RAM farmacologia - Eva DELPÓN Francisco PÉREZ VIZCAINO Ricardo CABALLERO Mª Dolores GUTIERREZ PDF

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Eva DELPÓN

Francisco PÉREZ VIZCAINO

Ricardo CABALLERO

Mª Dolores GUTIERREZ
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Reacciones adversas medicamentosas: Cualquier respuesta nociva y no intencionada que se produzca en dosis que normalmente son utilizadas por el hombre para la profilaxis, diagnostico o tratamiento de una enfermedad o para la modificacion de las funciones fisiologicas (OMS). (las RAM estan dentro de los limites del campo de las dosis que se utilizan en los farmacos, con un objetivo terapeutico. Una RAM no es una sobredosis). Las RAM es una de las partes importantes de la farmacologia y esta regulada por el BOE. Las RAM estan incluidas en las fichas tecnicas de los medicamentos, las cuales estan editadas por la Agencia Española de Medicamentos, y es similar al prospecto que se encuentra en los farmacos que se compran, en los cuales vienen señaladas las RAM. Todos los medicamentos pueden originar RAM Las RAM son la causa de muchas complicaciones que pueden derivar en ingresos hospitalarios e incluso la muerte. Las RAM presentan un elevado porcentaje, hasta un 40% de los ingresos de los hospitales (y 60% de las consultas en atencion primaria), se deben a las RAM que ha provocado un farmaco que se está administrando a un paciente. Los farmacos mas importantes de las RAM son: Antiagregantes plaquetarios Diureticos Antiinflamatorios no esteroideos Anticoagulantes RAM: pueden ser: -muy directamente relacionadas con la dosis del farmaco que se le esta administrando al paciente o puede ser independiente de la dosis que se le este administrando. -pueden aparecer en una dosis terapeuticas o sobredosificacion (no se refiere a sobredosificacion voluntaria, la cual no es una RAM, sino que al administrar una dosis terapeutica, existe cualquier situacion (patologia hepatica, patologia renal etc), que hace que se eleven las concentraciones plasmaticas por encima de lo esperado y por tanto esa persona está sobredosificada). El IT, es el intervalo terapeutico, el cual tiene mucha importancia en los farmacos que tienen un indice terapeutico medio, una ventana pequeña de concentraciones que son eficaces sin lugar a ser nocivas. -reacciones inmediatamente al iniciar el tratamiento o reacciones que aparezcan durante el tratamiento e incluso despues de suspender o finalizar el tratamiento, de modo que, es necesario estar alerta durante todo este tiempo porque pueden aparecer estas reacciones. -pueden ser frecuentes, muy frecuentes o muy infrecuentes. -pueden ser reacciones adversas triviales, es decir, que son muy asumibles ya que el beneficio que se obtiene con el farmaco es muchisimo mayor que la posible RAM que pueda generar; tambien pueden ser graves, por lo que es necesario una valoracion previa o pueden ser muy graves, en cuyo caso hay que valorarlo muchisimo (son farmacos que se administran si no esixte otra posibilidad terapeutica que se pueda administrar al paciente). -pueden aparecer en funcion de las caracteristicas del paciente, es decir, que no todos los pacientes tienen porque presentar las mismas reacciones adversas, sino que la variabilidad individual puede hacer que en unos pacientes las presenten y otros no. -valorar riesgo/beneficio. Los mecanismo que producen las reacciones adversas: El tejido diana es el tejido sobre el que se quiere actuar, en el cual se encuentra un receptor sobre el que se quiere actuar mediante un farmaco. Sin embargo, existen situaciones en las que en el tejido diana, hay otro receptor que no es la diana, pero el farmaco tambien puede actuar sobre el.

De manera que, por obtener el beneficio de el objetivo terapeutico, se esta afectando a otra serie de receptores de forma colateral. Tambien se puede dar la situacion contraria, es decir, que el tejido diana no sea el tejido sobre el que se quiere actuar (tejido diferente), pero presente el mismo receptor, en cuyo caso, por administrar un farmaco con el objetivo de que actue en un lugar, en un receptor de un tejido, tambien pueda actuar el mismo receptor pero localizado tambien en otro tejido. ej: el bentolin, pretende actuar sobre un receptor provocando la broncodilatacion, pero ese mismo receptor tambien se encuentra en el corazon, el cual no es el tejido diana, pero tambien puede llegar y producir taquicardia, que seria la RAM. Tambien existen otras respuestas mediadas por el sistema inmune y las respuestas idiosincrática, las cuales tienen una base generica. -receptor diana -receptor diferente -respuestas mediadas por el sistema inmune -respuesta idiosincriatica Clasificacion de las RAM: Tipo A-Aumentadas (Augmented) Tipo B-Raras (Bizarre) Tipo C -Cronicas (Chronic) Tipo D-Diferidas (Delayed) Tipo E-Fin de tratamiento (End of use) Tipo F-Fallo de tratamiento (Failure of therapy) Tipo A: AUMENTADAS Reacciones relacionadas con la dosis administrada al paciente. Son mas frecuentes cuando las dosis son mas altas. Son predecibles (a >dosis entonces >RAM) Frecuentes o muy frecuentes pero muy leves. Se pueden ir conociendo las primeras fases del estudio clinico Algunas estan relacionadas con los mecanismos de accion y la dosis: .hemorragia por anticoagulantes orales .sedacion por ansioliticos .hipoglucemias por antidiabeticos No relacionadas con los mecanismos de accion y si con las dosis: .hepatotoxicidad por paracetamol Actuacion ante RAM de tipo A: -Reducir la dosis o suspender el tratamiento de forma momentanea. Las RAM de tipo A estan frecuentemente relacionadas con las concentraciones plasmaticas elevadas del farmaco en el plasma. Las RAM más frecuentes están relacionadas con farmacos de Indice terapeutico (IT) estrecho (penicilina (indice terapeutico amplio) vs acenocumarol (anticoagulantes, en los cuales el efecto buscado tiene unos niveles de concentraciones plasmaticas que son muy estrechos, por lo que los farmacos con la ventana terapeutica tan estrecha tambien son farmacos susceptibles de tener reacciones adversas tipo A). Se puede deber a: Cambios farmaceuticos: -cambios en formulacion —> cambio en biodisponibilidad -cambios farmacocineticos y farmacodinamicos estado fisiologico/patologico del paciente:

.farmacogenetica: metabolizadores lentos (F)/rapidos (Metab) .enfermedad hepatica: metabolismo, pppp .enfermedad renal: excreccion reducida .enfermedad cardiaca: diferencias en ADME De modo que, cuando un farmaco tiene un IT estrecho, cualquier cambio en uno de estos procesos puede generar un aumento de las reacciones adversas, al igual que cualquier patologia o la introduccion de otro farmaco que tiene mucha avidez por proteinas plasmaticas y tiene que compartir las que habia, esto hace que el farmaco que se encontraba inicialmente unido a proteinas plasmaticas (si teniamos el 99% del farmaco unido a proteinas plasmaticas y por lo tanto solamente un 1% del farmaco con accion terapeutica; si se introduce otro farmaco que tambien quiere unirse a las proteinas plasmaticas y desplaza la mitad de las proteinas que se encontraban en el otro farmaco, se pasaria de un 1% a un 50% en concentraciones plasmaticas de ese farmaco inicial). Por lo que, si fuese un paciente tratado con acenocumarol, el riesgo de hemorragia habria aumentado en gran medida. Tipo B: BIZARRAS/RARAS No estan relacionadas con los mecanismos de accion No estan relacionadas con las dosis De modo que, si no estan relacionadas con el mecanismo de accion y ademas no estan relacionadas con las dosis, es muy dificil predecir que es lo que va a ocurrir. Son impredecibles (precisamente por las dos caracteristicas anteriores) Menos frecuentes pero muy graves (alta mortalidad) Se identifican generalmente post-comercializacion ya que no obedecen a los mecanismos de accion ni a las dosis. Nos podemos encontrar con: -Shock anafilactico por penicilina (no tiene que ver con su mecanismo de accion frente a las bacterias), (son muy poco frecuente). -Anemia aplasica por cloranfenicol (metamizol) (AINEs = nolotil, metamizol produce anemia plasica, es poco frecuente, esta relacionado con la genetica, en algunos paises se ha retirado aunque en España se mantiene puesto que la incidencia no es elevada, los pacientes de origen anglosajon tienen mayor predisposicion genetica a padecer anemia plasica). -Sindrome de stevens-johnson (de tipo alergico o inmunologico, llega a ser mortal, se producen llagas por todo el cuerpo por fuera y por dentro, tambien las personas de otros paises estan mas predispuestos geneticamente que en España) -Necrosis epidermica toxica (NETS/S. Lyell) Lo que hay que hacer es: Suspender el tratamiento inmediatmente y evitarlo. Administracion de antihistaminicos y corticoides. Mecanismos inmunologicos:hipersensibilidad/alergia: Se producen tras una segunda exposicion al antigeno Pueden producirse inmediatamente o a lo largo del tiempo, tras 24 horas o mas. Sintomas de una reaccion alergica: urticaria, picor, fiebre, rinitis, le lloran los ojos etc Susceptibilidad genetica en algunos casos Alergia cruzada Factores ambientales Se diferencian en 4 tipos: (mecanismos diferentes por los que el sistema inmune genera esa hipersensibilidad o esa alergia). Tipo 1-Inmediata o anifilactica: mediada por los mastocitos, es una liberacion de inmunoglobulina E y por tanto va a dar urticaria, rinitis etc.

Tipo 2-Citotoxica son mas rapidas: se produce una lisis celular o ruptura de celulas (se podria encontrar una granulocitosis provocada por el metamizol, lo que se genera es una ruptura de celulas) Tipo 3- formacion de inmuno-complejos: son complejos en tejidos que van generando una inflamacion como la dermatitis atopica o situaciones inflamatorias cronicas. Tipo 4- hipersensibilidad retardada: se espera encontrarla 1 o 2 dias despues. Principal diferencia: participacion mas activa del sistema inmune celular. La tipo 1 es inmediata , y la 2 y 3 son rapidas, es decir, las podemos encontrar en minutos o en horas. Y la 4 es retardada, por lo que podrian aparecer reacciones hasta pasadas 48 horas. La tipo 1 es la inmediata y es tipica de las caracteristicas de una alergia; y la tipo 2 y 3 son mas tardias y son responsables de la ruptura de celulas o de inflamaciones cronicas. Estas reacciones son imprebisibles y por tanto hay que estar bastante pendientes de ellas porque no es posible saber que pacientes pueden presentarlas o no. NO HAY QUE SABERLO: en general un acteno es el que va a generar la respuesta inmune, se une a una proteina endogena y eso es lo que hace que sea muy grande y sea reconocido por el sistema inmune y por tanto dar este tipo de reacciones, en las que el acteno seria el farmaco ya que va a ser el que va a generar la respuesta inmune gracias a que se ha unido a una proteina que hace que se activen sus celulas. Por lo tanto, pueden aparecer con dosis pequeñas, no se necesita tener dosis elevadas para que estas reacciones aparezcan, con dosis pequeñas ya se puede poner en marcha el sistema inmune que genere estas reacciones. La incidencia es muy baja, algunas pueden ser inocuas, como las inyecciones cutaneas que sobretodo corresponden a la tipo 1, y otras muy graves como una anafilaxis, una aplasia que puede llegar a ser mortal. Los farmacos presentes son la penicilina (puede funcionar como acteno y producir reacciones cutaneas-anafilaxis 1/50.000 pacientes). Las Sulfamidas, los AINES como los anticonvulsivantes del Sindrome Stevens-Johnson. La clozapina o metildopa o metamizol son los que pueden generar estas alteraciones hematologicas. Y finalmente las idiosincraticas, relacionadas con la respuesta anormal frente a un farmaco determinada por la dotacion genetica. Pacientes que son deficientes en una enzima que esta implicada en algun proceso. Un ejemplo es la acetilacion: los acetiladores rapidos y los acetiladores lentos segun su capacidad de degradar dependiendo de su carga genetica algunos farmacos como la acetilcolina, un anticonvulsionante, antiepileptico. Y situaciones en las que los pacientes no tengan determinadas enzimas que son importantes en aquellos procesos en los que hay una desosificacion por ej por farmacos que generan metabolitos que son oxidantes. Estos farmacos que son oxidantes generan metabolitos que pueden ser toxicos, pueden dañar el tejido en el que se encuentren, pero si tienen unas enzimas antioxidantes que pueden reaccionar con ellos pues la situacion está salvada. Algunas reacciones idiosincraticas como la interaccion entre farmaco e infeccion virica como es el signo de Reye, el cual se ha presentado en niños y adolescentes a quienes les han dado AAS cuando tenian varicela. Como no es predecible (no depende de dosis) y ademas puede ser muy grave, está contraindicado la administracion de AAS a los niños hasta determinada edad. Tipo C: CRONICAS Son poco frecuentes y dependen de la duracion del farmaco y de la dosis Es caracteristico: -La supresion por corticoides del eje HPA. -Los procesos adaptativos cuando se les dan antipsicoticos a los pacientes durante un largo tiempo, lo cual puede producirles discinesia tardia (con el tratamiento cronico).

-Los procesos de adiccion en drogodependientes, un tratamiento cronico con un farmaco como es tramadol puede generar como reaccion adversa una dependencia opioide. En este caso lo que hay que hacer es reducir la dosis y retirar paulatinamente.

Tipo D: DIFERIDAS O RETARDADAS. Aparecen retardadas incluso cuando el farmaco ya no está. Son sobretodo farmacos que pueden producir: -CARCINOGENESIS: -TERATOGENESIS. Son farmacos que han estado en el paciente, que han generado las alteraciones o mutaciones que sean y aparece un tumor despues. .Poco frecuentes .Relacion con las dosis .Aparecen tiempo despues del tratamiento Los efectos son intratables (desde el punto de vista del farmaco). En este caso debido a la importancia que tiene debe estar avisado en la ficha medica. Las notas informativas de la AEMPS, se corresponden con los estudios que se van haciendo y actualizando el manejo de los farmacos. Tipo E -FIN DE TRATAMIENTO: -Son poco frecuentes -Aparecen al retirar el tratamiento Es tipico en el caso de los opiodes, en los cuales no se puede cortar de raiz el farmaco ya que lo que se genera son todos los sintomas de un sindrome de abstinencia. En este caso los farmacos hay que retirarlos poco a poco para evitar la reaccion adversa del sindrome de abstinencia. De modo que, como al final del tratamiento puede aparecer esta reaccion, lo que hay que hacer es retirarlo paulatinamente para evitar esa reaccion. F-FALLO DE TRATAMIENTO: se produce cuando se administra un farmaco para un tratamiento y el paciente no obtiene beneficio. Y en este caso generalmente: -Si son comunes -Relacionadas con la dosis -Comunmente por poli-interacciones con otros farmacos. Puede deberse a: -Dosificacion Se puede producir por: -Dosificacion inadecuada de anticonceptivos orales administrados con inductores enzimaticos (la hierba de San Juan, valeriana, pildoras de ajo, soja, estas hierbas tienen algunos de sus componentes que son inductores enzimaticos o inhibidores enzimaticos (o del metabolismo), por lo que se puede considerar como una interaccion farmacologica, no con otro farmaco pero si con un principio activo que contiene esas hierbas. Por lo que pueden hacer que las concentraciones de proteinas plasmaticas de otros farmacos aumenten o disminuyan en el plasma). -Omeprazol-clopidogrel (hay una interaccion entre ellos , de manera que si se administra omeprazol con clopidogrel, copidogrel deja de tener efecto. Es un farmaco

que no va a tener ningun efecto si hay una presencia de Omeprazol, hay un fallo en el tratamiento. Lo que hay que hacer es: aumentar dosis, cambio de asociacion de farmaco. Los factores que influyen en la aparicion de RAM: -Extremos de edad (niños y ancianos tienen una menor concentracion de proteinas plasmaticas) -Sexo-afecta mas a mujeres -Polimedicacion Los farmacos pueden tener efectos toxicos sobre determinadas dianas, por lo que hay que estar muy pendientes sobre aquellos que son: -hepatotoxicos -nefrotoxicos -cardiotoxicos El paracetamol cuando sobrepasa determinados gramos, puede ser letal. Porque el sistema hepatico es capad de metabolizarlo pero una parte de este metabolismo depende de que exista glutation, de modo que, si no existe glutation este metabolito que se genera intermedio, es toxico y lo que hace es provocar una hepatotoxicidad. Las personas que tienen glutation, este reduce el metabolito y deja de ser toxico, el metabolito se elimina sin ningun problema. Pero el glutation esta limitado, de modo que si la dosis de paracetamol es muy alta no se puede controlar esta fase y se retiene el metabolito que es toxico y por lo tanto provocando una hepatotoxicidad.

Todos estamos obligados a comentar y a poder reflejar que es lo que nos está ocurriendo cuando tomamos un farmaco cualquiera....