Rae Patologia (Celulitis infecciosa) PDF

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Rae Patologia 1 Trombosis...

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PATOLOGÍA 1 RAE: Construir una tabla que relacione los mecanismos de respuesta a la lesión a nivel celular con las manifestaciones a nivel multicelular. INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGÍA La patología estudia las causas de la enfermedades y los cambios morfológicos de las células, tejidos y órganos asociados a las mismas, dando así la los signos y síntomas que se presentan en los pacientes. Términos importantes: - ETIOLOGÍA: estudia causas y factores responsables por el inicio y progresión de la enfermedad. (como la enfermedad inicia) - PATOGENESIA: estudia los mecanismos de cambio celular y molecular que ayudan al progreso funcional y estructural de la enfermedad. (como la enfermedad progresa) OVERVIEW DE RESPUESTAS CELULARES A ESTRÉS Y ESTÍMULOS NOCIVOS IMPORTANTE - Las células siempre interactúan con su ambiente, ajustando su estructura y función para acomodarse a la demanda extracelular para mantener un estado de homeostasis. - Adaptación: es la capacidad de la célula a mantener un estado viable y funcional en condiciones de estrés o de injuria. - Daño celular: se da en condiciones de exceso de estrés de estímulos extremadamente nocivos que pasan los límites normales de la célula. Existen dos tipo de daño celular: - Reversible: la célula está en condiciones de reparación para volver a su estado normal - Irreversibles: la célula sufre daños excesivos y su única opción es la muerte celular *Muerte celular CAUSAS DE LESIONES CELULARES Hipoxia e isquemia: (hipoxia) deficiencia de oxígeno, (isquemia) deficiencia de irrigación sanguínea - Hay un déficit en los nutrientes esenciales para la célula y se aumentan los metabolitos tóxicos dentro de la célula. Toxinas: agentes tóxicos que pueden afectar a la célula Agentes infecciosos: todo tipo de patógenos causantes de enfermedad Reacciones inmunológicas: reacciones propias del sistema inmune que causan un daño celular Anormalidades genéticas: Aberraciones genéticas que causan cambios patológicos y malformaciones congénitas en las células. Desbalances nutricionales: Insuficiencias proteino calóricas que puedan causar déficit en las vitaminas necesarias para procesos celulares. Agentes físicos: Trauma, condiciones extremas de temperatura, radiación, shock electrico entre otros. Envejecimiento: Senescencia celular que resulta en la reducción de la habilidad celular de hacer ciertos procesos y que eventualmente llevan a muerte celular.

SECUENCIA DE LOS EVENTOS DE DAÑO CELULAR Y MUERTE CELULAR **A pesar de la variedad de los agentes causantes de daño celular todos inducen una respuesta secuencialmente parecida en su morfología y estructura. Daño celular reversible: estado en el cual la celular a pesar de sus daños a nivel funcional y morfológico puede volver a su estado normal si el daño es removido. - Inflamación: la célula aumenta su permeabilidad en la membrana como resultado del daño causado. Hay un desbalance iónico por los canales en la membrana. (incluso puede haber exceso de lípidos dentro de las células dañadas) **esto puede causar palidez, turgencia y aumento del peso del órgano. - Cambio lipídico: aumento en la vacuola de lípidos intracelular (común en células involucradas en metabolismo de lipidos) - Eosinofilia: citoplasma más eosinófilo a medida que avanza la necrosis - Cambios en la membrana plasmática: cambios en su morfología plasmática - Cambios en la mitocondria: la mitocondria se hincha por la cantidad de lípidos - Hipertrofia del RE: Aumentan los ribosomas dentro del mismo - Cambios nucleares: condensación cromatina Daño celular irreversible: las células dañadas que pasan el “punto de no retorno” tienen como única opción la muerte celular. *Dentro de los cambios irreversibles están: - Inhabilidad de restaurar la función mitocondrial - Pérdida de estructura y función de la membrana plasmática y membranas intracelulares - Pérdida en ADN y la integridad de su cromatina Muerte celular: Célula dañada que muere por diferentes mecanismo dependiendo de la naturaleza y severidad del daño -

Muerte celular accidental: forma rápida e incontrolada de muerte celular, son causadas por hipoxia, isquemia, trauma, toxinas e infecciones.

NECROSIS: resultado de un daño severo que no se puede salvar, es rápido ya que no hay regulación específica ni mecanismos bioquímicos regulantes. **se da en daño severo de una manera accidental gracias a los múltiples daños celulares La inflamación es inducida en este tipo de muerte celular por las sustancias que liberan las céuluals al morir, la respuesta inflamatoria ayuda a eliminar todos los restos y a su ves al proceso de reparación en la zona. Las enzimas responsables por la digestión de la célula son provenientes de lisosomas y de las células mismas o incluso por los leucocitos reclutados por la respuesta inflamatoria. Mecanismos de necrosis: los mecanismos bioquimicos para inducir la necrosis varían depende del daño que esté presente pero algunos de estos son: - Falla en la producción de ATP por hipoxia o daño mitocondrial - Daño en membranas de la célula -> filtración de contenidos celulares (incluye enzimas que pueden ayudar a la degeneración de la misma célula) - Daños irreversibles causados por ROS a contenidos de la célula (lipidos, proteínas, ácidos nucleicos...etc)

Cambios morfológicos en necrosis Cambios citoplasmáticos - Aumento en eosinofilia (proteínas citoplasmáticas dañadas) - Célula vacuolada y parchada - Discontinuidades en plasma, membranas de organelos - Dilatación de mitocondria (por densidades intramitocondriales amorfas Cambios nucleares - Cambios en la cromatina - Piknosis: disminución en el tamaño del nucleo - Cariorxis: núcleo fragmentado en pequeños pedasos - Cariolisis: núcleo degradado por protesosomas Tipos de necrosis: - Necrosis coagulativa: muerte necrotica característca por la permanencia de la estructura del tejido subyacente por unos días después de la muerte. El daño causado desnaturlaiza no solamente las proteínas estructurales de la célula, sino que además daña sus enzimas. Por tanto, hay un bloqueo en la proteolisis de las céulas muertas y por eso las células muertas a pesar de ser no funcionales y anucleadas pueden persistir en su apariencia normal por unos días. Los leucocitos al llegar al sitio de necrosis ayudan a la degradación de las células anteriormente mencionadas por medio de enzimas lisosomales para que posteriormente los restos puedan ser removidos por leucocitos fagociticos. **Este tipo de necrosis se da en órganos solidos en muerte causado por isquemia EX¿ miocardio muerte por infarto - Necrosis licuefactivas: muerte necrotica en foco bacteriano y en ocasiones de hongos y microbios que estimula la rápida acumulación de células inflamatorias y enzimas leucociticos que digieren (vuelven líquido) el tejido. En caso de una inflamación aguda donde el material bacteriano es degradado y queda totalemente digerido en líquido se da el PUS, que es fagocitado con el tiempo. ** siempre se da este tipo de necrosis SUBTIPOS Necrosis gangrenosa: condición en donde una extremedad queda en isquemia este muere por necrosis coagulativa y en caso de ser por un agente patogeno destructivo que atraiga a leucocitos se da una necrosis licuefactiva. **usado en términologia clinica. Necrosis caseosa: necrosis con apariencia de queso en el area examinada donde las células se vuelven amorfas y hay gran cantidad de leucocitos en el area formando una inflamción. Necrosis grasa: areas en donde el tejido graso es destruido, muchas veces es el resultado de una filtración de las lipasas pancreaticas a la cavidad peritoneal. Necrosis fibrinoide: necrosis por reacciones inmunes donde antigenos y anticuerpos están en las paredes vasculares formando una malla parecida a la de fibrina. !! La filtración de proteinas intracelulares de las células dañadas son lo que en últimas se utiliza para detectar la necrosis de un tejido especifico ya que restos de estas células quedan en suero para examenes

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Muerte celular regulada: forma regulada bioquímicamente por una vía de señalización de muerte celular, causada por senescencia, eliminación normal de las células. (se puede manipular por agentes terapéuticos o mutaciones genéticas)

APOPTOSIS: (muerte celular programa) proceso por el cual se eliminan células con anormalidades intrínsecas y elimina fragmentos de células muertas sin un proceso inflamatorio. (suicidio limpio) Es causado cuando hay daño proteico o del ADN irreparable que no tiene los signos esenciales para la supervivencia. La función celular pudo haber terminado incluso antes de que se diera la apoptosis. Mecanismos de apoptosis: la apoptosis es regulada bioquímicamente por vías de señalización que controlan el balance de muerte y supervivencia, estas inducen señales que activan las enzimas caspasas (responsables de la muerte celular programada) Tipos de vías de señalización - Vía de señalización intrínseca o mitocondrial: se da en la mayoría de condiciones fisiológicas y patológicas. La mitocondria tiene varias factores capaces de inducir la apoptosis (entre ellas el citocromo C). (en resumen) cuando la membrana mitocondrial se vuelve permeable, se filtra el citocromo C que en conjunto con otros cofactores en el citosol activa la caspasa 9, que como resultado final activa una cascada de señalización por caspasas que llevan a la fragmentación nuclear y la formación de cuerpos apoptóticos. - Vía de señalización extrínseca o por receptor (TNF): se da por un receptor que activa la muerte celular en la membrana Los TNF y los Fas (CD95) se unen con los FasL de las membranas de los linfocitos T, cuando hay un reconocimiento de los Fas-expressing target, hay un reclutamiento y activación de la caspasa 8 que activa la caspasa 9 que lleva a la muerte celular. - Despejamiento de las células apoptóticas: las células apoptóticas y sus fragmentos producen señales para que los macrofagos las reconozcan, además de esto muchas células cambian su membrana lipídica para mostrar proteínas propias de la membrana interna (fosfatidilserina) que funcionan como señales para los macrofagos. Otros tipos de muerte celular NECROPTOSIS: inicio de muerte celular por la activación de receptores TNF, a diferencia de la apoptosis extrínseca, esta vía activa las quinasas RIP (proteína que actúa con el receptor) que lleva a una disolución de la célula parecida a la de la necrosis. PIROPTOSIS: este tipo de muerte celular está asociada a la activación inflamatoria (activación de un complejo de proteínas con detección de peligro citosólico) que activa unas caspasas y citoquinas que inducen una respuesta inflamatoria. Es muy asociada con la fiebre a la forma en como microbios infecciosos matan a las células. AUTOFAGIA: una forma de la célula de “autocomerse” donde hay una digestión lisosomal de los componentes de la propia célula, utilizado como un mecanismo de adaptación en casos de deprivación nutricional.

En este proceso se forma un complejo autofagolisosomal donde la vacuola se une con los lisosomas y digieren los componentes celulares. En caso de que la célula no recupere sus necesidades nutricionales puede llevar a apoptosis. **Esto se ve en casos de isquemia o de deprivación nutricional prolongada.

NECROSIS

APOPTOSIS

Muerte celular donde las membranas celulares se desmoronan y las enzimas se filtran para después digerir la célula

Muerte celular en donde las células activan enzimas que las degradan (en DNA, proteínas nucleares y citoplasmáticas)

Hay alta filtración de enzimas intracelulares de los lisosomas por los daños en las membranas celulares

No hay filtración de contenidos celulares o de enzimas.

Genera respuesta inflamatoria para remover los restos de la célula y reparar el daño Los mecanismos para inducir necrosis son: - Falla en la producción de ATP por hipoxia - Daño en la membrana plasmática y lisosomal - Daño irreversible de los lípidos, proteínas y ácidos nucleicos celulares por ROS

NO genera respuesta inflamatoria ya que la membrana plasmática se mantiene intacta hasta el último momento, posteriormente se fragmente en cuerpos apoptóticos (comestibles) que luego son fagocitados. Se genera de manera natural, incluso en tejidos sanos para mantener su número celular y restaurar tejidos. Tipos de apoptosis - Apoptosis fisiológica: durante el desarrollo normal de un órgano (células mueren y son reemplazadas por otra) - Apoptosis en condiciones patológicas: eliminación de células dañadas irreversiblemente

MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR Generalidades:

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La respuesta celular depende de la lesión impuesta, su duración y severidad Las consecuencias de una lesión depende del tipo, estado, adaptabilidad, y composición genética de la célula dañada. - La lesión celular usualmente resulta de anormalidades funcionales y bioquímicas en uno o varios de sus componentes esenciales. Hipoxia e isquemia: La deficiencia de oxígeno lleva a la falla en la producción de energía y a la falla de sus vías metabólicas resultando en muerte celular por necrosis. - Adaptación: para este tipo de causa de lesión es cambiar su metabolismo de aerobio a anaerobio por glicolisis y amortiguando su cambio en la oxidación mitocondrial - Daños: - Reducción en la bomba sodio-potasio ATPasa: llevando a la acumulación de Na y la salida de potasio exacerbada, produciendo un edema en la célula y el ER - Incremento de glicolisis anaerobia: lleva a una acumulación de ácido láctico y a una disminución del pH intracelular que disminuye la actividad enzimática intracelular - Disrupción estructural del aparato de síntesis proteica, que genera un desprendimiento de los ribosomas del RER y la disociación de los polisomas bajando la síntesis de proteínas - Aumento de ROS - Daño irreversible de las membranas mitocondriales y lisosomales, que llevan la célula a necrosis. Estrés oxidativo: anormalidades celulares inducida por ROS (radicales libres), en estos casos la muerte celular se da por necrosis - La acumulación de EROs se da por las tasas de producción y remoción Producción - Estos radicales se dan por la interacción de las células en procesos de redox - Son producidos por leucocitos fagociticos (neutrofilos y macrofagos) Eliminación - Hay enzimas como la superóxido dismutasa (SOD) que minimizan su acci´n - Glutation peroxidasa ayuda a la disociación des estos - Las catalasas degradan los ROs Daños: - Peroxidación lipídica en membranas - Regulación y otros cambios en proteínas (disminuye actividad enzimática por la fragmentación de polipéptidos) - Daño en el ADN (las timinas pueden dañar el ADN induciendo la muerte celular) - Cuando hay pocas ROS hay vias de señalización de reacciones fisiologicas para evitar efectos nocivos intracelulares por concentraciones (ROS regulan procesos en células sanas) Daño celular por toxinas: cambios quimicos en el ambiente y sustancias producidas por patogenos infecciosos induce el daño celular que termina en la muerte celular por necrosis - Toxinas que actúan directamente (se da por una combinación molecular critica o una interacción nociva con un organelo celular) - Toxinas latentes (toxinas que se tienen que convertir en metabolitos reactivos para actuar en las células dianas)

Estrés del retículo endoplasmático: la acumulación de proteínas mal plegadas en la célula que causan un estrés compensatorio en las vía del RE que termina en muerte celular por apoptosis - Acumulación intraceular de proteínas mal plegadas se puede dar por anormalidades en el plegamiento de proteínas o por una habilidad reducida de eliminación - El mal plegamiento de las proteínas puede causar enfermedades de las céulars por el déficit de producción en proteínas esenciales o por la inducción de apoptosis exacerbada - Esto está asociada a enfermedades degeneartivas Daño en el ADN: exposición de células a la radiación o agentes de quimioterapia, que aumenta la generación de ROS a nivel intracelular por la adquisición de mutaciones que inducen el daño en el ADN que conlleva al desencadenamiento de muerte apoptótica. Inflamación: consecuencia de lesión celular o a tejidos que genera una respuesta inflamatoria que produce ciertas células leucocitarias que aumentan la muerte celular después de ser usadas. Disfunción mitocondrial: cambios y anormalidades en la mitocondria y consecuentemente en la producción de ATP que pueden darse por: - Falla de la fosforilación oxidativa que lleva a necrosis - Fosforilación oxidativa anormal que lleva a la producción de ROS - Daño a la mitocondria asociada a su membrana mitocondrial y su permeabilidad que lleva a cambios de pH comprometiendo sus funciones - La mitocondria tiene el citocromo C que es parte de la señalización extrínseca de la vía de muerte celular por caspasa Defectos en la permeabilidad de la membrana: daños en la membrana de lso diferentes organelos de la célula que afectan su función y terminan en necrosis celular - Mitocondria: disminución de fosforilación oxidativo que lleva a necrosis - Membrana plasmática: pérdida del balance osmótico de fluidos e iones que lleva al cambio en metabolitos y producción de ATP - M. lisosomal: filtración de enzimas al citoplasma que activa las hidrolasas ácidas generando un pH ácido intracelular que lleva a la digestión de sus componentes y a una muerte celular por necrosis.

ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRÉS Adaptaciones por daño celular reversible para una respuesta a los cambios en el ambiente celular. Hay adaptaciones: - Fisiológicas: respuestas celulares a estímulos normales dados por hormonas o por químicos endógenos. - Patológicas: respuestas al estrés celular que le permite a la célula modular su estructura y función para escapar una lesión a expensas de función normal.

Hipertrofia: incremento en el tamaño de las células resultando en el incremento en el tamaño del órgano afectado. - No hay nuevas células, solamente hay un aumento en el tamaño de las mismas al tener una cantidad aumentada de proteínas y organelos. - Se da en daños donde hay una capacidad proliferativa limitada - Puede ser tanto fisiológica en condiciones normales como en el embarazo o en el crecimiento muscular, también pueden ser patológicas como en cardiopatías cardíacas donde hay engrosamiento de las paredes cardíacas para amortiguar el daño. - Este tipo de adaptación puede progresar a ser funcional si el estrés no es aliviado. Hiperplasia: incremento en el número de células de un órgano por un aumento en la proliferación de células diferenciadas (o aveces células progenitoras) - Se da en casos donde el tejido tiene altas capacidades de replicación - Puede ser tanto fisiológica (en casos como el crecimiento de glándulas mamarias en la pubertad) como patológica (en casos compensatorios a una eliminación de algún órgano) - La mayoría de hiperplasias patológicas se dan por un exceso hormonal de factores de crecimiento. - Importante: el crecimiento hiperplásico tiene que mantenerse controlado, si las señales que lo iniciaron ya no se expresan, la hiperplasia desaparece. Atrofia: contracción en el tamaño de las células por la pérdida de sustancia celular. - A pesar de que las células sean atróficas su función se reduce pero no están muertas - La atrofia se puede dar por una disminución de la carga de trabajo, una disminución en la irrigación o inervación, nutrición inadecuada o disminución de estímulos endocrinos o incluso senescencia - Es resultado de una combinación de una disminución de síntesis de proteínas y un incremento de degradación proteica. La síntesis de proteínas disminuye por la reducción de la actividad metabólica La degradación celular se da por una señalización ubiquitina -proteasoma. Se asocia a autofagia y se da un aumento en las vacuolas autofágicas Metaplasia: es un cambio donde una célula adulta es reemplazada por otro tipo célula adulta. Esto se da gracias a que la adaptación de una célula a cierto tipo de estrés es reemplazado por una célula que sea capaz de resistir ese tipo de estrés en particular - Se da por una reprogramación de células progenitoras para diferenciar a las células en una vía de señalización celular, esto genera un cambio fenotípico (transdiferenciación) - Las influencias de una metaplasia inducida puede dar un predisposición a una transformación maligna si el ...