Sistema oppioide - Appunti 1 PDF

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NEUROPEPTIDI Gli endocannabonoidi sono molecole grasse. Principio attivo è il Delta9-tetrahydrocannabinolo (THC): è un idrocarburo, componente fondamentale degli acidi grassi. Da qui:  La scoperta che il THC agisce legando specifiche proteine di membrana (recettori);  Il clonaggio dei recettori dei cannabinoidi;  La scoperta di molecole endogene in grado di attivare tali recettori  sistema cannabinoide Il sistema cannabinoide è un sistema di neuro modulazione molto potente e questa funzione deriva dal fatto che è un sistema diffuso; quindi i recettori per gli endocannabinoidi [recettori metabotropi CB1,CB2: CB1 maggiormente espressi a livello del SNC ( ippocampo,amigdala,gangli della base,corteccia,cervelletto ); CB2 sono presenti fuori dal SNC. Nell’ippocampo generalmente il sistema cannabinoide è inattivo e si attiva in risposta ad alcune stimoli, quindi nell’ippocampo si attiva questo sistema in condizioni di eccitossicità; nell’ipotalamo e nel sistema limbico in una condizione di deprivazione di cibo ( infatti quando il sistema si attiva aumento l’ingestione di cibo e dunque aumenta il metabolismo ); si attiva nell’amigdala laterale in presenza di ricordi spiacevole e nella sostanza grigia dopo uno stimolo doloroso. Effetti:  proteggere i neuroni dalla eccitossicità;  minimizzare l’impatto degli stimoli stressanti;  soppressione di ricordi spiacevoli e di stimoli dolorosi; I recettori CB1 furono scoperti come “ orphan receptors” nel 1990, mentre i CB2 nel 1993. L’agonista endogeno ANANDAMIDE e 2-AG fu scoperto nel 1992. La peculiarità degli endocannabinoidi è che sono sintetizzate nel post-sinaptico dagli acidi grassi polinsaturi ( che sono sostanzialmente componenti della membrana plasmatica) I due principi endocannabinoidi, il 2-AG e l’anadamide derivano dal metabolismo dei lipidi. La leptina ( ormone sintetizzato a livello del tessuto adiposo) ne regola la sintesi ( bloccandola) e la degradazione ( stimolandola). Il recettore per gli endocannabonoidi CB1, è localizzato prevalentemente a livello presinaptico; ciò presuppone un’ azione retrograda degli endocannabinoidi. L’attivazione di CB1 regola l’espressione di mediatori oressigeni ipotalamici ( molecole che favorisco la degradazione per ricavarne energia). Neuroni CB1 localizzati su neuroni ipotalamici ( ipotalamo è la principale sede di sintesi di neuro peptidi e tra questi vi sono varie molecole che hanno un ruolo nella regolazione del metabolismo energetico). Il CB1 è un recettore metabotropo. Gli endocannabinoidi ed i recettori CB1 sono localizzati in tutti i siti, centrali e periferici coinvolti nella regolazione del metabolismo energetico.

SEGNALE RETROGRADO Ingresso di Ca++ nel postsinaptico stimola la sintesi di endocannabinoide. Il postsinaptico dunque deve essere depolarizzato processo ATTIVO La depolarizzazione del post sinaptico apre canali voltaggio dipendenti per il calcio; l’ingresso di Ca++ attiva delle attività enzimatiche che sintetizzano endocannabinoidi a partire da precursori lipidici; l’attivazione di recettori metabotropi per il Glu sul neurone post sinaptico contribuisce alla sintesi di endocannabinoidi attivando la via della fosfolipasi C ( il diacil-glicerolo viene modificato generando il 2-AG). Una volta sintetizzati gli endocannabinoidi lasciano il post-sinaptico e vanno ad attivare i recettori CB1.

A livello del presinaptico, i recettori CB1 sono legati ad alfa inibitoria dell’adenilato ciclasi e ciò va ad inibire il rilascio del neurotrasmettitori del neurone presinaptico. Soppressione della inibizione mediata da depolarizzazione: la depolarizzazione del postsinaptico porta alla sintesi di endocannabinoidi; essi agendo sui recettori CB1 di neuroni GABAergici inibiscono il rilascio di GABA. I recettori endocannabinoidi sono maggiormente presenti sui terminali presinaptici GABAergici. GLIOTRASMISSIONE Si tratta di un potenziamento della sinapsi glutammatergica mediata da endocannabinoidi Vi è una partecipazione attiva dell’astrocita: l’astrocita ha recettori CB1, endocannabinoide lascia il post sinaptico e si lega al recettori CB1 dell’astocita. A questo recettore CB1 è associato una Gq ( via fosfolipasi C) potenzia il rilascio del Ca++ intracellulare ( dal reticolo endoplasmatico): questo processo facilità la gliotrasmissione: rilascio di neurotrasmettitore (Glu) mediato da Astrocita che va ad agire sul presinaptico su recettori per il Glu e potenzia il rilascio di glutammato da parte del presinaptico.

SISTEMA OPPIODE La scoperta del sistema oppioide dall’uso di oppio nella storia antica L’oppio, estratto dal Papavero, ha potenti proprietà antidolorifiche e produce euforia. La morfina è il principio attivo dell’oppio. Oggi la morfina rimane il più forte antidolorifico della medicina contemporanea nonostante i suoi effetti avversi ( depressione respiratoria, costipazione, tolleranza e dipendenza). L’eroina è stata sintetizzata chimicamente a partire dalla morfina nel tardo 1800 e commercializzata come primo oppiaceo non dipendente per il trattamento di tosse e asma. I ruoli del sistema degli oppiodi sul SNP e sul SNC:    

INIBITORIO: delle risposte agli stimoli dolorosi; MODULATORIO: di funzioni gastrointestinali, endocrini e del sistema nervoso autonomo; EMOZIONALI: con riferimento alle proprietà di rinforzo e dipendenza degli oppiacei; COGNITIVO: con riferimento alla modulazione dell’apprendimento e della memoria.

OPPIODI ENDOGENI 1973: sono stati scoperti i reettori specifici della morfina nel tessuto nervoso e se ne è studiato l’effetto analgesico. 1975 Hughes e Kosterliz hanno isolato, purificato e sequenziato i primi due peptidi endogeni ad attività morfino-simile. Cioè i ricercatori hanno cercato endorfine che fossero simili alla morfina Una volta identificato il principio attivo dei semi del papavero se ne è caratterizzata in laboratorio la struttura chimica e da lì si è arrivati a sintetizzare la molecola della morfina. Hanno così scoperto che alcune endorfine ( prodotte dall’organismo) hanno una porzione della molecola identica alla porzione della molecola di morfina ( prodotta in laboratorio). Questo ci spiega il perché entrambe vengono riconosciute dagli stessi recettori. Cioè i ricercatori Hughes e K. hanno cercato endorfine che fossero simili alla morfina e ne hanno trovate due. La prime fa parte della famiglie delle encefaline.

ENCEFALINE:

 

MET-ENCEFALINA LEU-ENCEFALINA

In seguito sono state scoperte altre sostanze endogene:  

ENDORFINE DINORFINE

Queste famiglie sono differenziabili per la loro biosintesi e localizzazione anatomica. Tutti i peptidi oppioidi presentano all’estremità terminale NH2 la sequenza: tyr-gly-gly-phe: queste proteine sono formate da breve sequenza amminoacidiche.

ENCEFALINE Le encefaline comprendono 4 peptidi principali: 1. 2. 3. 4.

Met-encefalina Leu-encefalina Octa peptide Epta-peptide

Si formano per scissione proteolitica di un grosso polipeptide, la PROENDEFALINA, composto da 256 amminoacidi. Distribuzione delle encefaline:               

Globus pallidus; Gangli della basi; Amigdala cervicale; Ipotalamo; Cervelletto; Talamo; Corteccia; Ipotisi posteriore; Ganglio celiaco; Ganglio superiore; Ghiandole salivari; Tratto gastro-intestinale; Midollare del surrene; Sangue; Liquor.

Le encefaline sono contenute in neuroni corti o interneuroni che hanno il corpo cellulare e le terminazioni all’interno dello stesso nucleo cerebrale. Dunque si tratta di un’azione a livello locale.

Meccanismo d’azione del neurone encefalinergico: 1. L’encefalina liberata dal neurone encefalinergico BLOCCA la liberazione di neurotrasmettitori eccitatori ( acetilcolina e glutammato) a livello presinaptico legandosi ai recettori encefalinergici presinaptici ( recettori metabotropi delle encefaline sono associate ad un alfa inibitoria); 2. Tale sistema inibitorio presinaptico modula l’attività dei neuroni delle vie ascendenti della sensibilità dolorifica; 3. Gli oppioidi esogeni si legano agli stessi recettori encefalinergici liberi potenziando in tal modo gli effetti inibitori del sistema ( EFFETTO ANALGESICO).

ENDORFINE Originano da un polipeptide di 239 amminoacidi, la PROOPIOMELANO CORTINA ( POMC)

  

Porzione terminale (91AA) della POMC costituisce la B-lipotropina ( B-LPH), peptide che ha la capacità di liberare acidi grassi dai tessuti adiposi; Dalla B-lipotropina si forma la B-endorfina e da questa, successivamente la alfa-endorfina e la gamma-endorfina Dalla b-lipotropina deriva inoltre un peptide chiamato ormone B-melanoforo ( B-MSH)

DISTRIBUZIONE DELLE ENDORFINE: Sono presenti a livello dell’ipofisi: ipofisi anteriore e ipofisi intermedia. Sono contenute nelle cellule corticotrope dell’ipofisi, cioè quelle che contengono ACTH e il meccanismo di liberazione è lo stesso per l’ACTH e le endorfine. SNC: sono contenute in neuroni lunghi in sui soma è concentrato soprattutto nell’ipotalamo medio-basale a livello del nucleo arcuato. Dall’ipotalamo i neuroni endorfinergici si proiettano anteriormente e caudalmente terminando in diverse aree cerebrali:     

Setto anteriore; Nucleo paraventricolare; Nucleo paraventricolare del talamo; Nucleo parabranchiale; Materia grigia.

DINORFINE Derivano da un precursore, la PRODINORFINA che contiene nella sua strutta, a partire dalla porzione n-terminale, la sequenza di tre peptidi: a) Neoendorfina:  a-neoendorfine (10AA)  b-neoendorfine (9AA) b) Dinorfina A (17AA) c) Dinorfina B ( 13 AA) Tutte le dinorfine contengono le sequenza della LEU-ENCEFALINA (5AA) nella porzione nterminale che è alla base della loro attività oppioide. DISTRIBUZIONE Ampia distribuzione:   

Sono sintetizzate a livello dell’ ipofisi anteriore; SNC sono da tutte le parti. Ampiamente espresse a livello di corteccia, midollo spinale e cervelletto; Tessuti periferici: ampia espressione.

SISTEMA OPPIOIDE: NEURONI COSTITUTIVI  neuroni encefalinergici: a) Sinteticcano pro encefalina, precursore delle encefaline

b) Possiedono prolungamenti assonici brevi  neuroni endorfinergici: a) Sintetizzano POMC, precursore dell’endorfina b) Possiedono prolungamenti assonici assai estesi  neuroni dinorfinergici: a) Sintetizzano prodinorfina,precursore della dinorfina b) Possiedono prolungamenti assonici brevi RECETTORI DEL SISTEMA OPPIOIDE Tutti i recettori degli oppioidi endogeni sono metabotropi, eterorecettori ed inibitori: inibizione del rilascio di neurotrasmettitori. Encefaline delta recettori (d) Endorfine recettori mu (m) Dinorfina recettori Kappa ( k) Nonostante l’attivazione di tutti e tre i recettori oppioidi produca analgesia ( a livello del SNP) attraverso l’inibizione delle vie ascendenti del dolore, a livello centrale (SNC) la segnalazione mediata dai recettori oppiodi determina effetti opposti sull’umore: l’attivazione dei recettori m e d elevated mood, mentre l’attivazione dei recettori k determina disforia negli umani e anedonia, disforia ed ansia nei topi. AZIONE DEI RECETTORI K A LIVELLO DEL SNC RISPETTO AI M E D L’aspetto interessante dei recettori K è la loro capacità nella regolazione dell’umore. I recettori per la dinorfina,recettori K, sono espressi in tutte le aree limbiche e sono coinvolti nella patofisiologia della depressione e dei disturbi d’ansia. Queste aree includono l’area mesocorticolimbica, aree noradrenergiche e serotoninergiche, amigdala, amigdala basolaterale, ippocampo, ipotalamo. La distribuzione così ampia dei recettori K sembra rendere conto di effetti ad ampio raggio in grado di influenzare vari aspetti del nostro comportamento. Sembra quindi che il sistema K abbia una distribuzione diffusa e determini svariati effetti sul comportamento, agendo probabilmente come un meccanismo di freno in grado di controbilanciare l’aumento dell’attività neuronale stress-dipendente. Esempio: sistema noradrenergico  recettori k su neuroni noredrenergici  regolazione del rilascio di NE. I recettori per gli oppiodi sono espressi nella corteccia, nel sistema limbico e tronco cerebrale. MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI a) La riduzione della produzione di cAMP dovuta all’inibizione dell’adenilato ciclasi modula la sintesi di neurotrasmettitori b) I recettori K e D svolgono la loro attività aumentando la conduttanza del K+ ( potassio) con conseguente diminuite liberazione presinaptica di neurotrasmettitori per iperpolarizzazione della membrana ( azione tipica degli auto recettori) c) I recettori K agiscono anche diminuendo l’ingresso di Ca2+ ( calcio) voltaggio dipendente Le Endorfine sono riconosciute dai recettori m;

Le encefaline, dai recettori m e d; Dinorfine, dai recettori k; MORFINA dai recettori m. Tutti i recettori oppiodi sono accopiati ad proteine Gi/Go ( slide 56). ( slide 57) Azione opposte mediate dall’attivazione dei recettori oppioidi m e k: attivazione dei recettori m sugli interneuroni GABAergici nel nucleo del rafe magno ( in rosso neurone serotoninergico) con azione di inibizione del rilascio del GABA, e quindi aumento del rilascio di serotonina effetto analgesico Se invece si attiva il recettori GABA che sta su questo neuroni serotoninergico  viene inibito il rilascio di serotonia. Quindi ANALGESIA: L’attivazione dei recettori m sugli interneuroni GABAergici del nucleo del rafe magno, riduce la liberazione di GABA, disinibendo così i neuroni primari che danno origine alla via discendente che inibisce la trasmissione dolorosa a livello spinale. L’attivazione dei recettori K, localizzati sui neuroni primari del nucleo del rafe magno, iperpolarizza la membrana cellulare e blocca la via inibitoria discendente ( blocca il rilascio di serotonina) con conseguente aumento della trasmissione degli stimoli dolorosi e a livello spinale. INTERAZIONE TRA RECETTORI OPPIODI Lo studio delle interazioni tra recettori oppioidi nella modulazione delle risposte agli agonisti, ha evidenziato:  Una cooperazione tra recettori m e recettori delta per l’azione analgesica degli agonisti oppioidi;  I recettori m e k possono invece mediare reazioni opposte. ( slide 60) Un altro esempio di azione opposta tra m e k: in rosso, neurone dopaminergico delle VTA che proietta al NAc. Recettore m su interneurone GABAergico, inibizione rilascio di GABA aumento rilascio di dopamina. I PRINCIPALI OPPIACEI NATURALI E DI SINTESI:  MORFINA: effetto analgesico, scarsamente liposolubile, passa con difficoltà la BEE  DIACETILMORFINA ( EROINA): molto liposolubile, passa con facilità la BEE, convertita a morfina nel cervello  NALOXONE: antagonista dei recettori m con effetto rapido e breve, agonista dei recettori K solo ad alti dosaggi; usato per contrastare l’overdose di oppiacei;  NALTREXONE: antagonista dei recettori m con effetto lento e duraturo; usato per prevenire le ricadute nella tossicodipendenza da oppiacei;  METADONE: antagonista dei recettori m a lento rilascio; può essere assunto per via orale....