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SEMINARIO PRÁCTICO N° 2
METABOLISMO Y EXCRECIÓN DE FÁRMACOS...

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Universidad Nacional de Trujillo FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

SEMINARIO PRÁCTICO Nº 02 CURSO :FARMACOLOGÍA I

DOCENTE: CAMPOS FLORIAN JULIO VICTOR ES: OD

RCI

DR A

TRUJILLO-PERÚ 2021

SEMINARIO PRÁCTICO N° 2 METABOLISMO Y EXCRECIÓN DE FÁRMACOS

INTRODUCCIÓN

El metabolismo de los fármacos es el proceso por el cual ocurre una biotransformación en el cuerpo de modo que puedan ser eliminadas más fácilmente. La mayoría de los procesos donde se lleva a cabo el metabolismo de fármacos se produce en el hígado, debido a que en ese órgano se producen las enzimas que facilitan la biotransformación. (1) En la mayoría de los casos, cuando se metaboliza un medicamento se inactiva, pero en algunos casos los metabolitos se vuelven farmacológicamente activos y ejercen un efecto en el organismo. De hecho, el metabolito activo de algunos medicamentos es el responsable de la acción principal del fármaco, denominado profármaco. Los profármacos son diseñados para mejorar las propiedades biofarmacéuticas o farmacocinéticas de agentes farmacológicamente activos o la biodisponibilidad cuando una droga en sí no se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal. Un profármaco puede usarse para reducir los efectos adversos o no deseados del medicamento, especialmente importante en los tratamientos como la quimioterapia, que puede tener efectos secundarios no deseados y no deseados graves. (1) La excreción es una de las fases de la farmacocinética, entendida como la salida de un fármaco. Estos se excretan, por orden decreciente de importancia, por vía urinaria, vía biliar-entérica, sudor, saliva y epitelios descamados. La excreción tiene interés en cuanto a que se trata de uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los fármacos y sus metabolitos y también por la posibilidad de tratar enfermedades localizadas en dichos órganos de excreción (p. ej., infecciones urinarias). (2)

METABOLISMO DE FÁRMACOS CUESTIONES: a. Describa el tipo de medicación y la situación experimental en la que se administra, (figura 1 y figura 2) Procaína Clorhidrato Sol. 1% : La procaína (en forma de clorhidrato) es un anestésico local de corta duración del tipo éster utilizado para la anestesia local y regional. (3) Fórmula química: C13H20N2O2

Uso terapéutico: ● ● ●

Anestesia local en infiltración por dolor asociado a heridas, cirugías menores y quemaduras. Anestesia espinal Anestesia general. (4)

Mecanismo de Acción: Bloquea tanto la iniciación como la conducción de los impulsos nerviosos mediante la disminución de la permeabilidad de la membrana neuronal a los iones sodio y de esta manera la estabiliza reversiblemente. Dicha acción inhibe la fase de despolarización de la membrana neuronal, dando lugar a que el potencial de acción se propague de manera insuficiente y al consiguiente bloqueo de la conducción. El bloqueo afecta a todas las fibras del nervio en la siguiente secuencia: autonómica, sensorial y motor, con efectos que disminuyen en el orden. Su acción es rápida y de poca duración.

Farmacocinética: Absorción sistémica completa. Después de la absorción de la Procaína, ésta es rápidamente hidrolizada por la colinesterasa plasmática a ácido p-aminobenzoico y dietilaminometanol. Sólo un 6% aproximadamente se liga a las proteínas plasmáticas. La semivida de eliminación es de 0,1 horas. Alrededor del 80% del ácido p-aminobenzoico es excretado libre o conjugado por orina. Mientras que el 30% aproximadamente del dietilaminoetanol formado se excreta también por orina, el resto es metabolizado por el hígado. El tiempo de aparición de los efectos y su duración dependen de la dosis administrada, la vía de administración, del uso concomitante o no de vasoconstrictores así como de las propiedades intrínsecas del fármaco (potencia, pKa y solubilidad lipídica). La procaína es un anestésico local de potencia baja, el tiempo de comienzo de acción es 10 minutos y la duración de los efectos es de 0,7 a 1 horas. (5)

Reacciones Adversas: Los efectos adversos de Procaína son, en general, infrecuentes aunque moderadamente importantes. En la mayor parte de los casos, los efectos adversos están relacionados con la dosis, y pueden resultar de niveles plasmáticos altos originados por una dosis alta, por una absorción rápida o por una inyección intravascular, o también pueden resultar de una hipersensibilidad, idiosincrasia o una tolerancia del paciente disminuida en parte.(3)

SITUACIÓN EXPERIMENTAL: Vía Intraperitoneal: Se utiliza para administrar volúmenes relativamente grandes de sustancias solubles que son introducidos directamente dentro de la cavidad peritoneal. (6)

DEMOSTRAMOS: Que al consumir dosis altas de Procaína el animal de experimento convulsiona y muere.

DEMOSTRAMOS: Al partir el fármaco en dos dosis con la misma cantidad de procaína,durante un tiempo prolongado, no convulsiona. b. Explique por qué la diferencia con respecto a la intensidad del efecto farmacológico en ambos experimentos. Para saber cómo se da la diferencia del efecto farmacológico, hay que conocer el metabolismo del fármaco. Este es un proceso secuencial que ocurre en dos fases, donde intervienen dos grupos enzimáticos. Durante el proceso enzimático de fase I los fármacos se convierten en sustancias muy reactivas; aquí el citocromo P450 hepático juega un rol fundamental, citocromo P450 (CYP450) es una superfamilia de isoenzimas microsomales que cataliza la oxidación de muchos fármacos. La NADPH-citocromo P450 reductasa es la flavoproteína que transfiere estos electrones desde el NADPH (forma reducida de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina) al citocromo P450. El derivado polar reactivo de la fase I será el sustrato de las enzimas de fase II, en la cual puede experimentar procesos de glucoronidación, acetilación y metilación, además de adición de aminoácidos o glutatión. Cuando el fármaco reactivo se conjuga con una de estas moléculas pierde reactividad y liposolubilidad, es decir, se convierte en una sustancia hidrosoluble que será fácilmente eliminada. El citocromo P-450 es potencialmente saturable, porque existe una cantidad finita de enzima; esto significa que, si se aporta un exceso de sustancia, el sistema se satura. Cuando el sistema de eliminación está saturado, es decir, cuando existe exceso de fármaco y el sistema tiene que manejar una cantidad fija de fármaco cada vez, en este caso la caída de la concentración plasmática del fármaco es constante, una pequeña cantidad por vez.(7)

Por otro lado, la diferencia radica en la dosis empleada, como se observó en el primer experimento los efectos de la procaína de acuerdo a la dosis, y conforme aumenta la absorción, van desde estimulación, convulsiones hasta la ocasionar la muerte por paro respiratorio, esto se debe a que hay una sobredosis del fármaco eso hace que el metabolismo se sature y genere una toxicidad, afectando la actividad rítmica del corazón. Mientras que en el segundo experimento se realiza doble aplicación de procaína pero en menor dosis; sin embargo la rata no muere. En este casa en la rata se observan los efectos de la Procaína de acuerdo a la primera dosis administrada: ataxia y aumento de excitabilidad; luego de los 40 minutos, con la segunda dosis, se observan los mismos efectos, esto se debe a la cantidad adecuada de la dosis que se administró y al tiempo transcurrido. Esto se debe a que este fármaco se caracteriza por un inicio rápido de acción farmacológica y corta duración de acción, además de poseer un metabolismo rápido. c. Explique la respuesta farmacológica y deduzca las consecuencias clínicas de estas experiencias. Vías de administración: Vía subcutánea, intramuscular. La Novocaina bloquea tanto la iniciación como la conducción de los impulsos nerviosos mediante la disminución de la permeabilidad de la membrana neuronal a los iones sodio y de esta manera la estabiliza reversiblemente. Dicha acción inhibe la fase de despolarización de la membrana neuronal, dando lugar a que el potencial de acción se propague de manera insuficiente y al consiguiente bloqueo de la conducción. La Procaína clorhidrato es un

anestésico local de tipo éster. Debido a su pobre penetración (difunde con dificultad) en contacto con las membranas mucosas, no es aplicable en superficie. La administración será pues, siempre, por vía subcutánea o intramuscular. Su acción es rápida y de poca duración. Su gran importancia terapéutica radica en la menor toxicidad, comparándola con otros anestésicos locales. La incorporación o administración de una sustancia vasoconstrictora simultáneamente, aumenta la duración del efecto anestésico de la Procaína clorhidrato. El vasoconstrictor realiza un doble servicio: al disminuir la velocidad de absorción, no sólo localiza el anestésico en el sitio deseado, sino que también permite que la velocidad con la cual se destruye en el organismo sea compatible con la velocidad con la que se absorbe en la circulación. Esto reduce por tanto su toxicidad sistémica y aumenta la duración del efecto anestésico del fármaco Absorción sistémica completa. Después de la absorción de la Procaína, ésta es rápidamente hidrolizada por la colinesterasa plasmática a ácido p-aminobenzoico y dietilaminometanol. Sólo un 6% aproximadamente se liga a las proteínas plasmáticas. La semivida de eliminación es de 0,1 horas. Alrededor del 80% del ácido p-aminobenzoico es excretado libre o conjugado por orina. Mientras que el 30% aproximadamente del dietilaminoetanol formado se excreta también por orina, el resto es metabolizado por el hígado. El tiempo de aparición de los efectos y su duración dependen de la dosis administrada, la vía de administración, del uso concomitante o no de vasoconstrictores así como de las propiedades intrínsecas del fármaco (potencia, pKa y solubilidad lipídica). La procaína es un anestésico local de potencia baja, el tiempo de comienzo de acción es 10 minutos y la duración de los efectos es de 0,7 a 1 horas. En estudios de toxicidad aguda en ratones se ha visto que la dosis letal 50 por vía subcutánea es 300 mg/kg y por vía intravenosa 45 mg/kg. En la rata, la dosis letal 50 por vía subcutánea es 600 mg/kg. La administración intravenosa rápida o la sobredosificación puede provocar convulsiones, hipotensión, depresión respiratoria y muerte. Existe la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad. Tras la absorción desde vías de administración parenterales, la procaína estimula el sistema nervioso central produciendo agitación y temblores debidos a convulsiones clónicas. Tras la fase de estimulación sigue una fase de depresión del sistema nervioso central que puede causar la muerte por parada respiratoria. En raras ocasiones dosis bajas de procaína han producido fallo cardiovascular. La procaína ha mostrado no ser genotóxica ni mutagénica en estudios in vitro.(8) EXCRECIÓN DE FÁRMACOS CUESTIONES: a. Describa el tipo de medicación que se administra en esta experiencia. Fenilazodiaminopiridina Fenilazodiaminopiridina (Pyridium® ) La fenazopiridina, un colorante comercial de tipo azo, produce un efecto analgésico local en las vías urinarias, por lo general, dentro de 24-48 h después del inicio de la terapia. Se usa para aliviar el dolor, el ardor, la urgencia y la polaquiuria asociadas con las infecciones urinarias. Cuando se toma por vía oral, el 35 % de la fenazopiridina se metaboliza en el hígado, mientras que el resto se excreta inalterada en la orina, que puede adquirir un color anaranjado o rojo. Si el medicamento se acumula en el cuerpo, la piel y la esclerótica del ojo pueden adquirir un tono amarillento, por lo que la fenazopiridina deberá suspenderse. (9)

Estructura química

fenazopiridina, es un colorante sintético azoados, tiene el nombre químico de 3fenildiazenilpiridina-2,6-diamina. (10) Farmacocinética

Farmacodinamia La fenazopiridina actúa como un anestésico local que ofrece alivio de las condiciones irritantes del tracto urinario. Alivia la frecuencia de la urgencia urinaria, el ardor, el dolor y la incomodidad Mecanismo de acción El mecanismo de acción completo de la fenazopiridina no está completamente aclarado , sin embargo, se informa que ejerce un efecto analgésico tópico directo sobre el revestimiento de la mucosa del tracto urinario a través de la inhibición de los canales de sodio dependientes de voltaje y posiblemente las fibras nerviosas del grupo A, como sugieren los resultados de un estudio en ratas. Las acciones anteriores probablemente conduzcan al alivio de síntomas urinarios desagradables. Se absorbe en el tracto gastrointestinal y sufre metabolismo hepático y en otros tejidos y su excreción es renal. El 90% de una dosis terapéutica es excretada en la orina dentro de las 24 horas, con un 41% como fenazopiridina, un 24% como p-aminofenol, el 18% como paracetamol, y el 6,9% como anilina.(11,12) Uso terapéutico La fenazopiridina se utiliza para aliviar el dolor de las vías urinarias.Fenazopiridina está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) , para el alivio sintomático de la disuria como un complemento a la terapia antibiótica en adultos, su uso no está aprobado en niños, ni en gestantes. (9,13)

Furosemida Es un diurético con acción en la Asa de Henle.Los diuréticos de asa también conocidos como diuréticos de alta eficacia o diuréticos de alto techo, son los más potentes. Su acción se lleva a cabo en la porción ascendente gruesa del asa de Henle donde bloquean el sistema cotransportador Na+/K+/2Cl–. Este grupo incluye a la furosemida, la bumetanida, la torsemida y el ácido etacrínico.(14,15) Estructura química

La furosemida es un ácido clorobenzoico que es ácido 4-clorobenzoico sustituido por un grupo (furan-2-ilmetil) amino y sulfamoilo en la posición 2 y 5 respectivamente.(16) Farmacocinética

La furosemida por vía oral produce diuresis en los 30 a 60 minutos de la administración, con el efecto diurético máximo en 1 a 2 horas. La furosemida por vía intravenosa produce diuresis a los 5 minutos, con el efecto diurético máximo en 20 a 60 minutos y diuresis completa en 2 horas. (15) Farmacodinamia Bloquea el sistema cotransportador Na+/K+/2Cl – en la rama ascendente del asa de Henle. Al bloquear este transportador la furosemida inhibe la reabsorción de sodio, potasio y cloro.(15) Mecanismo de acción La furosemida se fija a la proteína cotransportadora Na+ -K+ -2Cl– situada en la membrana luminal del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle y disminuyen la reabsorción de estos iones . (17)

Uso terapéutico La furosemida se utiliza en pacientes con edema agudo de pulmón, insuficiencia cardiaca, síndromes edematosos, ascitis por cirrosis hepática, insuficiencia renal aguda. También se utiliza en caso de hipercalcemia e hiperkalemia. En pacientes con sobredosis de fármacos, se usa para inducir diuresis forzada con el objeto de facilitar la eliminación renal del fármaco. Margen terapéutico La dosis que se utiliza es de 20 a 80 mg al día. La dosis máxima al día es de 325 mg. El fármaco se presenta en tabletas de 20, 40 y 80 mg y ampolletas de 20 y 40 mg.(15) b. Explique los procesos fisiológicos involucrados en la excreción urinaria de la Fenilazodiaminopiridina. Fenazopiridina se excreta por los riñones .Es decir presenta una excreción renal. La excreción de los fármacos y los metabolitos en la orina involucra tres procesos distintos: filtración glomerular, secreción tubular activa y reabsorción tubular pasiva . Los fármacos de la sangre se pueden filtrar en el glomérulo renal, secretarse en el túbulo proximal, reabsorberse del líquido tubular distal y regresar a la circulación sistémica y colectarse en la orina. La filtración glomerular es el primer paso en la formación de orina. La cantidad de fármaco que ingresa la luz tubular por filtración depende de la tasa de filtración glomerular y del grado de unión del fármaco al plasma; sólo se filtra el fármaco no unido. En el túbulo renal proximal, la secreción tubular activa mediada por transportador también puede agregar fármaco al flujo tubular. El fármaco de la luz tubular puede reabsorberse y regresar a la circulación sistémica.(18)

Conclusiones: ● Se logró analizar e interpretar la importancia de la dosis a administrar y la relación con los procesos farmacocinéticos como el metabolismo y excreción de un fármaco, desde su lugar de administración hasta su lugar de acción con el efecto que estos traen. ● Se logró valorar la intensidad y rapidez del efecto de los fármacos dependiendo de la dosis y su relación con el metabolismo y excreción de estos. ● Al administrarse dosis alta de Procaína el animal de experimento convulsiona y muere.En cambio al proporcionar el fármaco en dos dosis con la misma cantidad de procaína,durante un tiempo prolongado, no convulsiona debido a que el metabolismo no se satura . ● Fenazopiridina se excreta por los riñones , se puede observar la coloración anaranjada en la orina debido a que es un colorante de tipo azo , se utilizó furosemida para producir diuresis y tener un resultado rápido. REFERENCIA 1. Alberto Checa Rojas. Metabolismo de fármacos. 2021, Noviembre 3, Conogasi.org Sitio web: http://conogasi.org/articulos/metabolismo-de-farmacos/ 2. Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and applications, 3.ª ed. Filadelfia: Lea and Febiger, 1995. 3. Hirsh J. C ensayo clínico de clorhidrato de procaína. Br Med J. 23 de diciembre de 1961; 2 (5268): 1684-5 4. Rovenstine EA, Papper EM. El papel terapéutico de la procaína y sus derivados. Bull N Y Acad Med. Mayo de 1949; 25 (5): 298-306 5. Ball C, Westhorpe R. Anestésicos locales: procaína. Anaesth Intensive Care. Junio de 2004; 32 (3): 303.

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