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Sunday, 2 de May de y

Paso de fármacos a través de la membrana Asunto La farmacocinética estudia que es lo que hace el organismo sobre un fármaco, además estudia como este fármaco se moviliza en el cuerpo en función a una dosis determinada y el tiempo transcurrido desde su administración. Básicamente lo que estudia la farmacocinética se puede resumir en las cifras LADME; Liberación(desintegración disolución). Depende de la presentación del medicamento. Absorción(Penetración del fármaco en la circulación desde su lugar de administración) Distribución(Transporte, Alcance del fármaco a diversos tejidos), Metabolismo(Conversión del fár maco en productos mas simples de eliminar o metabolitos) Excreción(Eliminación definitiva del fármaco y sus metabolitos). Riñon Para este estudio es importante tener en cuenta que el fármaco debe alcanzar el o los órganos diana, para esto existen una gran cantidad de factores que afectan la capacidad de un fármaco de actuar, y que este ha de ser capaz de cruzar las barreras y membranas fisiológicas. Lo que puede determinar el desplazamiento y disponibilidad son: su tamaño, forma molecular, ionización, solubilidad relativa en lípidos y su enlace con algunas proteínas, en la mayoría de los casos los fármacos deben atravesar la membrana para poder alcanzar su sitio de acción. membrana plasmatica -> formada por una bicapada lidia antipática con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para formar una fase hidrofobica y sus cabezas hidrófilas orientadas al exterior. Dentro de las barreras encontramos las membranas endoteliales, las mucosas, barrera hematoencefalica, el epitelio vascular etc.. Es importe recordar que las membranas biológicas son bicapas lipídicas con una especie de “mosaico” de proteínas, su composición la hace ser selectivamente permeable, por lo cual los fármacos para atravesarlas utilizan diversas formas de transporte. 1

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la barrera mas complicada de vencer es la barrera del sistema nervioso, es por ello que no todos los medicamentos pueden llegar a este sistema. Para que un medicamento pase tiene que ser polar, lipofilica, no ionizado. El primer mecanismo es el de los poros o de filtración, este transporte esta mediado por las acuaporinas, este transporte se da a favor de un gradiente osmótico por lo cual no usa ATP, este mecanismo no es capaz de transporte moléculas unidas a proteínas, lo que sí transporta son moléculas hidrosolubles de bajo peso molecular, su principal sustrato es el H2O. Este mecanismo se puede observar principalmente en el riñón. sustancias hidrófilicas y no requieren union a proteínas. Transporte pasito a través de la membrana -> El segundo mecanismo es de la difusión simple, en este no hay uso de proteínas ya que las proteínas atraviesan la membrana de manera directa, estas moléculas han de ser moléculas apolares de bajo peso molecular, la velocidad de difusión es inversamente proporcional al espesor de la membrana y al tamaño de la partícula, mientras que es directamente proporcional al área de superficie. Este transporte puede ser transcelular(atraviesa la membrana de la célula como tal), o para celular(atraviesa al lado de la célula). Otros factores afectan la difusión simple como el coeficiente de partición el pH del medio, el pK de la sustancia y la ionización del fármaco. Un ejemplo de sustancias que utilizan este mecanismo son ácidos y bases débiles en su forma no ionizada. moléculas no ionizadas, apolar, liposoluble El coeficiente de partición es la concentración que tiene un fármaco en una sustancia apolar y en una sustancia polar en una mezcla heterogénea, de estas dos concentraciones se encuentra una relación que da como resultado el coeficiente de partición, si este es menor a uno el fármaco es principalmente hidrosoluble(o hidrofilico), si este es mayor a uno el fármaco es principalmente liposoluble(o lipofilico). los liposolubles pueden atravesar mejor la membrana. 2

Sunday, 2 de May de y El estado de ionización influye ya que una molécula ionizada está cargada, es polar, hidrosoluble mientras que una molécula no ionizada esta neutra, es apolar y liposoluble cuando las moléculas están onizadas no son capaces de realizar difusión simple mientras que cuando están no ionizadas son capaces de difundirse en la membrana plasmática. El pK es el pH en el que la sustancia se encuentra 50% ionizada, los medicamentos son ácidos o bases débiles, los ácidos débiles tienen un pK cercano a 4 mientras que las bases débiles tienen un pK cercano a 10. En el caso de un ácido si el pH es menor al pK la forma no ionizada es la que predomina, liposoluble, apolar (pasa), mientras que si el pH es mayor la ionización se ve no favorecida, hidrosoluble, polar (no pasa); por el contrario las bases débiles están principalmente ionizadas, hidrosolubles, polar no pasan cuando el pH del medio es menor al pK y están en su forma no ionizada, liposoluble, apolar cuando el pH es mayor al pK. Un ejemplo de esto es la aspirina(acido acetil salicílico) que es un ácido débil, el cual cuando llega al estoma se encuentra con un pH de 1,4 lo cual favorece su forma no ionizada(es decir apolar) por lo cual atraviesa la mucosa fácilmente, cuando entra a la sangre esta tiene un pH de 7,4 por lo cual se favorece la forma ionizada(es decir polar) y esta se vuelve soluble en el agua del plasma sanguíneo, otro acido débil es el fenobarbatil; los fármacos que se dirigen al SNC deben ser liposolubles hasta el momento en que entran al SNC. El acido necesita acido para absorberse y el básico necesita medio básico para absorberse La ley de fick mide el flujo neto de un soluto cuando se esta difundiendo a través de una membrana, esta se expresa mediante la siguiente ecuación: � = (� 1−�2)∗(����∗���� ������� ��), de la cual se concluye que el flujo es directamente proporcional a la diferencia de concentraciones, al área y al coeficiente de partición(expresado en al permeabilidad), mientras que es inversamente proporcional al grosor de la membrana. Otro medio por el que los fármacos atraviesan la membrana es la difusión facilita, en esta se hace uso de unas proteínas de canal la cuales pueden ser específicas, y en su mayoría son saturables, esta es a favor del gradiente concentración por lo que no usa ATP, en esta se transportan moléculas liposolubles de alto peso molecular y moléculas hidrosolubles. Los fármacos para utilizar estos canales compiten con sustratos endógenos, por lo cual su concentración debe ser mayor a la de los competidores para lograr un mayor efecto. Un ejemplo de este mecanismo es el transporte de la ledovopa, neurotransmisores, aminoácidos, etc.

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Sunday, 2 de May de y Otra forma de transporte es el transporte activo, este puede ser primario(utiliza monedas energéticas principalmente ATP) o secundario(utiliza la energía de un gradiente de concentración de una molécula distinta a la que se desea transportar. Esta vía requiere de transportadores(proteínas) lo son selectivos y cuales saturables, va en contra del gradiente de concentración por lo cual utiliza energía, en este mecanismo los fármacos también compiten contra sustratos endógenos. Ejemplos de este transporte son los nutrientes, la metformina o la ranitidina. Los transportadores se utilizan principalmente para transportar moléculas muy grandes, o insolubles en lípidos, existen dos familias de transportadores los SLC(transportadores asociados a solutos) que no usan ATP, pero usan la fuerza de movimiento de otros componentes y los ABC(utilizan toda la molécula de ATP, no solo un grupo fosfato), de estos últimos los más importantes son el MRP(Proteína relacionada con resistencia a múltiples fármacos) y el MDR 1 o Pgp(Transportador tipo 1 de resistencia a múltiples fármacos). Un último mecanismo de transporte es la endocitosis y la exocitosis, en el primero se forman invaginaciones de la membrana que capturan una molécula(generalmente muy grande) como en el caso de los macrófagos que captan los aminoglicanos, o en la captación del hierro, en el segundo vesículas al interior de la célula se fusionan con la membrana liberando su contenido al exterior, como en el caso de los neurotransmisores en la sinapsis.

El P-gp es uno de los principales transportadores antagonistas de los fármacos, esta proteína esta codificada por el gen ABCB1, es una proteína de 4

Sunday, 2 de May de y membrana glicosilada que puede transportar sustancias neutras, cargadas positivamente y las sustancias que son sustratos de CYP3A4(proteína implicada en gran medida en el metabolismo de los fármacos genera que la posibilidad de interacciones sean altísimas), esta proteína tiene inductores(Rifampicina y Hierba de San Juan) e inhibidores(Atorvastatina, Claritromicina, Verapamil, etc..) que actúan a nivel de transcripción. Este transportador es una bomba de flujo que al reconocer algún sustrato lo expulsa fuera de la célula mediante el uso del ATP. Se puede ubicar en los tumores(impide la entrada de medicamentos antineoplásicos), Testículos(impide entrada de fármacos a los testículos protegiéndolos), SNC(se ubica en la barrera hematoencefalica previniendo la entrada de fármacos al SNC), Placenta(impide entrada de fármacos al entorno del feto), Intestino(No permite el paso de los materiales en las heces a la sangre ni a los enterocitos), Hígado(favorece el paso de metabolitos a las heces, impide su retorno a la sangre) Riñón(Ayuda al riñón en su excreción es decir impide que los elementos en la orina retornen a circulación). Dentro de los transportadores BLC importantes tenemos: tenemos el NET(recapta la noradrenalina en la sinapsis), SERT(Recapta la serotonina en la sinapsis, la cocaína inhibe este transportador), DAT(recapta dopamina en la sinapsis), OAT(transporte de aniones orgánicos para su eliminación) y OCT(transportador xenotoninas, cationes orgánicos para su eliminación). Entre los trasportadores ABC tenemos: VMAT(ATPasa tipo V, transporta dopamina y noradrenalina al interior de las vesículas en la neurona pre sináptica), BCRP(proteína de resistencia al cáncer de mama, esta sobre expresada en el cáncer de mama e impide la entrada de los antineoplásicos.), MRP2(proteína de resistencia múltiple, actúa principalmente a nivel renal y biliar).

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