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PRONAP 2007 • Módulo No 2

Capítulo 1 Pesquisa de enfermedades endócrino metabólicas y patologías neonatales

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Sociedad Argentina de Pediatría • Secretaría de Educación Continua

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PRONAP 2007 • Módulo No 2

Dra. Lidia Parga M édica Pediat ra, especialist a en Neonat ología. Jef a de Servicio de Neonat ología del Hospit al A. Posadas. Direct ora de la Carrera de M édico Especialist a en Neonat ología del Hospit al A. Posadas. UBA.

Dra. Susana Ramos M édica Pediat ra, especialist a en Neonat ología. Jef a de Sección Int ernación Conjunt a Neonat ologíadel Hospit al A. Posadas. Docent e de Pediat ria, Unidad Docent e Hospit alaria del Hospit al A. Posadas. UBA.

PRONAP ´07

Pesquisa de enfermedades endócrino metabólicas y patologías neonatales

Las aut oras agradecen la valiosa colaboración brindada por la Dra. Virginia Orazi.

Objetivos  Reconocer los propósitos del Programa de Pesquisa Neonatal en nuestro país.  Identificar las enfermedades involucradas, su frecuencia, diagnóstico y tratamiento.  Identificar los pasos a seguir según un Programa de Pesquisa Neonatal.  Reconocer la importancia de la técnica y manipulación de las muestras en el progra ma de pesquisa de enfermedades endócrino meta bólicas congénitas.  Valorar la importancia de la detección temprana de hipoacusia neonatal, alteraciones ocula res, displasia del desa rrollo de la cadera y atresia de vías biliares.

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Pesquisa de enfermedades endócrino metabólicas y patologías neonatales

Esquema de contenidos

PESQUISA NEONATAL

1. Criterios de selección de las enfermedades a pesquisar  Epidemiología  Marco regulatorio nacion al

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DEFINICIÓN

2. Metodología para la pesquisa endocrinometabólica

3. Patologías de pesquisa neonatal

 Registro de los datos  Toma de la muestra  Decidir conducta según resultados

 Hipotiroidismo con génito  Fenilceton uria  En fermedad fibroquística del pán creas  Galactosemia  Hiperplasia suprarren al congén ita  Deficien cia de biotin idasa  Hipoacusia  Alteracion es del ojo  Atresia de vías biliares  Displasia del desarrollo de la cadera      

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In ciden cia y prevalen cia Manifestacion es clín icas Método de pesquisa Algoritmo diagn óstico Tratamien to Beneficios de la pesquisa

PRONAP 2007 • Módulo No 2

Ejercicio inicial

Ant es de comenzar la lect ura le proponemos un ejercicio (pret est ) para que Ud. pueda ident if icar sus f ort alezas y debilidades sobre est e t ema… Se espera que est a aut oevaluación f uncione como mot ivación y guía para el aprendizaje. Lea cada uno de los enunciados y marque V (verdadero) si considera que lo que se dice es correcto y F (f also) si ent iende que el enunciado es incorrecto. V 1

La única condición para implement ar la pequisa de una enf ermedad es la disponibilidad de los recursos t écnicos.

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Las pruebas de pesquisa o “ screening“ son mét odos simples y práct icos para llegar al diagnóst ico de las enf ermedades.

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En nuest ro país el primer programa de pesquisa masiva –en bebés nacidos en mat ernidades de dist int os punt os del país– con el propósit o de det ect ar hipot iroidismo congénit o se llevó a cabo en 1985.

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La “ especif icidad“ de una prueba se ref iere a la capacidad que t iene dicha prueba para conf irmar salud (individuos sanos que t iene result ados negat ivos en la pesquisa).

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Deben est udiarse t odos los RN nacidos de madres a quienes en el puerperio inmediat o se les ha diagnost icado Chagas.

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En EE.UU. el hipot iroidismo congénit o y la enf ermedad f ibroquíst ica del páncreas son las enf ermedades más f recuent es (1/4. 000) en las que se realiza det ección select iva.

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En la Ciudad Aut ónoma de Buenos Aires se regist ra la misma incidencia de hipot iroidismo que en EE.UU.

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Si el recién nacido requiere una plasmaf éresis o t ransf usión sanguínea se debe t omar la muest ra ant es del procedimient o.

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La muest ra de sangre para la det erminación de TSH se coloca en una t arjet a de papel de f ilt ro.

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Según los result ados de algunas invest igaciones, la lact ancia mat erna t endría ef ect os analgésicos y es recomendable amamant ar al niño mient ras se realiza un procedimient o doloroso.

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Pesquisa de enfermedades endócrino metabólicas y patologías neonatales

V 11

El hipot iroidismo en un RN puede ser t ransit orio por pasaje t ransplacent ario de ant icuerpos mat ernos y/o por medicament os que cont ienen yodo.

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Normalment e, los valores de TSH en los RN depende de las horas de vida.

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La det erminación de la Tripsina inmunoreact iva (TIR) permit e det ect ar los recién nacidos que son “ sospechosos“ de padecer hiperplasia suprarrenal congénit a (HSC).

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La presencia de íleo meconial permit e descart ar enf ermedad f ibroquíst ica.

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Se puede hacer diagnóst ico de HSC en f et os por punción coriónica o amniocent esis.

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La det erminación de 17-OHP puede arrojar f alsos posit ivos si la ext racción de sangre se realizó ant es de las 36 horas de vida o si el RN es pret érmino. A los pocos meses de vida, la def iciencia de biot inidasa puede manif est arse con convulsiones, pérdida de la visión y de la audición, hipoven t ilación, hipot onía, apnea y cet oacidosis met abólica ent re ot ros sínt omas. La det erminación de biot inidasa puede arrojar result ados f alsos posit ivos si la muest ra de sangre en papel de f ilt ro est uvo expuest a al calor y/o humedad. El diagnóst ico precoz y el t rat amient o de la HSC previenen desórdenes hidroelect rolít icos graves y la muert e (que ocurre más f recuent ement e en los varones).

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La hipoacusia es 10 veces más f recuent e que el hipot iroidismo.

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Ent re un 2-4% de los RN que requirieron t erapia int ensiva neonat al present an una signif icat iva pérdida bilat eral de la audición.

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Las inf ecciones int raut erinas, la premat urez, la asf ixia y la hipebilirrubinemia grave son causas de hipoacusia.

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En nuest ro país, es obligat oria la det ección t emprana de la hipoacusia. Se debe realizar OEA (ot oemisiones acúst icas) a t odos los RN.

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La búsqueda del ref lejo rojo es una prueba que arroja result ados diagnóst icos sólo durant e la primera semana de vida.

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El examen f ísico de la cadera se debe realizar durant e t odo el primer año de vida, hast a que la deambulación est é bien est ablecida.

Compare sus respuest as con las que f iguran en la Clave de Respuest as.

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Introducción En la act ualidad, a nivel mundial, la pesquisa de diversas enf ermedades y/o pat ologías neonat ales es uno de los programas prevent ivos con real import ancia a nivel de la salud pública. Durant e el cont rol del embarazo se ef ect úan pesquisas de pat ología mat erno-f et ales que no son objet o de est e t rabajo. La Pesqu isa Neonat al se def in e com o la det ección de in dividu os pr esun t am en t e enf ermos en una población presunt ament e “ sana” . El objet ivo es det ect ar enf ermedades o desórdenes en los Recién Nacidos (RN) cuyos sínt omas clínicos no se hacen evident es hast a que el daño irreversible ha ocurrido y para las cuales est án disponibles t rat amient os. La det ección precoz y el t rat amient o de la enf ermedad, disminuye la morbimort alidad y mejora la calidad de vida de los niños. Los programas int egrales de pesquisa neonat al est án f ormados por varios component es para la det ección sist emát ica y precoz de las enf ermedades, su diagnóst ico y t rat amient o de t odos los pacient es af ect ados. Para que el programa sea ef ect ivo se requiere el compromiso de t odos los sect ores t ant o públicos como privados. La puest a en marcha de un Programa de Pesquisa sólo se just if ica en pat ologías en las que se ha demost rado que:  El diagnóst ico precoz es benef icioso.  La relación cost o-benef icio es f avorable.  Exist e una prueba conf iable para su det ección.  Hay una organización sanit aria operat iva.

Las pruebas de pesquisa o screening son métodos simples y prácticos para seleccionar individuos sospechosos pero no certifican el diagnóstico.

Seleccionado por el t est , el RN sospechoso se deberá derivar para ser somet ido a las pruebas diagnóst icas conf irmat orias correspondient es. Según la Academia Americana de Pediat ría, un Programa de Pesquisa Neonat al comprende:  Educación de padres y pediat ras sobre la pesquisa.  Realización rápida y conf iable del Test de Pesquisa.  Recolección y t ransport e conf iable de la muest ra.  Pront a ubicación y seguimient o del individuo con t est anormal.  Diagnóst ico de cert eza con pruebas conf irmat orias.  Educación, consejo genét ico y apoyo psicológico de las f amilias con niños af ect ados.  Manejo y t rat amient o adecuados de los pacient es.  Evaluación sist emát ica de la evolución. En los países desarrollados, los programas de pesquisa neonat al son una realidad desde que el Dr. Robert Gut hrie (EE.UU.) en 1961 desarrolló la t écnica de inhibición bact eriana para det erminar el nivel de f enilalanina en una got a de sangre recogida sobre un papel de f ilt ro para la det ección de f enilcet onuria. En la década del 70, J.H. Dussault y col. desarrollaron un mét odo por radioinmunoensayo para la det erminación de t iroxina (T4) para la det ección de hipot iroidismo.

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Pesquisa de enfermedades endócrino metabólicas y patologías neonatales

Nuevas det erminaciones f ueron incorporándose a f in de pesquisar ot ros desórdenes como galact osemia, hiperplasia suprarrenal congénit a, déf icit de biot inidasa, homocist inuria, f ibrosis quíst ica, et c. Hacia el año 2003, aproximadament e la mit ad de los Est ados de América del Nort e y ot ros países habían implement ado la pesquisa neonat al con espect romet ría de masa en t ándem y ot ras nuevas t écnicas se han expandido para la det ección de más de 20 desórdenes de aminoácidos, acidemias orgánicas y ácidos grasos. También varios est ados de EE.UU. accedieron al programa de screenning para t oxoplasmosis. En nuest ro país, los Dres. L. Gruñeiro, S. Iorcansky y colaboradores implement aron programas de pesquisa para el diagnóst ico de hipot iroidismo congénit o y f enilcet onuria. El primer programa para la det ección de hipot iroidismo congénit o comenzó en 1979 (Fundación Endocrinológica Inf ant il y División Endocrinología del Hospit al de Niños “ R. Gut iérrez” ) en una población de RN de alt o riesgo seleccionada en base a signos y sínt omas precoces de enf ermedad. En 1985 la Fundación Endocrinológica Inf ant il organizó un programa de pesquisa masiva para los bebés nacidos en mat ernidades de dif erent es áreas del país, para la det ección de hipot iroidismo congénit o y f enilcet onuria. La misma ent idad implement ó, a part ir de 1997 el rast reo neonat al de ot ras enf ermedades como galact osemia, hiperplasia supr ar r en al con gén it a, f ibr osis qu íst ica del páncr eas (FQ) y post er ior m en t e de la def iciencia de biot inidasa. En el añ o 1994 el M in ist erio de Salu d de la provin cia de Bu en os Aires Fu n dación Bioquímica Argent ina, creó el programa de diagnóst ico y t rat amient o de enf ermedades congénit as (PRODYTEC) con una est ruct ura común para la pesquisa de hipot iroidismo y f en ilcet on u ria. Act u almen t e ef ect ú a la pesqu isa de 7 en f ermedades: f en ilcet on u ria, h i p ot i r o i di sm o , f i b r o si s q u íst i ca d el p án cr eas (FQ), gal act o sem i a, h i p er p l asi a suprarren al con gén it a (HSC), déf icit de biot in idasa y en f ermedad de la orin a con olor a jarabe de Arce. En el año 2000 el gobierno de la Ciudad Aut ónoma de Buenos Aires incorporó un nuevo programa de pesquisa neonat al de hipot iroidismo, f ibrosis quíst ica y f enilcet onuria. A part ir del año 2005-2006 incorpora galact osemia e HSC y desde el 2007 la det ección del déf icit de biot inidasa. El M inist erio de Salud de la Nación act ualment e est á implement ando un Programa de Fort alecimient o a los Programas Provinciales a f in de ef ect ivizar a nivel nacional el cumplimient o de las leyes sobre det ección de hipot iroidismo, f enilcet onuria y FQ, am pl i ando l a cober t u r a a ot r as en f er m edades com o: gal act osem i a, hi per pl asi a suprarrenal congénit a y déf icit de biot inidasa. Act ualment e, en dist int os cent ros asist enciales del país, se realizan dist int os Programas de Pesquisa Neonat al que incluyen la det ección de:  Hipot iroidismo.  Fenilcet onuria.  Enf ermedad f ibroquíst ica del páncreas.  Galact osemia.  Hiperplasia suprarrenal congénit a.  Déf icit de biot inidasa.  Hipoacusia.  Alt eraciones del ojo (ref lejo rojo).

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PRONAP 2007 • Módulo No 2 En el Hospit al Posadas se est á realizando la det ección precoz de at resia de vías biliares. Algunos cent ros of recen la posibilidad de realizar, además, la det ección simult ánea de un panel de 20 errores congénit os del met abolismo en una única muest ra. Algunas de esas pat ologías son:  Tirosinemia.  Enf ermedad de la orina con olor a jarabe de Arce.  Hipermet ioninemias (Homocist inuria, et c.).  Acidemias met ilmalónicas.  Def iciencia de acet il-CoA deshidrogenasa de cadena media y larga.  Cit rulinemia, et c. Est e nuevo análisis se realiza ut ilizando la espect romet ría de masa en t ándem, que es una t ecnología de avanzada a nivel mundial.

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Criterios de selección de las enfermedades para efectuar pesquisa neonatal masiva La decisión de ef ect uar pesquisa neonat al masiva se basa en dos órdenes de f act ores: a) Las caract eríst icas de la enf ermedad y la disponibilidad de recursos t erapéut icos, y b) las caract eríst icas del mét odo. En relación a la enf ermedad se t oma en consideración:  Severidad y f recuencia.  Trat amient o sat isf act orio.  Máxima ef ect ividad de t rat amient o en la et apa neonat al.  Posibilidad de cont rol y t rat amient o de los af ect ados.  Posibilidad de cent ralización de los dat os. En relación a las caract eríst icas del mét odo se debe t ener en cuent a en primer lugar las condiciones de la muest ra a obt ener:  Obt ención sencilla.  Fácil t ransport e.  Fácil conservación y est abilidad de la muest ra. El mét odo debe ser de alt a sensibilidad1 (baja t asa de f alsos negat ivos) y alt a especif icidad 2 (baja t asa de f alsos posit ivos) y t ener un cost o razonable. Los mét odos de pesquisa poseen una gran cant idad de f alsos posit ivos. El valor predict ivo posit ivo: es la probabilidad de present ar la enf ermedad cuando el result ado es posit ivo. Pesquisa inf ectológica En el caso de madres que no t ienen cont roles prenat ales, se debe realizar, en el puerperio inmediat o, la det ección de:  Síf ilis.  Chagas.  Toxoplasmosis.  VIH (previo consent imient o inf ormado. Ley Nacional N 23.798 y su Decret o reglament ario N 1.244/ 91).  Hepat it is B. Deberán est udiarse los hijos de las madres con result ados posit ivos. 1. Sensibilidad: es la proporción de individuos con enf ermedad que t ienen result ado posit ivo en la pesquisa (capacidad de det ect ar la enf ermedad). 2. Especif icidad: es la proporción de individuos sanos que t iene result ado negat ivo en la pesquisa (capacidad de conf irmar salud).

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Epidemiología – Tabla 1 –

Frecuencia aprox imadas en EE.UU. de los trastornos incluidos o en consideración para la detección selectiva en RN ENFERMEDAD

FRECUENCIA

Hipotiroidismo con génito

1/4.000

En f. fibroquística del páncreas

1/4.000

Neuroblastoma

1/4.000

Déficit de alfa 1 an titripsin a

1/8.000

Displasia muscular de Duchen ne

1/8.000

Toxoplasmosis con gén ita

1/10.000

Fenilceton uria

1/12.000

Hiperplasia suprarren al con gén ita

1/19.000

En fermedad de células falciformes

1/40.000

Galactosemia

1/ 60.000

Déficit de biotin idasa

1/70.000

En fermedad de la orin a con olor a jarabe de Arce

1/200.000

Homocistinuria

1/ 200.000

Fuent e: Trat ado de Neonat ología de Avey. 7ª Edición: 2000.

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– Tabla 2 –

Incidencia de detección de errores cong énitos. Fundación Bioquímica Argentina. Programa de diag nóstico y tratamiento de enfermedades congénitas. Ministerio de Salud de la provincia de Buenos Aires ENFERMEDAD

INCIDENCIA

CANTIDAD DE RN ESTUDIADOS

Hipotiroidismo con génito

1/2.526

1.192.444

Fenilceton uria

1/22.785

1.207.642

Hiperfen ilalan inemia

1/18.579

Fibrosis quística

1/6.286

Galactosemia • clásica

218.811 1/43.762

• def. parcial

1/8.415

• def. kin asa

1/218.811

HSC perdedoras de sal

1/6.675

• no clásica

1/63.415

• virilizan te simple

1/63.415

• no clasificada

• parcial

126.831

1/126.831

Deficien cia de biotin idasa • absoluta

289.166

110.781 no detectada 1/36.927

En f. de la orina con olor a jarabe de Arce

n o detectada

1.702

Fuent e: w ww.f ba.org.ar/errores/pat ologías.ht ml marzo 2007

– Tabla 3 –

Programa de Pesquisa Neonatal. 200 0- 20 05 Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Ministerio de Salud. ENFERMEDAD

INCIDENCIA

Hipotiroidismo

1/2.022

Fenilceton uria

1/29.931

Fibrosis quística

1/9.323

CANTIDAD DE RN ESTUDIADOS

149.655 HSC Sífilis con génita Chagas

1/ 15.000 1/186 1/ 1.635

Fuent e: w ww.buenosaires.gov.ar/areas/salud/redes/programas_ppn.php?menu_id=17902 junio 2007

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Marco regulatorio nacional3 Cada jurisdicción adapt a o modif ica las leyes nacionales en la mat eria.  Ley 23.413, sancionada el 10/10/1986, est ablece la obligat oriedad de realizar la pesquisa neonat al de f enilcet onuria.  Ley 23.874, sancionada el 28/09/1990, agrega la det ección precoz de hipot iroidismo congénit o.  El Decret o 1316 del 13/06/1994, reglament a las leyes 23.413 y 23.874. Incorpora el plazo de realización de las det erminaciones y los responsables de la pesquisa.  Ley 24.438, sancionada el 21/12/1994, agrega la det ección de f ibrosis quíst ica del páncreas. Resolución 508/96, est ablece normas de procedimient o para la t oma y cont rol de la muest ra.  Ley 25.415, sancionada en abril de 2001, Programa Nacional de Det ección Precoz de la Hipoacusia.

3. Ver Anexo 1: Leyes y Decret os Nacionales.

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