Oxidação de Aminoácidos e Ciclo da Ureia PDF

Preview

Summary

resumo de bioquímica...

Description

OXIDAÇÃO DE AMINOÁCIDOS E PRODUÇÃO DE UREIA  Produção de energia a partir de aminoácidos o Nem todos os organismos realizam esse processo na intensidade do homem  A degradação ocorre nas circunstâncias: o Durante a síntese e a degradação normais de proteínas celulares – os aminoácidos que não são necessários para a biossíntese de novas proteínas o Quando uma dieta é rica em proteínas e os aminoácidos ingeridos excedem as necessidades do organismo para a síntese proteica – excesso é catabolizado o Durante o jejum ou no diabetes melito não controlado, utilizados de modo inadequado, as proteínas celulares são utilizadas como combustível  Perda do grupo amino para formar α-cetoácidos (esqueletos carbônicos dos aminoácidos), que sofrem oxidação a CO 2 e H2 O ou fornecem unidades que serão usadas para formar glicose  Maior parte da degradação é realizada pelo fígado DESTINOS METABÓLICOS DOS GRUPOS AMINO  Amônia é usada para biossíntese ou convertida para excreção pelo fígado  Aminoácidos mais importantes no metabolismo do nitrogênio: glutamato, glutamina, alanina e aspartato  os mais facilmente convertidos no ciclo do ácido cítrico o Alanina  piruvato o Aspartato  oxalacetato o Glutamato e glutamina  α-cetoglutarato  Excesso de amônio é convertido no nitrogênio amídico da glutamina que circula até entrar na mitocôndria hepática AS PROTEÍNAS DA DIETA SÃO ENZIMATICAMENTE DEGRADAS ATÉ AMINOÁCIDOS  Estímulo da gastrina, que estimula secreção de HCl que induz a formação de pepsina a partir de pepsinogênio  Estímulo da secretina, no intestino delgado, que estimula o pâncreas a secretar bicarbonato no intestino delgado, aumentando o pH.(todas as secreções pancreáticas chegam ao intestino delgado pelo ducto pancreático)  Liberação de colecistocinina, que estimula a secreção de diversas enzimas pancreáticas com atividades ótimas em pH 7- 8  tripsinogênio, quimotripsinogênio, procarboxipeptidases A e B são secretados pelo pâncreas. O PIRIDOXAL-FOSFATO PARTICIPA DA TRANSFERÊNCIA DE GRUPOS α - AMINO PARA O α CETOGLUTARATO  Primeira etapa é a remoção de seus grupos α-amino, realizada por enzimas denominadas aminotransferases ou transaminases: o grupo α-amino é transferido para o carbono α do α - cetoglutarato, liberando o correspondente α -cetoácidos, análogo do aminoácido o Glutamato serve como doador de grupos amino para vias sintéticas ou para vias de excreção, que levam à eliminação de produtos nitrogenados

 As reações catalisadas pelas aminotransferases são livremente reversíveis, tendo uma constante de equilíbrio de cerca de 1  O grupo prostético de todas as aminotransferases é o piridoxal fosfato (PLP), a forma de coenzima da piridoxina ou vitamina B6 o O piridoxal fosfato funciona como carreador intermediário de grupos amino, no sítio ativo das aminotransferases. Sofre transformações reversíveis entre sua forma aldeídica (que aceita amino) e sua forma aminada (que doa amino para um α-cetoácido) o Geralmente, encontra-se ligado covalentemente ao sítio ativo da enzima por meio de uma ligação aldimina com o grupo ϵ-amino de um resíduo de lisina  Aminotransferases são exemplos de enzimas que catalisam reações bimoleculares de pingue-pongue, nas quais o primeiro substrato reage e o produto deve deixar o sítio ativo antes que o segundo substrato possa se ligar: o aminoácido liga-se ao sítio ativo, doa seu grupo amino ao piridoxal-fosfato e deixa o sítio na forma de um α-cetoácido. O outro α-cetoácido, que funciona como um substrato, se liga então ao sítio ativo, aceita o grupo amino da piridoxamina-fosfato e deixa o spitio ativo na forma de um aminoácido

O GLUTAMATO LIBERA SEU GRUPO AMINO NA FORMA DE AMÔNIA NO FÍGADO Grupo amino de muitos α-aminoácidos são coletados, no fígado, na forma de L-glutamato. Nos hepatócitos, o glutamato é transportado do citosol para a mitocôndria, onde sofre desaminação oxidativa, catalisada pela L-glutamato-desidrogenase (única enzima que usa NAD+ ou NADP+ como aceptor de equivalentes redutores). Transdesaminação é a ação combinada de uma glutamato-desidrogenase com uma aminotransferase. O α -cetoglutarato formado a partir da desaminação do glutamato pode ser utilizado no ciclo do ácido cítrico e para a síntese de glicose. A GLUTAMATO DESIDROGENASE ATUA EM UMA IMPORTANTE INTERSECÇÃO DO METABOLISMO DO CARBONO E DO NITROGÊNIO  ação influenciada por um arranjo complicado de moduladores alostéricos: modulador positivo ADP e o modulador negativo GTP; se ativação permanente  hiperinsulinismo (causa hipoglicemia) com hiperamonemia

A GLUTAMINA TRANSPORTA A AMÔNIA NA CORRENTE SANGUÍNEA Amônia é transportada pela transformação de glutamato em L-glutamina (ação da glutaminasintetase, com uso de ATP). Vantagem: glutamina não é tóxica, fica no sangue e é usada para doar amônio para biossíntese. Glutamina: transportada para os rins, fígado e intestino para ser processada. Quando há glutamina em excesso, ela vai para o fígado, há ação da glutaminase, que converte em glutamato e amônia. O amônio vai ser usada para a síntese de ureia.  Na acidose, há um aumento do processamento da glutamina pelos rins. O amônio é excretada diretamente na urina. O bicarbonato produzido pela descarboxilação do αcetoglutarato no ciclo do ácido cítrico também pode funcionar como tampão no plasma sanguíneo.  contrabalançar a acidose A ALANINA TRANSPORTA A AMÔNIA DOS MÚSCULOS ESQUELÉTICOS PARA O FÍGADO  Ciclo da glicose-alanina

Glutamato pode transferir amônio ao piruvato pela ação da alanina-aminotransferase. A alanina passa para o sangue e segue para o fígado. A alanina-aminotransferase transfere o grupo amino para o α-cetoglutarato, formando piruvato e glutamato. O glutamato então entra na mitocôndria, onde a reação libera amônio ou sofre transaminação com o oxalacetato para formar aspartato, outro doador de nitrogênio para a síntese de ureia. Esse ciclo de refazer a glicose no fígado a partir de piruvato transformado em alanina pelo músculo ajuda a impor o trabalho ao fígado, e todo o ATP disponível no músculo é destinado à contração muscular. A AMÔNIA É TÓXICA PARA OS ANIMAIS Intoxicação: coma, edema cerebral e aumento da PIC (depleção de ATP no cérebro). Amônia atravessa facilmente a barreira hematoencefálica  perda de neurônios, alteração na formação de sinapses e deficiência geral no metabolismo energético celular em cérebros em desenvolvimento. A retirada de amônia ocorre pela redução do α-cetoglutarato a glutamato e a conversão em glutamina. Altos níveis de amônio levam a um fluxo osmótico de água nos astrócitos, causando edema. EXCREÇÃO DE NITROGÊNIO E CICLO DA UREIA Conversão da amônia depositada na mitocôndria dos hepatócitos é convertida em ureia no ciclo da ureia. A UREIA É PRODUZIDA A PARTIR DA AMÔNIA POR MEIO DE CINCO ETAPAS ENZIMÁTICAS Ocorre dentro da mitocôndria hepática, mas três etapas ocorrem no citosol. O primeiro grupo amino que entra no ciclo da ureia é derivado da amônia na matriz mitocondrial. O fígado também recebe amônia pela veia porta, que provém da ação de bactérias no intestino. Com CO2 (da respiração), forma carbamoil-fosfato. Essa reação é catalisada pela carbamoil-fosfato-sintetase I, enzima regulatória (cuja forma mitocondrial é diferente da citosólica). O carbamoil doa seu grupo carbamoila para a ornitina, formando citrulina, com a liberação de fosfato inorgânico. A reação é catalisada pela ornitina-transcarbamoilase. A citrulina passa da mitocôndria para o citosol. O aspartato produzido na mitocôndria por transaminação e transportado para o citosol sofre reação com a carbonila da citrulina pelo grupo amino  arginil-succinato. Há formação de argininina e fumarato, que é convertido a malato e entra no ciclo do ácido cítrico. Na última etapa, há ação da arginase que cliva a arginina e forma ureia e ornitina, que vai iniciar de novo o ciclo. OS CICLOS DO ÁCIDO CÍTRICO E DA UREIA PODEM ESTAR LIGADOS Bicicleta de Krebs  fumarato produzido na reação da arginino-succinase é intermediário do ciclo do ácido cítrico. Cada ciclo opera independentemente e a comunicação entre eles depende do transporte de intermediários-chave entre a mitocôndria e o citosol. Transportadores: malato- α -cetoglutarato, glutamato-aspartato e glutamato- OH-  facilitam o movimento do malato e glutamato para dentro da matriz mitocondrial e o movimento do aspartato e α-cetoglutarato para fora da mitocôndria rumo ao citosol.

 Lançadeira aspartato-arginino-succinato  fornecem elos metabólicos entre as vias separadas, pelos quais os grupos amino e os esqueletos de carbono dos aminoácidos são processados. o Oxalacetato do ciclo de Krebs se transforma aspartato que se transforma em arginino-succinato, que é intermediário do ciclo da ureia e se transforma em fumarato no circuito paralelo, que é transformado em malato, que é isado no ciclo de Krebs. o Esses processos exigem que as concentrações de glutamato e aspartato sejam mantidas em equilíbrio no citosol. A enzima que transfere grupos amino entre esses dois aminoácidos-chave é a aspartato-amino transferase (AST), presente nos hepatócitos, e vazam para a corrente sanguínea A ATIVIDADE DO CICLO DA UREIA É REGULADA EM DOIS NÍVEIS  Nível de ingestão proteica  Jejum  Enzima mais importante: carbamoil-fosfato-sintetase I

A INTERCONEXÃO DE VIAS REDUZ O CUSTO ENERGÉTICO DA SÍNTESE DA UREIA  Requer a ligação de quatro ligações fosfato ricas em energia 2NH4 + + HCO3 - + 3ATP 4- + H2 O  ureia + 2ADP3- + 4Pi2- + AMP 2- + 2H+  As interconexões entre ciclo da ureia e respiração permitem a redução do custo energético da síntese de ureia VIAS DA DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS  Alguns aminoácidos são convertidos em glicose, outros em corpos cetônicos Fenilalanina, tirosina, isoleucina, triptofano, treonina e lisina  acetil-CoA ou acetoacetil-CoA; podem produzir corpos cetônicos no fíga do = aminoácidos cetogênicos Triptofano, fenilalanina, tirosina, treonina, isoleucina, leucina  piruvato, α-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato e oxalacetato = aminoácidos glicogênicos DIVERSOS COFATORES ENZIMÁTICOS CATABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS

DESEMPENHAM

PAPEIS

IMPORTANTES

NO

Reações de transaminação que precisam de B6. Outros cofatores: biotina (estado mais oxidado do carbono), tetra-hidrofolato (estado intermediário) e S-adenosil-metionina (estado mais reduzido do carbono). Também vit B12 e folato (da tetra-hidrofolato).  Folato: baixos níveis estão associados a hipertensão, doença cardíaca e ACE. SEIS AMINOÁCIDOS SÃO DEGRADADOS ATÉ PIRUVATO  Treonina, glicina, serina, cisteína, triptofano, alanina  Alanina produz piruvato diretamente SETE AMINOÁCIDOS SÃO DEGRADADOS, PRODUZINDO ACETIL-COA  Triptofano, lisina, fenilalanina, tirosina, leucina, isoleucina, treonina produzem acetilCoA e/ou acetoacetil-CoA

 A degradação do triptofano é a mais complexa: forma nicotinato (precursor de NAD + e NADP+), serotonina e indolacetato.  Fenilalanina e tirosina são degradadas em dois fragmentos, sendo que podem entrar no Ciclo de Krebs.  Tirosina origina dopamina, noradrenalina e adrenalina, além da melanina. CINCO AMINOÁCIDOS SÃO CONVERTIDOS EM α-CETOGLUTARATO  Prolina, glutamato, glutamina, arginina e histidina entram no ciclo do ácido cítrico como α-cetoglutarato.  Prolina é linearizada (originalmente é ciclo  produção de glutamato  Glutamina é usada para produzir glutamato (doa seu N amídico a um aceptor)  Transaminação ou desaminação do glutamato produz α-cetoglutarato  Arginina e histidina produzem glutamato de forma mais complexa QUATRO AMINOÁCIDOS SÃO CONVERTIDOS COMO SUCCINIL-COA  Metionina, isoleucina, treonina e valina são degradados para produzir succinil-CoA, intermediário do ciclo do ácido cítrico (pode haver formação de propionil-CoA como intermediário)

OS AMINOÁCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA NÃO SÃO DEGRADADOS NO FÍGADO  Maior parte do metabolismo acontece no fígado  Leucina, isoleucina e valina são oxidados como combustível no tecido muscular, adiposo, renal e cerebral (aminotransferase que permite a formação de α -cetoácidos correspondentes)  O complexo da desidrogenase dos α-cetoácidos da cadeia ramificada catalisa então a descarboxilação oxidativa dos três α-cetoácidos, liberando o grupo carboxila como CO 2 e produzindo o derivado do acil-CoA. A ASPARAGINA E O ASPARTATO SÃO DEGRADADOS EM OXALACETATO  Entram no ciclo do ácido cítrico como malato  Asparaginase catalisa a reação que forma aspartato a partir de asparagina e em seguida, conversão em α-ceoglutarato, gerando oxalacetato (convertido em malato) e glutamato  Estudo de como os aminoácidos podem entrar no ciclo do ácido cítrico por degradação  Resulta na produção de NADH e FADH2 ,...