Resumo de Farmacotécnica PDF

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Abrange todo conteúdo da disciplina. ...

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Suspensão 1 A principal característica é que existem duas fazes distintas, nesse caso é um sólido que está disperso em um veículo, que é normalmente a água purificada, e este sólido tem problemas de solubilidade em relação ao veículo, ele é insolúvel ou pouco solúvel (solubilidade limitada), isto que é característica essencial de uma suspensão, o sólido na verdade é o fármaco, ele não está dissolvido no meio, ele está disperso, já que ele não apresenta solubilidade satisfatória nesse meio. Então considera-se a suspensão como um sistema disperso, em que o sólido (o ativo) está finamente dividido (reduz o diâmetro das partículas do sólido para facilitar a sua distribuição homogênea no veículo) em um dado veículo, essas partículas que agente reduz o diâmetro previamente, quando se pensa em uma solução oral elas estão entre 10 e 50 micrometros. Na farmácia magistral o diâmetro dessas partículas é reduzido no gral com auxílio do pistilo, na indústria existem moinhos especiais capazes de reduzir o diâmetro das partículas. Além da via oral existem outras vias para a administração das suspensões, por exemplo, vias parenteral, oftálmica, tópica, no caso das vias parenteral e oftálmica o diâmetro das partículas tem que ser ainda menor, na ordem de um micrômetro, 0,1 micrômetro. Essas partículas, esse sólido finamente divididas é então dispersa em um meio que é denominado meio suspensor que é o veículo da preparação, então tem duas fases, é um sistema heterogêneo, ao contrário das soluções que são sistemas homogêneos. Ele é constituído por duas fases, uma das fases é chamada de contínua ou externa, que é o veículo, pode ser um líquido ou um semissólido, e tem também a fase chamada de dispersa, suspensa ou interna, que é o fármaco, o sólido, que está finamente dividido. Nas emulsões também tem um sistema heterogêneo, mas diferente da suspensão, nas emulsões as fases estão no estado líquido, nas suspensões também tem um sistema heterogêneo composto por duas fases, mas são elas um sólido e um líquido.

Em relação ao aspecto físico das suspensões elas podem se apresentar no estado líquido ou semissólido, em geral para administração oral e parenteral são suspensões líquidas e para a via tópica, inclusive via oftálmica, são suspensões liquidas ou semissólidas. Existe no mercado também as suspensões que são comercializadas sob a forma de pó para reconstituição no momento da administração, isso é muito comum para antibióticos, exemplo ampicilina, é uma mistura de pós que contém além do fármaco excipientes que ajudam na estabilidade e na aceitação do paciente (corante, essência, sacarose _ modificadores de características organolépticas). Aí no momento da administração faz-se a reconstituição com agua filtrada, no rótulo do produto existe a demarcação da quantidade de água a ser adicionada, vai agitar e proceder a administração. Esses produtos são comercializados na forma de pó para a reconstituição devido a estabilidade, muito embora quando compara uma suspenção com uma solução, o fármaco seja mais estável em suspensão, porque o contato do fármaco com o veículo é muito menor do que quando o fármaco está dissolvido no próprio veículo, muito embora na suspensão o fármaco seja pouco solúvel existe um contato com o veículo, mesmo que mínimo, mas existe, e para algumas classes, por exemplo antibióticos, esse contato pequeno com o veículo já seria suficiente para desencadear reações degradativas. Podem existir erros na reconstituição, mas se houvesse degradação haveria perda total do ativo, enquanto se passar um pouquinho da quantidade de água não vai ter tantos problemas, não pode é passar muito desta quantidade. Alguns ativos é possível conservar à temperatura ambiente, mas o ideal para melhor conservação é manter sob refrigeração. As principais vias de administração são via oral, parenteral, oftálmica e tópica. Via oral (vantagens da suspensão): alguns indivíduos, principalmente pediátricos e geriátricos podem ter dificuldade de deglutir cápsulas e comprimidos (a gente consegue formular em uma forma líquida e isso facilita a administração); em suspensões as partículas são finamente divididas, causando um aumento da área de superfície, facilitando o processo de dissolução nos fluídos biológicos, então a absorção pode ser favorecida,

porque o processo de dissolução se dá de forma facilitada, e a gente tem que considerar que este ativo é de baixa solubilidade, então ele realmente tem dificuldade de se dissolver nos fluídos biológicos do trato gastrintestinal, mas como eu reduzo o diâmetro das partículas, consigo favorecer esse processo de dissolução; nas suspensões não há fármaco dissolvido no veículo, portanto o gosto dele não será sentido, as papilas gustativas não terão habilidade de sentir aquele sabor desagradável, portanto consegue mascarar mais facilmente o sabor desagradável do fármaco que está em suspensão (o cloranfenicol por exemplo tem um sabor extremamente desagradável, foi então sintetizado um éster de cloranfenicol, mais insolúvel, para que fosse possível preparar uma suspensão ao invés de uma solução, o palmitato de cloranfenicol é usado para formular suspensão, e com isso o sabor desagradável desse ativo é mais facilmente mascarado. Além da via oral tem as vias parenteral, oftálmica e tópica, sendo que na via parenteral tem as formulações disponíveis para aplicação intramuscular e subcutânea. Para a aplicação tópica tem formulações mais fluidas como as loções e formas farmacêuticas mais consistentes, como as pastas, pasta de dente, pasta d’agua utilizado para queimaduras, o teor de sólidos nessas formulações é bastante elevado, o que configura as características de uma suspenção. Uma das vantagens da administração parenteral de suspenções é a possiblidade do controle da liberação do ativo, a gente tem algumas formulações que conseguem prolongar, controlar modular o tempo de liberação do fármaco após a administração, primeiro porque as partículas de fato são insolúveis nos fluidos biológicos, os fluídos biológicos em geral são aquosos, e essas partículas por serem mais insolúveis demorariam um tempo maior para se solubilizar. Quanto tem uma suspenção de aplicação parenteral com veículo oleoso, após a administração intramuscular ou subcutânea o produto existirá ali nos tecidos, nos fluidos biológicos tissulares sob a forma de gotículas do óleo, até que o óleo consiga se misturar ali nos fluidos biológicos e liberar a partícula do

fármaco, demanda um tempo maior, então você tem esse controle maior da liberação do ativo. Quando eu tenho um fármaco suspenso em um veículo aquoso a liberação tende a ser mais rápida, porque o veículo aquoso se misturaria com os fluidos biológicos do local da administração facilmente, porque eles também são aquosos, e a partícula seria prontamente liberada. A absorção das emulsões é mais rápida que das suspensões. Dor da bezetacil (primeiro porque o veículo é oleoso, segundo porque é um cristal que entra na pele, a agulha também contribui) Vantagens: Possibilidade de formular fármacos insolúveis em um veículo aquoso, as formas farmacêuticas líquidas as vezes são preferidas para determinados pacientes. Se fosse um fármaco altamente solúvel em água prepararia uma solução (xarope). Sabores desagradáveis são mais facilmente mascarados, porque as papilas gustativas não perceberiam esse sabor Apesar de haver um contato sólido líquido, esse contato é pequeno e isso pressupõe uma maior estabilidade em relação ao fármaco, as reações degradativas aconteceriam de maneira mais dificultosa. São úteis para pacientes que tem dificuldade de ingerir formas farmacêuticas sólidas. É possível o controle da liberação de fármacos quando da aplicação parenteral. Quando se pensa na administração oral é possível aumentar a biodisponibilidade do ativo quando em comparação à outras formas farmacêuticas. Se for pensar nos eventos que acontecem após a administração de uma suspenção teria a mistura do veículo aquoso nos fluidos biológicos, que libera prontamente as partículas do fármaco para que ele possa ser dissolvido. Então

em comparação com as formas farmacêuticas sólidas, onde o processo de desintegração também deve acontecer, tem uma maior velocidade de absorção no caso das suspensões. No caso de comprimidos revestidos tem antes da desintegração a solubilização do próprio revestimento. Tem uma maior velocidade de absorção das emulsões em relação as suspensões porque nelas o ativo já está solubilizado, mesmo que numa fase oleosa, mas esse processo já foi realizado, o que deve haver após a administração de uma emulção é a mistura entre os fluidos biológicos e a fase externa oleosa. Pensando na produção industrial de suspensões, um teste de qualidade bastante importante é o teste de dissolução. Existem algumas formas farmacêuticas que necessitam do teste de dissolução, para isso exeste um equipamento chamado dissolutor, que contém diversas cubas que a gente preenche com um liquido, por exemplo um liquido que mimetize as condições do estômago (HCl 1M pH1,2) e ai gente adiciona a forma farmacêutica nessas cubas, deixa por um tempo e depois retira uma alíquota para estabelecer a porcentagem do fármaco que foi dissolvido. Isso é muito comum para cápsulas e comprimidos, mas também é importante para as suspensões, porque nas suspensões o fármaco não está dissolvido. Na monografia de formas sólidas a farmacopeia coloca que um dos testes a ser realizado é o teste de dissolução e ela explica como realizar esse teste nos mínimos detalhes (meio, tempo do teste, como vai quantificar esse fármaco dissolvido). Nas monografias da farmacopeia relativas as suspensões não existes menção ao teste de dissolução, isso talvez porque já se pressuponha que o sólido finamente dividido já favoreça o processo de dissolução. Mas independente disso a farmacopeia diz que o teste é aplicado a capsulas, comprimidos e outros casos em que o teste seja requerido (suspensões). Na indústria quando esta formulado uma suspensão a gente avalia qual terá melhor dissolução do fármaco. Nas farmacopeias americana e britânica, já existe a menção do teste de dissolução em algumas monografias. Apesar de não ter na nossa farmacopeia é um teste bastante importante, principalmente na formulação das suspenções.

Assim como as emulsões as suspensões são consideradas sistemas termodinamicamente instáveis, porque tem duas fases que não são miscíveis, e a tendência dessas fases é existirem separadamente. E as partículas dispersas, em função da grande superfície e da alta energia tendem a se agrupar, e a gente não pode permitir que isto aconteça ou até pode mas de uma forma específica. Então as partículas tendem a se agrupar para reduzir a energia e isso pode trazer problemas. Dependendo do tipo de contato entre essas partículas, da forma como elas se agrupam, elas podem se sedimentar e não voltam mais a redispersar, mesmo com agitação elas não se dispersam mais, o farmacêutico tem que estar ciente disto e pensar na formulação para que após sedimentação seja possível redispersar as partículas, a gente pode trabalhar a formulação pensando nisso, a gente tem que impedir que essas partículas sedimentem muito próximas umas das outras, porque ai nenhuma agitação vai adiantar. O agrupamento das partículas pode ser de duas maneiras diferentes. As partículas podem flocular (elas se aproximaram mas não estão tão compactadas, tão unidas, então n caso da floculação é possível redispersar as partículas no momento da administração). Essas partículas também podem originar agregados muito compactos, muito unidos, a gente diz que há formação de caking, e essa formação do cakeing impede a redispersão das partículas, o fármaco não se redispersa, a gente tem que pensar na formulação para que isso não aconteça. Ao longo do tempo as partículas fatalmente vão se aproximar, e de forma coesa, aí no teste de estabilidade que a indústria faz ela vê que a partir de por exemplo 2 anos não é possível redispersar, determinando o prazo de validade. Então as técnicas de preparações devem originar suspensões onde as partículas não sedimentem imediatamente, elas vão sedimentar, isso é um fato, tanto é que todo rótulo de suspensão vem escrito agite antes de usar. As partículas vão se sedimentar, o que a gente quer é que elas demorem um pouco mais, também não pode demorara demais não, mas não precisa ser

imediatamente esta sedimentação, essa deposição, e que possam ser facilmente reconstituídas por agitação, o propósito da formulação é esse. O produto deve ser homogêneo, não deve apresentar crescimento de cristais, que é quando uma partícula se une a outra, formando uma partícula maior, e isso facilita e muito a sedimentação e a formação do caking. Todo frasco seja de suspensão preparada industrialmente seja de suspensão preparada magistralmente deve conter os dizeres agite antes de usar, e o paciente deve ser orientado a esse respeito, no caso de administração oral de umas suspensão sem a agitação, as prováveis consequências para o paciente, sub dosagem num primeiro momento e depois quando o líquido for diminuindo vai ter muita partícula de fármaco lá embaixo, e ai o paciente vai tomar uma quantidade bastante grande desse ativo e posteriormente uma super dosagem. Muito importante, primeiro a formulação de modo que consiga redispersar o fármaco, e segundo a orientação para o paciente de sempre agitar o frasco antes de usar. As características desejáveis para uma suspensão são, primeiro apresentar homogeneidade no tamanho das partículas (é muito importante que a gente tenha as partículas do fármaco numa faixa de tamanho bastante homogênea, isso para a estabilidade é muito importante, porque se tiver falta de homogeneidade no tamanho das partículas algumas tenderão a sedimentar mais facilmente formando caking e outras não, e existem processos farmacêuticos que conseguem homogeneizar essa distribuição de tamanho das partículas), o tamanho dessas partículas tem que se manter constante ao longo do período de repouso, ao longo do armazenamento dessa suspensão (porque se as partículas incrementassem o seu tamanho, por exemplo se unindo umas as outras formando cristais poderia ter a ocorrência do caking mais facilmente), sedimentar com uma velocidade satisfatória (mais lentamente, mas não tão lentamente), e voltar a se disersar com agitação suave, ou seja, não formar o caking, apresentar viscosidade adequada (importantíssimo para que as partículas consigam se manter dispersas por um temo satisfatório, a viscosidade dificulta a modificação dessas partículas, e acaba dificultando

também a velocidade com a qual elas sedimentam, mas é claro que esta viscosidade precisa ser muito bem pensado, porque o produto tem que escoar de forma satisfatória do seu recipiente e além disso, principalmente para uso tópico, o produto deve permitir uma administração satisfatória, uma formulação extremamente viscosa não consegue nem espalhar na pele, então um excesso de viscosidade dificulta a retirada do frasco ou da agulha no caso de aplicações parenterais, além de dificultar o espalhamento no caso de aplicação na pele e uma suspensão muito fluida não vai fornecer uma estabilidade satisfatória para o sistema e em uma aplicação tópica não vai conseguir facilmente aplicar, porque vai escoar, vai cair da pele, a viscosidade impede que as partículas se movimentem impedindo o caking). A lei de stooks que vimos para as emulsões também funcionam aqui. Além disso, deve apresentar estabilidade física, química e microbiológica como qualquer tipo de medicamento (a questão da estabilidade microbiológica é muito importante porque estamos falando de uma forma farmacêutica cujo veículo é aquoso, então existe a necessidade da adição dos conservantes antimicrobianos), e no caso das suspensões orais apresentar características organolépticas adequadas, porque por mais que a gente não sinta o gosto do ativo a gente vai sentir o gosto do veículo, então é muito melhor para a aceitação que o veículo seja edulcorado, flavorizado. Quando a gente vai pensar em uma formulação de suspensões, quatro atributos físicos são importantíssimos para a gente garantir a sua estabilidade: os aspectos relativos a flutuação das partículas suspensas, a sedimentação, o crescimento de cristais e redispersividade. As partículas de enxofre flutuam na água, elas não são molhadas pelo veículo, porque ele é uma matéria prima insolúvel, e ai para evitar a flutuação das partículas suspensas uma das estratégias é usarmos os agentes molhantes, que como exemplo a gente tem os tensoativos (lauril sulfato de sódio), quando adiciona o lauril sulfato de sódio as partículas vão ser molhadas mais facilmente, eu também não quero que elas sedimentem muito rápido, para isso eu aumento a viscosidade, então a gente já tem ai dois excipientes

importantes, agentes molhantes e agentes que incrementam a viscosidade da fase externa. Falando da flutuação das partículas suspensas quando misturo um líquido e um sólido pode acontecer basicamente três situações: o líquido vai se espalhar sobre o sólido, deslocando o ar que está em torno do sólido e molhando o sólido completamente, o líquido não molha o sólido mas permanece sobre ele na forma de pequenas gotículas ou o que acontece mais comumente, o líquido se espalha parcialmente pelo sólido, formando um ângulo de contato com esse sólido, e a partir dessa observação, que é a mais comum na prática, a gente tem o conceito de ângulo de contato ou molhabilidade das partículas sólidas por um líquido, essa molhabilidade é a facilidade que um líquido tem em molhar um sólido, é a facilidade que o líquido tem de se espalhar sobre a superfície sólida. Os tensoativos conseguem incrementar a molhabilidade dos sólidos nos líquidos. Para melhorar a molhabilidade de um sólido em um líquido a gente tem que trabalhar esse ângulo de contato entre ambos, e por exemplo fazemos isso com o auxílio dos tensoativos, dos agentes molhantes, isso é muito importante porque mesmo que o sólido seja insolúvel ele tem que estar no interior do líquido. A molhabilidade é uma propriedade de ambos, porque o líquido tem que retirar o ar que está em volta do líquido para poder molha-lo, e dependendo da hidrofobicidade do sólido vai ter mais ou menos ar. Então a molhabilidade depende muito do ângulo de contato entre o sólido e o líquido. Ângulo de 180 ° é o de contato mínimo, é uma situação que a gente diz de não molhabilidade do sólido pelo líquido. A medida em que diminui o ângulo de contato aumenta a molhabilidade, o ângulo de contato pode ser diminuído com o uso de agentes mollhantes. A gente considera que a molhabilidade total é quando o ângulo de contato é zero. Então quanto menor o ângulo de contato, maior a molhabilidade. Quanto as partículas não são suficientemente molhadas pelo líquido elas tendem a flutuar, aglomerando – se junto a superfície, aí na formulação eu acrescento um excipiente para auxiliar nessa molhabilidade, que vai auxiliar diminuindo o ângulo de contato sólido líquido, eles vão favorecer a substituição da interface sólido-ar, vai ficar na interface e vai favorecer a molhabilidade, então eles favorecem a substituição

da interface solido-ar por uma interface sólido-líquido, diminuindo o ângulo de contato, aumentando a molhabilidade, isso evita a flutuação. É importante para um agente molhante concentrar-se rapidamente na interface sólido-ar. Eles tem estrutura anfifílica e portanto vão permanecer na interface facilitando a molhabilidade. Mas a gente tem também polímeros de caráter hidrofílico, algumas argilas, CMC, goma arábica, bentoníta, alginato, elas conseguem revestir a partícula, ficar ao redor da partícula e aumentar o contato com o líquido. Alguns solventes com álcool, glicerina polietilenoglicol, eles conseguem deslocar o ar em volta da partícula para que haja este aumento de molhabilidade, mas na prática sem dúvida os tensoativos e os polímeros hidrofílicos são os mais usados. Inevitavelmente, até pela ação das forças da gravidade estas partículas tendem ase sedimentar, quanto menor o diâmetro e a densidade da partícula e maior a viscosidade do líquido, menor a velocidade de sedimentação, análogo as emulsões e baseado na lei de Stokes, a gente tem artifícios farmacotécnicos para minimizar a ocorrência da sedimentação, principalmente diminuição do tamanho da partícula e aumento da viscosidade da fase externa, do veícul...