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PATOLOGIA EPATICA

Fegato normale

Vena porta

vena centrolobulare

Lobulo epatico; zone 1, 2, 3

ACINO EPATICO DI RAPPAPORT

A

P

A B

B

E P

Spazio porto-biliare. Epatociti (E), canalicoli biliari (B), Diramazioni della della vena porta (P), arteriola epatica (A)

Funzioni del fegato • Metabolizza aminoacidi, carboidrati, lipidi, vitamine assorbiti con la dieta. Immagazzina glicogeno. • Sintetizza proteine seriche • Detossifica e secerne nella bile prodotti tossici endogeni ed ambientali (xenobiotici)

Ittero: colorazione giallastra della cute e delle sclere, dovuto ad aumento della bilirubinemia • Bilirubina: prodotto finale della degradazione dell’eme (componente della emoglobina). • Nel fegato è coniugata con l’acido glicuronico e secreta con la bile nell’intestino, dove è in parte riassorbita (circolo entero-epatico), in parte viene eliminata ed è responsabile del colore delle feci. La parte riassorbita è escreta con le urine (responsabile del colore delle urine).

• Ittero pre-epatico:aumento di bilirubina non coniugata (indiretta) – Eccessiva produzione di bilirubina: anemie emolitiche

• Ittero post-epatico: aumento di bilirubina coniugata (diretta) – Ostruzione delle vie biliari

• Epatiti virali: prevalentemente bilirubina coniugata, ma anche non coniugata

EPATITE =Infiammazione ACUTA

VIRALE NON VIRALE

CRONICA (> 6 mesi)

VIRALE NON VIRALE

del fegato

EPATITI VIRALI

EPATITI NON VIRALI

Virus epatitici HAV HBV HCV HDV HEV ……

Acute Alcool Farmaci Danno ischemico

Virus non epatitici EBV CMV ROSOLIA HERPES MORBILLO

Croniche Alcool Farmaci Autoimmune Metaboliche (ferro, rame, deficit alfa1antitripsina) NASH

EPATITE VIRALE

DEFINIZIONE Con il termine “epatiti virali” si intendono una serie di forme infettive di origine virale che colpiscono il fegato. Numerosi sono i virus in grado di provocare danni a livello epatico, ma alcuni virus hanno un tropismo elettivo per il fegato. Li suddividiamo in: virus epatitici a trasmissione oro-fecale: • EPATITE A (HAV) • EPATITE E (HEV) virus epatitici a trasmissione parenterale (e sessuale): EPATITE B (HBV) EPATITE C (HCV) EPATITE delta (HDV) 2

EPATITE A ED E – PATOGENESI Il virus penetra per via orale e raggiunge l’intestino. Dall’intestino, attraverso la via portale, esso raggiunge, poi, il fegato. Nel fegato si moltiplica attivamente dentro il citoplasma degli epatociti determinando lesioni cellulari di tipo degenerativo-necrotico. Nella quasi totalita’ dei casi si ha “restitutio ad integrum”, e spessissimo la malattia decorre in forma clinicamente silente.

EPATITE A – EPIDEMIOLOGIA L’epatite A e’ diffusa in tutto il mondo con una lieve preferenza per le aree tropicali e subtropicali. La presenza di anticorpi anti-hav nelle varie popolazioni ha dimostrato una prevalenza variabile dal 23% fino al 97% dovuta a diversi fattori quali densita’ della popolazione, condizioni socioeconomiche, abitudini alimentari. L’uomo e’ l’unica sorgente di infezione. Il malato elimina il virus con le feci da qualche settimana prima del periodo itterico fino a qualche giorno dopo. La modalita’ di contagio e’ quella tipica delle malattie a trasmissione oro-fecale. L’infezione per via orale puo’ essere diretta interumana oppure indiretta attraverso veicoli quali l’acqua e gli alimenti (soprattutto frutti di mare e verdure consumati crudi) (falda acquifera contaminata da scarichi fognari )

EPATITE A L’agente eziologico e’ un virus a RNA (HAV) che penetra per via orale, raggiunge l’intestino e da qui il fegato. Il virus viene eliminato con le feci. La malattia acuta si risolve in 4-6 settimane; pochi casi (5-10%) sono a durata protratta (2-4 mesi). Rarissimi casi (0.1%) di forma fulminante ad esito letale, e rari (2-5%) casi recidivanti. La malattia non cronicizza mai. Dà immunità permanente

EPATITE E L’agente eziologico e’ un virus a RNA (HEV) che ha lo stesso meccanismo dell’HAV. La malattia ha le stesse caratteristiche di quella A, con una quota maggiore di forme fulminanti ed un maggior rischio per le donne in gravidanza. E’ diffusa nei paesi in via di sviluppo; attenzione per viaggi in tali aree, perché non esiste ancora un vaccino (astenersi da acqua ed alimenti a rischio).

SINTOMI DI EPATITE ACUTA PERIODO PRE-ITTERICO (dura circa 7 giorni): astenia (stanchezza generale), anoressia (inappetenza), nausea, dolori addominali (ipocondrio dx) e febbre. PERIODO ITTERICO (dura 15-30 giorni): urine color marsala, subittero (giallo nelle sclere), progressiva colorazione giallastra su tutto il corpo. GUARIGIONE: la colorazione giallastra (ittero) si attenua e scompare

EPATITE B L’agente causale é un virus a DNA (HBV) che resiste bene agli agenti fisici e chimici (resta attivo per 6 mesi a temperatura ambiente). Trasmissione: Bassa endemia Sangue e derivati, strumenti chirurgici, aghi (tossicodipendenza), rapporti omo ed eterosessuali Alta endemia Trasmissione materno-fetale HBV penetra per via parenterale e dal sangue raggiunge il fegato dove crea l’infezione acuta; solo in alcuni casi (10%) un meccanismo di tipo autoimmune innesca il danno epatico di tipo cronico. •Incubazione 2-6 mesi .La malattia acuta decorre come la A ed E, spesso con un ittero di durata maggiore. Sono possibili casi fulminanti o protratti.

HBV • Può determinare: – – – – – –

Infezione acuta con guarigione, senza sequele Epatite acuta fulminante Epatite cronica persistente non progressiva Epatite cronica aggressiva, con evoluzione in cirrosi Epatocarcinoma Infezione asintomatica: stato di portatore sano

Antigeni HBV • • • •

HBsAg: glicoproteina dell’envelope HBcAg e HBeAg: nucleocapside DNA polimerasi Proteina della regione X: ruolo nell’integrazione del virus con il genoma dell’ospite (cancerogenesi)

EPIDEMIOLOGIA DELL’EPATITE B L’infezione é diffusa in tutto il mondo, specie nelle zone tropicali e subtropicali, in correlazione con professioni, condizioni o abitudini a rischio (dentisti, chirurghi, politrasfusi, tossicodipendenti, promiscuitá sessuale). In Italia la malattia rappresenta circa il 40% delle epatiti notificate ed é in diminuzione. Unica sorgente di infezione é l’uomo, malato o portatore; il virus é stato dimostrato anche nella saliva, sperma, muco vaginale, urina, lacrime e sudore.

EPATITE DELTA (D): L’agente causale e’ un virus difettivo a RNA monocatenario denominato HDV, che ha bisogno del virus HBV per replicarsi. Il virus HDV, tuttavia, é altamente patogeno.

L’infezione da HDV puó essere: • contemporanea a quella da HBV (COINFEZIONE): in questo caso HDV scompare assieme ad HBV, tipicamente per un’epatite acuta senza postumi; • successiva al contagio HBV (SOVRAINFEZIONE): in questo caso si ha un’epatite acuta fulminante oppure una ECA ad evoluzione sfavorevole.

EPATITE C L’agente causale e’ un virus a RNA (HCV) che ha un notevole grado di variabilitá strutturale, e, probabilmente, in questo modo elude la risposta immune dell’ospite. Il contagio avviene per via parenterale (sangue, siringhe infette; altri dispositivi medici infetti; poco frequente il contagio sessuale) Incubazione 2-6 mesi Epatite lieve o asintomatica nella maggior parte dei casi (la malattia acuta si presenta con sintomi solo nel 10% dei casi). La forma fulminante é rara. Quasi il 70% delle infezioni evolve in forma cronica, col 20% circa a possibile conclusione cirrotica (2-12 anni); esiste un rischio di epatocarcinoma anche senza cirrosi, a 20-35 anni dall’infezione.

EPIDEMIOLOGIA DELL’EPATITE C La malattia é diffusa in tutto il mondo: il tasso tra la popolazione varia da 0.15% (Scandinavia) a >44% (Egitto e Camerun). In Italia la malattia da HCV rappresenta il 15-18% di tutte le epatiti: sono a rischio i tossicodipendenti per via e.v., i politrasfusi, gli emodializzati e gli operatori sanitari. Una alta quota di casi mostra modalitá di contagio sconosciuta.

EPATITE CRONICA LE EPATITI ACUTE POSSONO CRONICIZZARE: Il rischio é 10% per HBV e 70% per HCV. ECP (= epatite cronica persistente): no ittero, spesso subittero (giallo nelle sclere), il paziente si presenta come il classico “fegatoso” ma puó avere vita quasi normale. ECA (= epatite cronica attiva): subittero costante, evoluzione (+ o – lenta) verso l’ittero, funzioni epatiche sempre in bilico e rischio di progressione a cirrosi.

EPATITI E CONSEGUENZE EPATITE ACUTA: malattia che guarisce in meno di 6 mesi, ma puó evolvere a EPATITE CRONICA: malattia che dura oltre 6 mesi (anche per sempre) EP. CR. PERSISTENTE (ECP): malattia con danno epatico NON progressivo EP. CR. ATTIVA (ECA): malattia con danno epatico PROGRESSIVO, a rischio CIRROSI EPATICA ED EPATOCARCINOMA

Epatite virale

Aree di necrosi con collasso del parenchima

Fegato normale

Istopatologia dell’epatite acuta • Danno epatocitario – Rigonfiamento cellulare – Morte cellulare, soprattutto periportale: necrosi (citolisi) o apoptosi (corpi di Councilmann) – Rigenerazione epatocitaria Attivazione delle cellule di Kupffer (fagocitosi dei residui necrotici) Infiammazione linfomonocitaria (spazi porto-biliari, intraepatici) – Nell’epatite B: epatociti con citoplasma a vetro smerigliato e nuclei sabbiati

Corpo di Councilmann

Citoplasma degli epatociti a dx, omogeneo e finemente granulare (aspetto a vetro smerigliato) (HBs Ag)

Epatite virale B

Epatite virale B "councilman bodies" Fegato normale

Epatite virale C

Epatite cronica persistente Scarsi fenomeni necrotici Infiammazione limitata agli spazi portobiliari

Epatite cronica attiva Necrosi più marcata (necrosi a ponte porto-portale, porto-centrolobulare) Infiammazione estesa al parenchima epatico Fibrosi

Epatite cronica persistente: l’infiltrato è limitato agli spazi porto-biliari

Epatite cronica attiva: l’infiltrato si estende al parenchima epatico

Epatite virale B in progressione in cirrosi

ALCOLISMO Steatosi epatica Epatite alcolica acuta; cronica Cirrosi epatica

Epatopatia alcolica • Steatosi epatica – Eccesso di prodotti del metabolismo dell’alcool, che portano a biosintesi lipidica – Alterata biosintesi e secrezione di lipoproteine – Catabolismo del grasso in periferia

• Epatite alcolica – – – –

Rigonfiamento cellulare e necrosi Corpi di Mallory Infiltrazione di neutrofili Fibrosi

• Cirrosi

Epatomegalia- Fegato di 2000 grammi Alcolista

Fegato normale

Lobo destro

Lobo sinistro

Steatosi epatica endoscopia Aspetto microscopico

1

3

2

Steatosi epatica 1,2: ematossilina-eosina 3: Mallory

CIRROSI EPATICA

CIRROSI EPATICA Malattia infiammatoria cronica del fegato caratterizzata da necrosi, rigenerazione e fibrosi, con progressiva alterazione della struttura e relativa perdita delle funzioni del fegato (insufficienza epatica cronica). Una certa % di casi evolve a cancrocirrosi

Fegato normale…malattia epatica cronica…cirrosi epatica

Cirrosi- Fegato “a patata” Endoscopia

TRICROMICA DI MALLORY

Paziente HCV-positivo Paziente alcolista

Atipie nucleari

Corpi ialini di Mallory

CIRROSI EPATICA

La cirrosi epatica è una malattia cronica, diffusa del fegato, ad andamento lento e progressivo, caratterizzato da un'intensa fibros necros e noduli rigenerativ con struttura anomala e con una conseguente perdita dei normali rapporti tra le cellule, i vasi sanguigni e le vie biliari. Tutto ciò porta ad un sovvertimento della normale architettura epatica Rappresenta l'esito finale di numerose malattie del fegato che hanno in comune la capacità di causare la morte e la rigenerazione delle cellule epatiche e di innescare il processo dalla fibrosi.

Cirrosi epatica • Cause – Epatopatia alcolica – Epatite cronica (virale) – Forme dismetaboliche (dismetabolismo glicidico-lipidico; Emocromatosi primitiva e secondaria, Fe; Morbo di Wilson, Cu; deficit di alfa1-antitripsina) - Patologie

autoimmuni (epatite autoimmune; cirrosi

biliare primitiva)

• Primitiva (autoimmune)

– Patologie ostruttive del tratto biliare • Secondaria (calcoli)

Cirrosi epatica NECROSI degli EPATOCITI NODULI DI RIGENERAZIONE FIBROSI

Istopatologia della cirrosi epatica • Tralci fibrosi delimitanti il parenchina • Noduli di rigenerazione parenchimale • Distruzione dell’architettura lobulare

Cirrosi micronodularealcolismo

Cirrosi atrofica macronodulare postepatitica

Cirrosi- Mallory

SINTOMI E SEGNI DIPENDONO DA: -RIDOTTA CAPACITA’ DEGLI EPATOCITI A SVOLGERE LE LORO FUNZIONI -DISTURBO EMODINAMICO COSTITUITO DALLA AUMENTATA PRESSIONE NEL SISTEMA PORTALE (“IPERTONO PORTALE”), CAUSATO DALLA FIBROSI, DAI NODULI RIGENERATIVI, DAI CORTOCIRCUITI CHE “SALTANO” I SINUSOIDI

Ipertensione portale • Aumentata resistenza al flusso ematico nella vena porta • Determina: – Ascite – Splenomegalia – Sviluppo di circoli collaterali • Varici esofagee . Caput Medusae . Varici emorroidarie

IPERTENSIONE PORTALE CLASSIFICAZIONE 1. PRE-EPATICA - trombosi della vena porta - trombosi della v. splenica - cavernoma portale 2. EPATICA - pre-sinusoidale: fibrosi epatica congenita - sinusoidale: tutte le cause di cirrosi - post-sinusoidale: patologia veno-occlusiva 3. POST- EPATICA - ostruzione v. sovraepatiche - pericardite costrittiva - scompenso cardiaco congestizio

SEGNI E SINTOMI della CIRROSI EPATICA ITTERO PRURITO EDEMI DIFETTI DELLA COAGULAZIONE (emorragie, ematomi) ASCITE GINECOMASTIA SPLENOMEGALIA

Esame obiettivo della cirrosi • • • • •

spider nevi eritema palmare ascite circoli collaterali sull'addome fegato duro, non dolente, a margine irregolare, nodulare • encefalopatia • milza palpabile

Laboratorio nella cirrosi • • • •

modesta elevazione di AST e ALP riduzione del tasso di albumina elevazione delle gamma globuline allungamento del tempo di protrombina

Sinusoidi esclusi dal circolo e capillarizzati

Aumenta la pressione della circolazione portale e il sangue refluisce verso la circolazione generale provocando varici rettali (emorroidi), gastriche ed esofage . Le varici esofagee possono rompersi, causando emorragie talora fatali. L’ipertensione portale e altri disturbi ormonali renali e metabolici provocano l’accumulo di liquidi nell’addome ascit ) ed edemi.

La cirrosi ostacola il flusso del sangue verso e attraverso il fegato aumentandone il deflusso verso la milza. La milza, quindi, si ingross , aumenta la sua funzione emocateretica, causando una diminuzione delle piastrine circolanti e, quindi, emorragie e sanguinamenti anomali. Vi concorre anche la ridotta capacità delle cellule epatiche a sintetizzare proteine

In stadio avanzato, la cirrosi danneggia anche il cervello: il fegato non è più in grado di detossificare il sangue, così sostanze tossiche raggiungono il cervello provocando encefalopatia epatic .

Il versamento ascitico può infettarsi e infezioni batteriche possono diffondere verso il peritoneo peritonite batterica spontane ). Si può anche sviluppare la sindrome epatorenale che determina insufficienza renale e quasi sempre risulta mortale

Complicanze della cirrosi • • • • • • • •

ipertensione portale sanguinamento da varici splenomegalia ascite peritonite batterica spontanea sindrome epatorenale encefalopatia epatica coagulopatia

CAUSE DI MORTE DEL CIRROTICO: INFEZIONI INTERCORRENTI ROTTURA DELLE VARICI ESOFAGEE (O EMORROIDARIE) SINDROME EPATO-RENALE COMA EPATICO CANCROCIRROSI

EPATOCARCINOMA (HCC) • IL CARCINOMA EPATOCELLULARE È UNA NEOPLASIA MULTIFOCALE DEL FEGATO LA CUI INCIDENZA È IN AUMENTO NEI PAESI OCCIDENTALI. • I PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO PREDISPONENTI SONO LE CIRROSI HBV E HCV CORRELATE. • L’INFEZIONE CRONICA CON VIRUS C’ È LA PRINCIPALE CAUSA DI HCC NELLE AREE NELLE QUALI NON È ‘ ENDEMICO LO STATO DI PORTATORE DEL VIRUS B. • L’INCIDENZA ANNUALE DI HCC IN PAZIENTI CON UNA CIRROSI HCV CORRELATA VARIA DAL 5 AL 8%. •LE METASTASI SONO RARE E SI LOCALIZZANO AL POLMONE, ALLE OSSA ED AI LINFONODI. LE METASTASI CEREBRALI SONO ECCEZIONALI.

TUMORI EPATICI Condizioni similtumorali: iperplasia nodosa focale; iperplasia nodulare rigenerativa; amartoma dei dotti biliari; amartoma mesenchimale Tumori benigni: angiomi cavernosi; adenomi; linfangioma Tumori maligni; carcinoma (epato-, colangio-; fibrolamellare); angiosarcoma; emangioendotelioma; epatoblastoma

Angioma cavernoso

Epatocarcinoma

Cancrocirrosi

Carcinoma epatocellulare, 2 cm di diametro, producente bile, su cirrosi postepatitica, con pattern istologico a piccoli acini e microtrabecolare, Nota la bile

b

a a-Prominenti strutture acinari e macrotrabecole

c

d

b-pattern microtrabecolare; c-pattern solido; d: nucleoli nettamente demarcati, invaginazioni citoplasmatiche intranucleari, citoplasma granuloso eosinofilo

The plain film of the abdomen still reveals residual Thorotrast in the spleen and peripancreatic lymph nodes.

Peripheral cholangiocarcinoma secondary to remote Thorotrast exposure; a dominant mass replaces the entire left lobe, while the multiple secondary nodules in the right lobe mimic metastasis.

The polypoid lesion within the hepatic duct was bosselated; minimal invasion was present at the point of attachment to the duct.

This hilar cholangiocarcinoma presented with jaundice in a young man.

Tumors of the hilar region can mimic benign diseases such as primary sclerosing cholangitis; the stent in this patient was to no avail

A malignant stricture caused by tumor encasing the hepatic ducts as they ramify through the liver

The dense stroma in response to a glandular tumor with relatively little pleomorphism is a clue to the diagnosis of cholangiocarcinoma (X40). Colangiocarcinoma con pattern papillifero e nuclei vuoti

Clonorchis sinensis ensconced in a duct near the hepatic hilus; note the adjacent duct proliferation, a probable precursor to cholangiocarcinoma (X4).

This mixed hepatoblastoma presented with massive hepatomegaly due to the huge size of the tumor occurring in this otherwise normal liver.

Angiosarcoma

Colangiocarcinoma: The fetal and embryonal cell types are closely admixed here; the former is making some microtrabeculae (X25)

Metastasi da adenocarcinoma del colon

Aspetto microscopico

Metastasi da carcinoma della mammella

Leucemia linfatica cronica

Leucemia mieloide

Metastasi di carcinoide Argirofilia delle cellule tumorali Colorazione di Grimelius

Cellule mieloidi immature nei sinusoidi...