gasto de ATP. Esta glucosa-6-P en la vía oxidativa de la vía de las pentosas fosfato genera 2 NADPH+H+ y ribosa-5-P. La forma activada de la ribosa-5P es en forma de 5fosforribosil-1pirofosfato, esta transformación es catalizada por la PRPP sintetasa con hidrólisis de una molécula de ATP a AMP.

1.1. SÍNTESIS DE PURINAS Los nucleótidos de purina son adenina, guanina y timina. A partir del IMP se forman el resto de los nucleótidos de purina. La glutamina se incorpora al PRPP por la enzima glutamina PRPP amidotransferasa. La glutamina aporta 2N, pero en esta reacción solo aporta el primero. Cuando la glutamina cede el primer N, se transforma en glutamato y se libera PPi. Pasa a formarse la ribosilamida. La glutamina PRPP amidotransferasa es la reguladora de esta vía. A continuación se incorpora la glicina para proporcionar un N, con gasto de ATP a la ribosilamida. Después se incorpora el formiato, que requiere de un donador de de metilos, que es el tetrahidrofolato. A continuación se incorpora la glutamina para ceder su grupo amino y se libera glutamato. Se requiere hidrólisis de ATP. Se produce una ciclación dependiente de ATP, y una carboxilación dependiente de CO2. Se incorpora el N del aspartato, con hidrólisis de ATP, liberando fumarato. Se incorpora el formiato otra vez con el tetrahidrofolato, para proporcionar el C que le quedaba. La última reacción es una deshidratación, obteniendo al fina la IMP (inosina monofosfato), a través de la cual se sintetizarán los demás nucleótidos.

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En todo el proceso necesitamos 2ATP para la formación de la PRPP, 4ATP y 2NADP+. Es un proceso costoso energéticamente y largo. Todas las reacciones tienen lugar en el citoplasma. En los nucleótidos de purina la base queda comprometida en el nucleótido, es decir, se va sintetizando a la vez, en paralelo.

A partir del IMP vamos a sintetizar AMP y GMP. Esta via metabólica se va a inhibir por el producto (IMP y GMP o AMP). Es una inhibición sinérgica.

·CONVERSIÓN DE IMP EN AMP Y GMP La síntesis de AMP y GMP se lleva a cabo de forma independiente. La síntesis de AMP necesita de la hidrólisis de GTP para la incorporación del aspartato al IMP, dando lugar a adenilosuccinato. La reacción la cataliza la adenilatosuccinato sintetasa. La enxima adenilosuccinato liasa, elimina el fumarato dando AMP. El GMP se produce por una oxidación del IMP para dar lugar a la xantosina monofosfato (XMP), que es un nucleótido, gracias a la enzima IMP Deshidrogenasa. A continuación se incorpora el otro N, aportado por la glutamina que pasa a glutamato. La incorporación de la glutamina requiere ATP.La síntesis de GMP es más costosa porque al hidrolizar una molécula de ATP obtenemos AMP y PPi (éste necesita otra molécula de ATP para ser metabolizado). Las enzimas que están sometidas a regulación son las primeras y ambas tienen una regulación por producto: • Para el AMP: la adenilo succinato sintetasa que se inhibe por el AMP. • Para el GMP: la IMP DH que se inhibe por GMP.

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·FORMACIÓN DE NUCLEÓSIDOS TRIFOSFATO

·REGULACION DE LA BIOSÍNTESIS DE PURINAS La inhibición sinérgica es producida por dos moléculas a la vez. Una de ellas es fija, el IMP, que puede inhibir a la enzima amidotransferasa junto con AMP o GMP. Es decir, se produce por IMP y AMP o por IMP y GMP. La inhibición parcial se da sobre la PRPP sintetasa porque no se puede inhibir totalmente porque igual no necesitamos AMP pero sí GMP. La inhibición específica en cambio, sí es completa. Cabe destacar que cuando los niveles de AMP sean muy altos y los de GMP muy bajos, IMP se utlizará para la obtención del GMP y sus niveles también serán bajos.

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1.2. SÍNTESIS DE PIRIMIDINAS Los nucleótidos son de citosina y de uracilo (timina). Se sintetizan a partir de uno común, que es el UMP. Es mucha más corta puesto que solo tiene un anillo, no como las purinas que tienen dos. El UMP se forma a partir del CO2, al cual se le incorpora un grupo amino de la glutamina, formando el carbamoil fosfato, un intermediario del ciclo de la urea. Esta reacción requiere a hidrólisis de ATP y la cataliza la carbamoilfosfato sintetasa II. La isoforma I de esta enzima se encuentra en el hígado y su sustrato es el amonio. Al carbamoil fosfato se le incorpora una molécula de aspartato, por la enzima aspartato transcarbamilasa), y por una serie de oxidacuines dependientes de NAD+, se forma el orotato, al que se le añade el PRPP (ribosa activada) liberando PPi para dar ornitina monofosfato (OMP), que por una descarboxilación formará el UMP.

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La regulación se lleva a cabo en la carbamoil sintetasa II que se activa por ATP y PRPP; y se inhibe por UTP y CTP. Este proceso es mas simple que la síntesis de nucleótidos de purinas. Se lleva a cabo en el citosol y en la mitocondria. La primera reacción, catalizada por la enzima carbamoil sintetasa II, es la que se realiza en la mitocondria. Aquí cuando la base nitrogenada ya esta formada, se añade el azúcar; mientras que en las purinas sobre el azúcar se incorpora lo demás, por tanto esta es más independiente.

·CONVERSIÓN DE UMP EN CMP El UMP se fosforila a expensas de ATP por la UMP quinasa. Da lugar a UDP, que por otra la NDP quinasa (que es inesopecífica), se vuelve a fosforilar a expensas de ATP formando UTP. Para su conversión a CTP, que tiene un grupo amino más, necesitamos la incorporación de glutamina que pasa a ser glutamato por la enzima CTP sintetasa que necesita ATP para formr el enlace. Por tanto se requieren 3 fosforilaciones y una aminación a expensas de glutamina para el paso de UMP a CMP.

·REGULACIÓN DE BIOSÍNTESIS DE PIRIMIDINAS

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2. BIOSÍNTESIS DE RECUPERACIÓN Consiste en obtener los nucleótidos a partir de estructuras nitrogenadas que ya están en la célula, que proceden de macromoléculas como los ácidos nucleicos o cofactores. El ácido nucleico se va a ir degradando por la acción de endonucleasas que van cortando por el interior de la cadena, para obtener oligonucleótidos, que son nucleótidos unidos mediante enlaces fosfodiester. Las fosfodiesterasas rompen enlaces fosfodiester y dan lugar a los nucleósidos monofosfato que podremos usar para la síntesis de pirimidinas. Podemos sintetizar UMP y CMP gracias a la citosina y el uracilo, que gracias a ATP y por la uridina quinasa y la citosina quinasa respectivamente, dan lugar a UMP y CMP más ADP. No necesitamos fosforribosil transferasa porque hay azúcar en la base nitrogenada. Los nucleósidos monofosfato, para la síntesis de purinas, se defosforilan dando lugar a un nucleósido que por acción de una fosforilasa pierde el azúcar y ya tendríamos las bases nitrogenadas. A estas bases nitrogenadas, se les incorpora la ribosa activada (PRPP) por la fosforribosil transferasas para dar AMP y PPi.

3. DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS Se sintetizan a partir de los nucleótidos-diP (NDP) pof la ribonucleótido reductasa excepto la desoxitimidina que se sintetiza a partir de UMP por una enzima diferente. Esta enzima requiere NADPH+H+ que se oxida a NADP+ y produce una transferencia de electrones entre compuestos como el glutation peroxidasa y la tioredoxina? redutasa. Para la desoxitimidina, partimos de dUMP, que gracias a la timidilato sintasa, para dar lugar a dTMP. Esta enzima produce una metilación, puesto que la timidina tiene un grupo

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metilo más. Requiere de tetrahidrofolato, que es la vitamina Bc. Los folatos son necesarios para el ciclo celular y por tanto, la inhibición de esta enzima, inhibe la síntesis de ADN y por tanto no se da la divión célular. Es una diana farmacéutica para el cáncer.

4. CATABOLISMO ·DE PURINAS

Empezamos con el nucleósido monofosfato (nucleótido) que libera un Pi por medio de una nucleotidasa. Obetenemos asi un nucleósido. Éste libera el azúcar (ribosa 1P) por medio de una fosforilasa hasta dar la base nitrogenada. Las distintas bases nitrogenadas que se van formando, todas ellas terminan transformándose en xantina. Es la xantina a través de la xantina oxidasa la que da lugar al ácido úrico. HIPERURICEMIA o GOTA: o bien se forma ácido úrico o bien se elimina menos. Elevación de los niveles de ácido úrico en los fluidos corporales. Se produce inflamación artrítica muy dolorosa, ataques repentinos, dolor de articulaciones (dedo gordo del pie). Acumulación de cristales insolubles (urato sódico) en articulaciones, riñones y uréteres. Causas: pérdida de la capacidad renal de excreción de acido úrico o alteración metabólica. Como tratamiento tenemos fármacos que consisten en inhibir la ultima enzima de la vía del metabolismo del acido úrico (alopurinol). Se inhibe la acción de la XO y se favorece que el acido úrico que hay se vaya eliminando poco a poco.

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DÉFICIT DE ADA (adenosina desaminasa): no se degrada el AMP, por lo que se produce aumento de AMP muy grande y por lo tanto se aumenta el ADP y el ATP porque no se degradan. Cuando aumentan los niveles de los nucleótidos también aumentan el de los desoxinucleótidos. Esto hará que se inhiba la ribonucleótido reductasa. Si se inhibe la formación de los desoxinucleótidos no se va a sintetizar el DNA y por lo tanto no se va a poder multiplicar la célula. Los más afectados son los linfocitos y generará una inmunodeficiencia (inmunodeficiencia combinada severa). ·DE PIRIMIDINAS

Primero se elimina un fosfato por una nucleotidasa. Después se elimina la ribosa 1P eliminando el azúcar y quedándonos la base nitrogenada. Existe una vía que nos converge bases nitrogenadas. La citidina pierde su grupo amino y da la uridina y se continua el proceso del catabolismo. Uracilo—> las enzimas son las misma que cambian los compuestos. Desde el uracilo se forma la beta-alanina. Consiste en una reducción con NADPH dependiente de la vía de las pentosas fosfato. Después se lleva a cabo una descarboxilacion y por ultimo una desaminacion. La beta-alanina que se produce no puede formar parte de los aa porque es un isómero. En varias reacciones la beta alanina nos da lugar al malonil-CoA (lipogénesis de ácidos grasos de cadena par).

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La timina en el mismo proceso se transforma en beta-aminoisobutílico se transforma a metilmalonil-CoA (lipogénesis de ácidos grasos de cadena impar). El CO2 y el amonio generado va a la primera reaccion del ciclo de la urea (condensación de ambos).

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