T12. LIPOGÉNESIS Y SÍNTESIS DE ACILGLICÉRIDOS PDF

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TEMA 12. LIPOGÉNESIS Y SÍNTESIS DE ACILGLICÉRIDOS LIPOGÉNESIS La síntesis de ácidos grasos no es simplemente la vía inversa a la degradativa, sino que consta de un nuevo conjunto de reacciones como ejemplo del principio de que las vías de síntesis y degradación en los seres vivos son generalmente distintas. Algunas diferencias entre ambas vías son: SÍNTESIS

DEGRADACIÓN

Citosol

Matriz mitocondrial

Intermediarios

Unidos covalentemente a los grupos sulfhidrilo de una proteína portadora de grupos acilo (ACP; acyl carrier protein)

Ligados covalentemente al grupo sulfhidrilo del CoA-SH

Enzimas

Integradas en una cadena polipeptídica única, llamada ácido graso sintasa

No están asociadas entre sí

NADPH (reductor)

NAD+ y FAD (oxidantes)

Localización

Cofactores redox

La lipogénesis se lleva a cabo a partir de acetil-CoA , obtenido a través de la glucosa, aminoácidos o de los propios ácidos grasos (en poca cantidad). La cadena del ácido graso en crecimiento se alarga posteriormente por la adición secuencial de unidades de dos carbonos derivadas del acetil-CoA; el dador activado de unidades de dos carbonos en la etapa de elongación es el malonil-ACP. La reacción de elongación está dirigida por eliminación de CO 2. La elongación por el complejo ácido graso sintetasa se detiene en la formación del palmitato (C16). La elongación posterior y la inserción de dobles enlaces se lleva a cabo por otros sistemas enzimáticos. Principalmente, la lipogénesis se realiza en el hígado cuando se encuentra en condiciones fisiológicas y en el tejido adiposo. El proceso es muy similar tanto en eucariotas como en procariotas, aunque existen diferencias en los lípidos que se sintetizan.

FASES DE LA LIPOGÉNESIS: I. Síntesis del palmitato, un ácido graso saturado (16:0), a partir de acetil-CoA. Ocurre en el citoplasma y en ocasiones, la lipogénesis se considera estrictamente este primer paso. II. Elongación del palmitato (AG>16C). Ocurre tanto en el retículo endoplásmico liso como en la mitocondria. De esta manera conseguimos obtener ácidos grasos más largos que el palmitato. III. Desaturación. Se forman los ácidos grasos insaturados. REQUERIMIENTOS PARA LA LIPOGÉNESIS -

Acetil-CoA. Es el sustrato principal (fuente de los carbonos) NADPH. Es el agente reductor. Este se obtiene sobre todo de la vía de las pentosas fosfato en la reacción que cataliza la enzima málica. ATP. Se emplea para la activación del Acetil-CoA (es uno de los pasos limitantes de la lipogénesis ).

ETAPAS DE LA SÍNTESIS DEL PALMITATO: 1. Transporte de Acetil-CoA desde la mitocondria (procedente de la conversión del piruvato) hasta el citosol. 2. Activación del Acetil-CoA por la enzima acetil-CoA carboxilasa. 3. Biosíntesis “de novo” de ácidos grasos .

Existe un complejo, denominado ácido graso sintasa, que utiliza un sistema con dos carrier de grupos acilo (ACP), en las cuales se anclan los ácidos grasos que se están elongando. Para sintetizar una molécula de ácido palmítico (7 vueltas), necesitamos 8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH. A continuación van a explicarse cada una de las etapas de la síntesis del palmitato, pero de forma más concreta. 1. TRANSPORTE: LANZADERA DEL CITRATO El acetil-CoA, no es capaz de atravesar la membrana mitocondrial interna, puesto que esta es impermeable, con lo que el acetil-CoA necesita un transportador para poder entrar en la mitocondria. Este transporte no emplea un gasto de energía. -

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La síntesis de ácidos grasos se realiza en el citoplasma, pero la acetil-CoA se produce en la mitocondria. Por lo tanto la acetil-CoA debe cruzar la membrana mitocondrial interna y llegar al citosol antes de poder ser utilizado en la síntesis de ácidos grasos. Esto se realiza por medio del desvío, o lanzadera, del citrato: el citrato formado en la mitocondria difunde a través de la membrana mitocondrial al citoplasma, en donde es hidrolizado por la enzima citrato-liasa dando acetil-CoA y oxalacetato. Este último es reducido a malato y puede regresar a la matriz mitocondrial. El malato puede también ser procesado por la enzima málica y de esta manera ser utilizado para producir parte del NADPH requerido para la síntesis de ácidos grasos.

2. ACTIVACIÓN DEL ACETIL-COA La activación consiste en la carboxilación del acetil-CoA (2C) en malonil-CoA (3C) a expensas del consumo de una molécula de ATP. La enzima que cataliza este proceso es la acetil-CoA carboxilasa (ACC), que contiene biotina (vitamina B8) como grupo prostético; el grupo carboxilo de la biotina está unido covalentemente a un residuo de lisina. El HCO3- se transfiere entonces al acetil-CoA para formar el malonil-CoA. La ACC es la enzima limitante de la lipogénesis, debido a la importancia que adquiere su regulación. El proceso se lleva a cabo de la siguiente manera, de forma irreversible: Biotina-enzima + ATP + HCO3-

↔ CO2-biotina-enzima + ADP + Pi → malonil-CoA + biotina-enzima

3. BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS

Todas las enzimas que intervienen en este proceso están físicamente unidas en el complejo multienzimático ácido graso sintasa (AGS). La AGS se encuentra en el citoplasma y cataliza la formación de ácidos grasos saturados de 16 átomos de carbono. La estructura de la AGS, la cual tiene 7 sitios activos, es la siguiente:

La AGS t iene dos brazos “ACP” en los que se anclan los ácidos grasos. En el brazo largo (a un residuo de cisteína) se ancla el ácido graso que se está elongando; en el brazo corto (a un residuo de serina) entran las nuevas moléculas que se van incorporando. En los extremos de las ACP hay un grupo tiol, y es aquí donde se unen los ácidos grasos.

Para simplificarlo, consideremos la primera vuelta; el acetil-CoA se une al residuo de serina del brazo corto, y el butiril-CoA, al residuo de cisteína del brazo largo, es decir, que de esta manera, el butiril-CoA que se forma a partir del acetil-CoA, se transloca desde el brazo corto al largo una vez se ha formado, para dejar paso a nuevas moléculas de acetil-CoA que se incorporarán al brazo corto ACP de la AGS. Se repite cíclicamente este proceso. El funcionamiento de la AGS se lleva a cabo según el siguiente esquema:

Para la síntesis del palmitato, como ya hemos visto, es necesario que se añadan carbonos a las estructuras que se van formando en los brazos largos de la AGS. El proceso sigue el siguiente esquema:

REGULACIÓN DE LA LIPOGÉNESIS El metabolismo de los ácidos grasos está estrictamente controlado, de modo que la síntesis y la degradación obedecen fielmente a las necesidades fisiológicas. La síntesis de ácidos grasos es máxima cuando abundan los carbohidratos y la carga energética, y cuando escasean los ácidos grasos. La enzima acetil-CoA carboxilasa desempeña un papel clave en la regulación de la síntesis y degradación de los ácidos grasos, ya que cataliza la etapa limitante de la síntesis de ácidos grasos, es decir, la producción de malonil-CoA. 1. POLIMERIZACIÓN DE LA ACETIL-COA CARBOXILASA (ACC)

Este tipo de regulación no es alostérica, solo induce polimerización y despolimerización. Se denomina control adaptativo. 2. REGULACIÓN COVALENTE: FOSFORILACIÓN - DEFOSFORILACIÓN

3. DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO: ACETIL-COA

ELONGACIÓN DEL PALMITATO (LIPOGÉNESIS, FASE II) Es más frecuente en el RE, aunque también ocurre en la mitocondria (pero en menor medida), y da lugar a ácidos grasos saturados de cadena larga. En la elongación del palmitato, ocurre que: -

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La formación de estos ácidos grasos de cadena larga, en eucariotas, se lleva a cabo mediante reacciones de elongación catalizadas por enzimas aislados, situados en la cara citosólica de la membrana del retículo endoplásmico. Estas reacciones enzimáticas añaden de modo secuencial fragmentos de dos carbonos al extremo carboxílico de los sustratos acil-CoA directamente, tanto saturados como insaturados; no se utilizan los brazos ACP de la enzima AGS. El dador de unidades de dos carbonos para la elongación de los acil-CoA es el malonil-CoA . Estas reacciones también están dirigidas por la descarboxilación del malonil-CoA. El siguiente paso que ocurre en la desaturación.

SÍNTESIS EN EL RETÍCULO -

Sustrato necesario mayoritario: palmitil-CoA Producto formado mayoritario: ácido esteárico (18:0) Sin embargo, la elongación puede continuar teniendo lugar para la formación de otros ácidos grasos más largos incluso, como los que constituyen las membranas del sistema nervioso, que pueden llegar a tener hasta 24 átomos de carbono, como el ácido araquidónico

El proceso ocurre de la siguiente manera:

SÍNTESIS EN LA MITOCONDRIA En la mitocondria, la elongación se lleva a cabo a partir de acetil-CoA y no de malonil-CoA (la descarboxilación del primer paso de la elongación del palmitato en RE no se lleva a cabo). [La síntesis de ácidos grasos de cadena impar es un proceso muy raro]

DESATURACIÓN (INSATURACIÓN) Los mamíferos carecen de enzimas para introducir dobles enlaces entre los átomos de carbono más allá de la posición del C9, por lo que ácidos grasos como el linolénico (ω3; 18:39,12,15), linoleico (ω6; 18:29,12) o el araquidónico, se deben ingerir con la dieta, con lo que son considerados como ácidos grasos esenciales (no pueden ser sintetizados mediante una vía endógena). Sin embargo, sí que podemos sintetizar ácidos grasos como el oleico (ácido graso insaturado 18:19). La enzima Δ9-desaturasa o acil-CoA desaturasa incorpora el doble enlace en el C9; para sintetizar el ácido oleico y palmitoleico, lo hace a partir de ácido esteárico y palmítico, respectivamente. En su centro activo hay hierro reducido (Fe2+), que se oxida en la formación del doble enlace. Se producen una serie de reacciones redox cuya misión es transferir los electrones y regenerar los estados iniciales de los diferentes compuestos; estas reacciones, esquematizadas a continuación, se conocen como cadena transportadora de electrones en la insaturación de los ácidos grasos.

Los distintos centros de transferencia de electrones no forman parte de un mismo complejo, pero se encuentran muy cerca físicamente unos de otros, con lo que consiguen alcanzar una mayor eficiencia catalítica. BALANCE ENERGÉTICO FINAL

SÍNTESIS DE LÍPIDOS COMPLEJOS -

Acilglicéridos Esfingolípidos Esfingoglucolípidos Fosfoacilglicéridos Ésteres de colesterol

BIOSÍNTESIS DE ACILGLICÉRIDOS (AG) Los acilgrlicéridos son ésteres de glicerol (monosacárido alcohol) y ácidos grasos (1, 2 ó 3), que dan lugar a monoacilglicéridos (MAG; 1 ácido graso), diacilglicéridos (DAG; 2 ácidos grasos) o triacilglicéridos (TAG; 3 ácidos grasos). Son muy apolares, sobre todo los triglicéridos; cuanto más cadenas de ácidos grasos, más apolar es el ácido graso (TAG > DAG > MAG). Su función principal es la de reserva energética en el tejido adiposo, hígado, enterocitos, y en menor medida, en el músculo. Etapas en la síntesis de ácidos grasos: 1. Síntesis del ácido fosfatídico 2. Síntesis de triacilglicéridos

El primer paso para la síntesis de los ácidos grasos, consiste en la síntesis del ácido graso fosfatídico . Este compuesto es también un precursor de los fosfoacilglicéridos. El ácido fosfatídico se puede sintetizar a partir de dos precursores: la glucosa y el glicerol

El segundo paso en la síntesis de ácidos grasos es la síntesis de triacilglicéridos (TAG), que ocurre mayoritariamente en el hígado. Desde el hígado, los TAG se transportan bien a los músculos para convertirse en energía, o bien a los adipocitos para almacenarse. El ácido fosfatídico tiene dos cadenas de ácidos grasos en los carbonos C1 y C2, y en C3 tiene un grupo fosfato. En esta reacción se elimina el fósforo del ácido fosfatídico, y en su lugar se incorpora un ácido graso, para la formación de un triglicérido.

Este proceso es especialmente importante en el tejido adiposo, ya que en condiciones patológicas, cuando se acumulan TA G, está alterado alguno de estos procesos o la regulación. REGULACIÓN EN TEJIDO ADIPOSO

Esta regulación es muy dependiente a la disponibilidad de glucosa y de insulina; esta última activa la captación de glucosa y la lipogénesis. Además de la síntesis a partir de glucosa, la síntesis de ácidos grasos se puede llevar a cabo a partir de glicerol, que proviene de los TAG que han sido hidrolizados por la enzima LPL (lipoproteína lipasa). Esta vía

es muy activa después de comer; la insulina, la glucosa y los quilomicrones tienen, en este estado postprandial, concentraciones elevadas, por lo que todos los sustratos están disponibles. REGULACIÓN EN EL HÍGADO La regulación en el hígado es menos dependiente de insulina, ya que e transportador con el que nos encontramos es GLUT 2, y este es independiente de insulina. Además, se utiliza el glicerol como precursor principal de los ácidos grasos, por lo que la enzima glicerol quinasa está muy presente en la síntesis de ácidos grasos en el hígado. Esta vía es muy activa tanto después de comer como en ayuno corto. La regulación de esta enzima es esencial, pues cataliza la reacción limitante del proceso....