Paramixovírus - Cap. 56 - Murray - 7ª ed PDF

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Paramixovírus Um menino de 10 anos apresentando tosse, conjuntivite, coriza com febre e linfadenopatia progrediu para erupção cutânea que se espalhou a partir da linha do cabelo até o rosto e, em seguida, para o corpo. Dentro de 10 dias, a doença parecia seguir seu curso, entretanto, 1 semana após começarem as erupções cutâneas, iniciou abruptamente um quadro de dor de cabeça, vômitos e confusão, que progrediu para o coma, sintomas consistentes com encefalite. 1. Como o sarampo se replica? 2. Quais são os sinais característicos de sarampo? 3. Como ele é transmitido? 4. Por que o menino estava suscetível ao sarampo? 5. Quais são as outras complicações associadas com sarampo? A família Paramyxoviridae inclui os seguintes gêneros: Morbillivirus, Paramyxovirus e Pneumovirus (Tabela 561). Entre os ; entre os , e entre os pneumovírus, o vírus sincicial respiratório (VSR) e o recém descoberto e relativamente comum metapneumovírus. Seus virions possuem morfologias e componentes proteicos similares e compartilham a capacidade de induzir a fusão célula a célula (formação de sincício e de células gigantes multinucleadas). Um novo grupo altamente patogênico dos paramixovírus, que inclui os vírus zoonóticos Nipah e Hendra, foi identificado em 1998 depois de um surto de encefalite grave na Malásia e Cingapura. Tabela 56-1 Paramyxoviridae Gênero Patógeno Humano Morbillivirus Vírus do Sarampo Paramyxovirus Vírus parainfluenza tipo s 1 a 4 Vírus da caxumba Pneumovirus Vírus sincicial respiratório Metapneumovírus

Os vírus parainfluenza ocasionam infecções nos tratos respiratórios superior e inferior, primariamente em crianças, que podem apresentar faringite, crupe viral, bronquite, bronquiolite e pneumonia. . O VSR causa infecções brandas no trato respiratório superior tanto em crianças como em adultos; nos bebês pode originar pneumonia grave com risco de morte. . Nos Estados Unidos e em outros países desenvolvidos, o sucesso nos programas de vacinação utilizando vacinas vivas de sarampo e caxumba tornou essas doenças raras. Mais precisamente, tais programas acarretaram eliminação virtual das sequelas graves do sarampo.

Estrutura e Replicação Os paramixovírus são

, com o genoma composto por (de 5 a 8 × 106 Da) contido em um nucleocapsídeo helicoidal envolvido por um envelope pleomórfico de cerca de 156 a 300 nm (Fig. 56-1). Eles são similares em diversos aspectos aos ortomixovírus, porém são maiores e não possuem o genoma segmentado dos vírus influenza (Quadro 56-1). Apesar de existir similaridade entre genomas dos paramixovírus, a sequência das regiões codificantes de proteína diferem para cada gênero. Os produtos de gene do vírus do sarampo estão listados na Tabela 56-2. Q ua dr o 56 - 1 P ro p rie da de s Ex clusivas da Fa m ília Pa ramyx ov irida e O virion completo consiste em um genoma RNA de sentido negativo em um nucleocapsídeo helicoidal envolto por um envelope contendo as proteínas virais de ligação (hemaglutinina-neuraminidase [HN], nos vírus parainfluenza e vírus da caxumba; hemaglutinina [H], no vírus do sarampo e glicoproteína [G], no vírus sincicial respiratório [VSR]) e uma glicoproteína de fusão (F) Os três gêneros podem ser caracterizados pelas atividades da proteína viral de ligação: a HN dos vírus parainfluenza e caxumba se liga ao ácido siálico e possui atividade da hemaglutinina e neuraminidase, e a proteína H do vírus de sarampo se liga ao receptor de proteína e é também uma hemaglutinina, porém a proteína G do VSR se liga ao receptor, mas não exerce a atividade de hemaglutinina O vírus tem sua replicação no citoplasma Os virions penetram na célula através de fusão com a membrana plasmática e são liberados por brotamento pela membrana plasmática O vírus induz à fusão célula a célula, formando as células gigantes multinucleadas Os paramixovírus são transmitidos em secreções respiratórias e iniciam a infecção pelo trato respiratório A imunidade celular é responsável por muitos dos sintomas, embora seja essencial no controle da infecção Tabela 56-2 Proteínas Codificadas pelo Vírus do Sarampo Localização no Virion Produtos do Gene* Nucleoproteína (NP) Proteína interna principal Fosfoproteína polimerase (P) Asso ciada com a nucleoproteína Matriz (M) Envelope viral Proteína de fusão (F) Glico proteína transmembrana do envelope Hemaglutinina (H) Glico proteína transmembrana do envelope Proteína grande (L) Assoc iada com a nucleo proteína

Função Proteger o RNA viral Parte do compo nente do complexo de transcrição Montagem dos virions Promove a fusão celular, hemólise e entrada do vírus Proteína de ligação do vírus Polimerase

*

Em ordem de transcrição.

Modificada de Fields BN: Virology. New York, 1985, Raven.

FIGURA 56-1 A, Modelo de paramixovírus. O nucleocapsídeo helicoidal – consistindo em RNA de fita simples, sentido negativo e nas proteínas P, nucleoproteína e proteína grande – associado com proteína matriz (M ) na superfície da membrana do envelope. O nucleocapsídeo contém atividade de RNA-transcriptase. O envelope contém a glicoproteína viral de ligação (hemaglutininaneuraminidase [HN], hemaglutinina [H], ou proteína G [G], dependendo do vírus) e a proteína de fusão (F). B, Micrografia eletrônica de um paramixovírus mostrando o nucleocapsídeo helicoidal. (A Adaptada de Jawetz E, Melnick JL, Adelberg EA: Review of Medical Microb iology, ed 17, Norwalk, Conn, 1987, Appleton & Lange. B, Cortes ia de Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta.)

O nucleocapsídeo consiste em um RNA de fita simples, sentido negativo, associado com uma nucleoproteína (NP), uma fosfoproteína polimerase (P) e uma proteína grande (L – large em inglês). A proteína L é a RNApolimerase, a proteína P facilita a síntese de RNA, e a proteína NP ajuda a manter a estrutura genômica. O nucleocapsídeo se associa com proteína matriz (M), revestindo o interior do envelope viral. O envelope contém duas glicoproteínas, uma proteína de fusão (F), que promove a fusão dos vírus às membranas celulares do hospedeiro, e uma proteína viral de ligação (hemaglutinina-neuraminidase [HN], hemaglutinina [H] ou glicoproteína proteína [G]) (Quadro 56-1). A fim de expressar sua atividade de fusão de membranas, a proteína F deve ser ativada por clivagem proteolítica, gerando os glicopeptídeos F1 e F2, que são unidos por uma ligação dissulfeto. Q ua dr o 5 6 - 2 Me ca nism o s Patológ icos do Vírus do Sa ra m po O vírus infecta as células epiteliais do trato respiratório O vírus se dissemina de forma sistêmica nos linfócitos e por viremia O vírus se replica em células da conjuntiva, trato respiratório, trato urinário, sistema linfático, vasos sanguíneos e sistema nervoso central O exantema é causado pela resposta imune das células T às células epiteliais infectadas pelo vírus que revestem

os capilares O vírus provoca imunossupressão A imunidadec é essencial no controle da infecção As sequelas no sistema nervoso central podem ocorrer em consequência de uma imunopatogênese (encefalite pós-infecciosa por sarampo) ou no desenvolvimento de mutações no vírus (panencefalite esclerosante subaguda)

O vírus do sarampo pode se ligar a CD46 (proteína cofator de membrana [MCP, membrane cofactor protein]), presente na maioria dos tipos celulares, e também a CD150 (molécula sinalizadora da ativação de linfócitos [SLAM, signaling lymphocyte-activation molecule]), a qual é expressa em células T e B ativadas. A molécula CD46 protege a célula do sistema complemento por meio de atividade regulatória da ativação desse sistema, sendo também o receptor para o herpes-vírus humano tipo 6 e alguns tipos de adenovírus. A molécula SLAM regula as respostas TH1 e TH2, e assim, durante infecção pelo vírus do sarampo essa regulação pode apresentar-se alterada. . Os paramixovírus também são capazes de induzir a fusão célula a célula, criando células gigantes multinucleadas (sincício). A replicação do genoma ocorre de maneira similar à de outros vírus RNA de fita negativa (p. ex., rabdovírus). A RNA-polimerase é carreada para o interior da célula como parte do nucleocapsídeo. . Os novos genomas se associam com as proteínas L, N e NP para formar os nucleocapsídeos helicoidais, que junto às proteínas M e em associação com a membrana plasmática formam glicoproteínas virais. As glicoproteínas são sintetizadas e processadas como glicoproteínas celulares. Os virions maduros brotam da membrana plasmática da célula hospedeira e são liberados deixando a célula viva. A replicação dos paramixovírus está representada pelo ciclo infeccioso do VSR mostrado na Figura 56-2.

FIGURA 56-2 Replicação dos paramixovírus. O vírus se liga a glicolipídios ou proteínas e ocorre a fusão na superfície da célula. Os RNA mensageiros individuais (RNAm ) para cada proteína e um molde completo são transcritos do genoma. A replicação ocorre no citoplasma. As proteínas se associam com o genoma e o nucleocapsídeo se associa com a matriz e as glicoproteínas modificadas da membrana plasmática. O vírus é liberado da célula por brotamento. (–), sentido negativo; (+) sentido positivo; RE, retículo endoplasmático; VSR, vírus sincicial respiratório. (Modificada de Balows A, et al: Lab oratory diagnosis of infectious diseases: principles and practice. New York, 1988, Springer-Verlag.)

Vírus do Sarampo O sarampo é um dos cinco exantemas clássicos da infância, juntamente com a rubéola, o exantema súbito, o eritema infeccioso e a catapora (ou varicela). Historicamente, o sarampo foi uma das infecções virais mais comuns e temidas, pois havia a possibilidade de sequelas graves. Antes de 1960, mais de 90% da população abaixo de 20 anos já havia sido afetada com exantema, febre alta, tosse, conjuntivite e coriza como manifestações do sarampo. Desde o início da utilização da vacina viva em 1993, menos de 1.000 casos foram notificados nos Estados Unidos. O sarampo ainda é a mais proeminente causa de doença (45 milhões de casos ao ano) e morte (1 a 2 milhões por ano) no mundo inteiro em populações não vacinadas.

Patogênese e Imunidade O sarampo é conhecido pela sua , acarretando formação de células gigantes (Quadro 56-2). Como resultado, o vírus é . Geralmente acontecem inclusões no citoplasma que são compostas de partículas virais incompletas. O sarampo é altamente contagioso e é transmitido de pessoa a pessoa através de (Fig. 56-3). Após replicação do vírus nas células epiteliais do trato respiratório, o vírus infecta monócitos e linfócitos e se propaga pelo sistema linfático e por uma viremia associada com as células. . O característico exantema maculopapular de sarampo é causado pelas células T do sistema imune que foram direcionadas às células endoteliais infectadas pelo sarampo e que revestem os capilares sanguíneos. . Entretanto, podem acontecer mortes decorrentes de . O tempo de duração da infecção por sarampo é mostrado na Figura 56-4.

FIGURA 56-3 Mecanismos de disseminação do vírus do sarampo no corpo e a patogênese do sarampo. IMC, imunidade mediada por células; SNC, sistema nervoso central.

FIGURA 56-4 O curso da infecção pelo sarampo. Os sintomas prodrômicos característicos são: tosse, conjuntivite, coriza e fotofobia (TCC e F), acompanhados pelo aparecimento das manchas de Koplik e exantema. SSPE, panencefalite esclerosante subaguda.

O sarampo pode causada por uma variante defeituosa do sarampo que foi gerada na fase aguda da doença. O vírus da SSPE age como um vírus lento e provoca sintomas e efeitos citopatológicos em neurônios muitos anos após a fase aguda da doença. . Crianças deficientes em células T, que foram infectadas com o sarampo, produzem, de forma atípica, pneumonia por células gigantes sem exantema. Os anticorpos, incluindo os maternos e os da imunização passiva, podem bloquear a disseminação virêmica ou diminuir a doença. A proteção contra a reinfecção é vitalícia. No período de incubação, o sarampo causa diminuição dos eosinófilos e linfócitos, incluindo células B e T, e uma queda na sua resposta à ativação. . A depressão das respostas imunológicas mediada por células e de hipersensibilidade tardia (DTH, delayed-type hypersensitivity) . Essa .

Epidemiologia O desenvolvimento de programas de vacinação eficazes tornou o sarampo uma doença rara nos Estados Unidos. Em áreas onde não existe programa de vacinação, as epidemias tendem a ocorrer em um ciclo de 1 a 3 anos, quando número de pessoas suscetíveis é acumulado. Muitos desses casos acontecem em crianças na idade pré-escolar que não foram vacinadas e vivem em grandes áreas urbanas. A . O sarampo ainda é comum em pessoas que vivem nos países em desenvolvimento, especialmente em indivíduos que rejeitam a imunização ou que não receberam o reforço vacinal em seus anos de adolescência. . Isso representa a principal causa de morte em

crianças de 1 a 5 anos de idade em muitos países. O sarampo, que é

(Quadro 56-3). Por exemplo, em um mesmo domicílio familiar, cerca de 85% das pessoas expostas e suscetíveis são infectadas; 95% dessas desenvolvem a doença clínica.

,

Q ua dr o 5 6 - 3 Epide m iologia do Sa ra m po

Doença/Fatores Virais O vírus apresenta um virion grande e envelopado que pode ser O período de contágio precede os sintomas A infecção é limitada a humanos Existe somente um único sorotipo A imunidade adquirida é vitalícia

Transmissão Inalação de gotículas de aerossóis

Quem Está sob Risco? Pessoas não vacinadas Pessoas desnutridas apresentam evolução para quadros mais graves Pessoas imunocomprometidas manifestam evolução para quadros mais graves

Distribuição Geográfica/Sazonalidade O vírus é encontrado em todo o mundo O vírus é endêmico do outono até a primavera, possivelmente por causa das aglomerações em ambientes fechados

Modos de Controle Vacina viva e atenuada (as variantes Schwartz ou Moraten da vacina original Edmonston B) pode ser administrada Imunoglobulina pode ser administrada após exposição ao vírus O vírus do sarampo possui um único sorotipo, infectando somente humanos, e, em geral, a infecção se manifesta sintomática. Essas características facilitaram o desenvolvimento de um programa de vacina eficaz. Uma vez que a vacinação foi introduzida, a incidência anual do sarampo foi reduzida dramaticamente, nos Estados Unidos, de 300 para 1,3/100.000 (estatísticas norte-americanas de 1981 a 1988). Tal mudança representou redução de 99,5% da incidência de infecção em relação aos anos de 1955 a 1962 (pré-vacinação). A incidência de sarampo deve ser notificada aos departamentos de saúde estadual e federal. Apesar da eficácia demonstrada pelos programas de vacinação, a população ainda não vacinada (crianças abaixo de 2 anos de idade) e a falta de adesão de alguns à vacinação dão continuidade à existência de indivíduos suscetíveis. O vírus pode surgir de uma comunidade ou pode ser importado pela imigração de regiões do mundo onde não existe programa de vacinação. Os surtos de sarampo ocorrem com certa frequência nos Estados Unidos, França e Inglaterra. Em 2011, a maior parte dos casos de sarampo ocorridos nos Estados Unidos foi importada de outros países e maioria dos pacientes não tinha sido vacinada. Por exemplo, surto de sarampo em uma creche americana (10 crianças com idade abaixo da permitida para vacina e dois adultos) foi rastreado até sua fonte, que era uma criança das Filipinas.

Síndromes Clínicas O sarampo é uma

(Tabela 58-3). O período de

,eo . Essa fase da doença é a mais infecciosa.

Tabela 56-3 Consequências Clínicas da Infecção pelo Vírus do Sarampo Enfermidade Sarampo Sarampo atípico Encefalite pós-infecc iosa por sarampo Panencefalite esclerosante subaguda

Sintomas Exantema maculopapular característico, tosse, c onjuntivite, coriza, fotofobia, manchas de Ko plik Complicações: Otite média, crupe, pneumo nia, c egueira e encefalite Exantema mais intenso (mais proeminente nas áreas distais); possível o corrência de vesículas, petéquias, púrpura ou urticária Início agudo de dor de cabeça, co nfusão, vômitos, possível c oma apó s dissipar a erupção Manifestações no sistema nervo so central (p. ex., alterações de personalidade, co mportamento e memória; co ntraçõ es musc ulares mioc lônicas; espamos e cegueira)

(Fig. 56-5). Essas manchas são observadas geralmente na mucosa bucal próximo aos molares, podendo ainda aparecer em outras membranas de mucosa, como a conjuntiva e a vagina. As lesões vesiculares, que persistem de 24 a 48 horas, são geralmente pequenas (1 a 2 mm) e são mais bem descritas como .

FIGURA 56-5 Manchas de Koplik na boca e exantema. As manchas de Koplik normalmente precedem o exantema de sarampo e ainda podem ser observadas 1 a 2 dias após o aparecimento do exantema. (Cortesia de Dr. JI Pugh, St Albans City Hospital, West Hertfordshire, England; de Emond RTD, Rowland HAK: A color atlas of infectious diseases, ed 3, London, 1995, Mos by.)

. O exantema é maculopapular, em geral de grande extensão, e frequentemente as lesões se tornam confluentes. As lesões levam de 1 a 2 dias para cobrir o corpo e desaparecem da mesma maneira que apareceram. (Fig. 56-6).

FIGURA 56-6 Exantema no sarampo. (De Habif TP: Clinical derm atology: color guide to diagnosis and therapy, St Louis, 1985, Mosby.)

. Semelhante à incidência de outras complicações associadas com sarampo, a mortalidade associada com pneumonia é alta nos casos de desnutrição e nas faixas etárias extremas. A superinfecção bacteriana é comum em pacientes com pneumonia causada pelo vírus do sarampo. A encefalite raramente surge na fase aguda da doença, mas costuma começar 7 a 10 dias após o início da enfermidade. A encefalite pós-infecciosa é ocasionada por reações imunopatogênicas, é associada com , e se apresenta, com mais frequência, em crianças mais velhas e em adultos. O sarampo atípico ocorre em pessoas que receberam a antiga vacina de sarampo inativada e foram subsequentemente expostas ao tipo selvagem do vírus. Em situações raras pode ocorrer também em pessoas vacinadas com o vírus atenuado. Sensibilização anterior sem proteção suficiente pode ampliar a resposta imunopatológica à exposição ao vírus selvagem. A doença começa abruptamente e é a forma mais extrema de apresentação do sarampo.

A doença ocorre quando um vírus do sarampo defeituoso persiste no cérebro e atua como vírus lento. O vírus faz sua replicação e disseminação diretamente célula a célula, mas não é liberado. A SSPE é mais prevalente em crianças que foram inicialmente infectadas antes dos 2 anos de idade e surge aproximadamente 7 anos após o diagnóstico clínico do sarampo. O paciente apresenta alterações na personalidade, no comportamento e na memória, acompanhadas de contração muscular mioclônica, cegueira e espasmos. Níveis altos de anticorpos contra o sarampo podem ser encontrados no sangue e no líquido cefalorraquidiano de pacientes com SSPE, diferentemente do que ocorre em pacientes com as demais apresentações de sarampo. Uma criança imunocomprometida e desnutrida apresenta alto risco de desenvolver sarampo em suas formas mais graves (Caso Clínico 56 1) Pneumonia por células gigantes sem exantema ocorre em crianças com

deficiência de imunidade de célula T. Enquanto a taxa de óbito por sarampo nos Estados Unidos é apenas de 0,1%, as taxas relacionadas com complicações, como a superinfecção bacteriana grave e pneumonia em crianças desnutridas, resultam em até 60% de mortalidade. Cas o c lí nic o 5 6 - 1 Sa ra m po e m um a C ria nça Im unocom pro m e tida A ausência de uma resposta imune celular permite que a infecção por sarampo em indivíduos imunocomprometidos resulte em sérias complicações. Em um caso relatado por Pullan e colaboradores (Br Med J 1:1562-1565, 1976), uma criança que estava sob tratamento de leucemia linfoblástica aguda (LLA) com quimioterapia recebeu imunoglobulina após 3 dias de exposição ao vírus do sarampo. Apesar da terapia com IgG, 23 dias após a exposição a criança desenvolveu exantema extenso que se tornou hemorrágico. A criança teve febre de 39,5 °C e broncopneumonia. O vírus foi isolado a partir de secreções nasofaríngeas, e células gigantes (sincícios...