TEMA 18 Mycobacterium Tuberculosis fisiopsatologua medica PDF

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Microbiología

El Cónclave

TEMA 18 – GÉNERO MYCOBACTERIUM. MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS Es el género que más muerte y enfermedad produce, en concreto la mycobacterium tuberculosis.

Se ve una tinción de Ziehl – Neelsen (ácido - alcohol resistente) en un esputo, se ve un fondo formado por células, moco… teñido de color azul y los bacilos largos y delgados de color rojo.

1. • • •

• • •

•

• •

CARACTERÍSTICAS GENERALES Orden Actinomicetales; Familia Mycobacteriaceae; Género Mycobacterium. Bacilos pleomórficos, largos y delgados, ácido alcohol resistentes, de 2-10 μm x 0.2-0.4 μm. (sin flagelo) y no forman esporas (hace unos 5 años se pensó que habían encontrado un cepa con esporas lo que ayudaría a entender porque causan infecciones tan persistentes, pero después se vio que era un contaminante). , producen . Le aporta resistencia. Tiene una (formada por polisacáridos, lípidos y proteínas). Por esta razón es muy difícil de ver, se desprende con mucha facilidad. Cuando se crece en agitación no se ve, pero cuando se cultiva en estacionario (sin detergentes ni agitación) se puede observar. Es Su tiempo de generación es de 18 horas, en E. Coli, por ejemplo, son 20 minutos. Para poder ver colonias tienen que pasar varias semanas. Las colonias tienen aspecto de miga de pan, grumosas y muy céreas. Pueden tener color porque a veces salen pigmentos. Tienen factor de crecimiento en cuerda, esto es un indicativo de patogenicidad. En las imágenes se ve como crecen formando una especie de cuerda con ramificaciones. La tinción más característica es la . Normalmente intentar localizar una bacteria en un esputo es muy difícil, porque se encuentran muy pocas y además a 100 aumentos abarcas poco campo. Lo que se hace es hacer una tinción con colorantes fluorescentes (auramina) de manera que se pueden utilizar menos aumentos y cubrir más campo, además al ser fluorescentes llaman mucho más a la vista.

Tinción de Ziehl – Neelsen, factor de crecimiento en cuerda y tinción con auramina. 1

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CLASIFICACIÓN

Existen más de 100 especies (amplia gama de especies), además, cada vez se descubren más. Se clasifican de distintas maneras: •

Según patogenicidad à M. Tuberculosis no tiene ningún reservorio animal y sólo se

o puede aislar en humanos. o

à M. bovis. Produce tuberculosis tanto en vacas como en humanos, aunque con la pasteurización de la leche prácticamente ha desaparecido en países desarrollados, a nivel mundial sigue produciendo unos 150.000 casos al año. En Cantabria especialmente hay una tasa altísima de tuberculosis bovina, existen numerosas campañas de erradicación. En resumen, no os metáis en la moda de la leche cruda que le caen casi tan mal como los antivacunas.

o

à M. avium, M. marinum. M. smegmatis. Producen infección diseminada en pacientes inmunocomprometidos. à M. aurum, M. gadium.

o •

Según la enfermedad producida o o o

•

(producen enfermedad tipo tuberculosis) à M. tuberculosis, M. bovis, M. Africanum (produce el 50% de las tuberculosis de África) y M. Canetti. Complejo lepra (producen enfermedad tipo lepra) à M. leprae y M. lepraemurium (es propia de roedores). Micobacterias atípicas (también son conocidas como micobacterias no tuberculosas): M. Ulcerans, M. avium intracellulare, M. Smegmatis. Solo producen enfermedad en individuos inmunocomprometidos.

Micobacterias no tuberculosas: Se ha hecho en relación con la presencia o no presencia de pigmentos, la inducción de estos pigmentos en presencia o no presencia de luz y en el crecimiento rápido o lento. Hay más de 100 especies, y Runyon las clasificó: o o

Crecimiento rápido. Crecimiento lento. § § §

Fotocromógenas (producen pigmentos cuando están expuestas a la luz). Escotocromógenas (producen pigmentos con luz o sin luz). No cromógenas (no producen pigmento).

Posteriormente, Casal lo que hizo fue clasificarlas en 6 grupos subdividiendo en fotocromógenas, escotocromógenas y no cromógenas también las de crecimiento rápido también.

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ÁCIDOS MICÓLICOS Y SUS DERIVADOS

Son , le dan la propiedad de ácido alcohol resistente. Existen insaturaciones, grupos ceto o grupos ciclopropano en medio de la cadena para facilitar el plegamiento. Derivados de ácidos micólicos: : son uniones entre azucares y ácidos micólicos.

• o o

à enlace 1-4 (trehalosa) unidas a dos ácidos micólicos. El

Son dos glucosas invertidas con

Estos ésteres son importantes porque constituyen el factor de crecimiento en cuerda. •

relacionados con la patogenicidad de la bacteria. El tiocerol está constituido por alcoholes ramificados de alto número de carbonos de los que cuelgan ácidos micólicos. s (PGLs): tienen la misma estructura que los PDIMs, pero además tienen un grupo

4. •

ESTRUCTURA DE LA PARED CELULAR MICOBACTERIANA Cápsula: muy lábil. Está constituida por: polisacárido).

o o § §

o o

(fosfatidil inositol manosa). (lipoarabinomanano) à molécula que puede estar insertada en la membrana de las apa de arabinogalactano. (lipomanano). (PDIM).

Proteínas:

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El Cónclave FUNCIONALMENTE ACTUA COMO UNA MEMBRANA EXTERNA

•

Micomembrana: no es una membrana externa típica (como la de los gram –) pero sí que funcionalmente actúa igual. Consta de: o ácidos grasos de cadena larga (entre 60 y 90 carbonos). o Glucolípidos: (factor de crecimiento en cuerda): Dimicolato de trehalosa. (glucolípidos fenólicos). (evasinas del sistema inmune).

§ § § o o

Proteínas: Porinas. §

posee

PPD (Purified Protein Derivative) à son conjuntos de proteínas de la que dan lugar a reacciones inmunogénicas. Muy importantes para el diagnóstico. oglicano: a diferencia del resto, en vez de estar compuesto por N acetil – murámico (NAM) Además, a la capa de peptidoglicano.

• 4.1. PROPIEDADES FÍSICAS DE LA PARED CELULAR MICOBACTERIANA • • • •

Impermeabilidad a colorantes y tinciones. Aspecto y consistencia cérea. Resistencia a la desecación, se transmite por gotitas de esputo.

•

. Esto permite utilizar en el cultivo tratamientos ácidos o alcalinos y así mueren todas las bacterias menos M. Tuberuclosis, lo que facilita la identificación. dentro de los macrófagos. por el complemento.

• • 5.

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

5.1. PERSPECTIVA HISTÓRICA • • • • • • •

Hace 3 millones de años à tiene un antecesor relacionado con M. canetti. Hace 30.000 años à hubo un cuello de botella y se perdió muchísima diversidad. Esto ha hecho que no podamos clasificar bien lo que había antes. Se han encontrado momias egipcias del 1700 a.C. con tuberculosis espinal. En el papiro Ebers ya se describieron los síntomas de la tuberculosis. Una de las primeras enfermedades descritas por Hipócrates. Entre los s. XVII y XIX se le consideraba la plaga blanca, en contraposición con la plaga negra de Yersinia pestis. Fue la causante del 25% de las muertes en Europa. En el s. XIX, se discutía si era una enfermedad social (por la pobreza) o una enfermedad infecciosa. El 24 de marzo de 1882 Robert Koch identificó el agente causal. 4

Microbiología • •

• • •

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En 1895 Wilhem Rontgen descubre los rayos X, lo que ayuda al diagnóstico. En 1927, introducción de la vacunación con BCG y se empieza a controlar la enfermedad. Es la misma vacuna que se utiliza hoy en día y además no es especialmente buena. Los últimos días ha salido una notica sobre el salto a fase 3 (vacunación masiva) de una nueva vacuna contra la tuberculosis por primera vez en 100 años. En 1950 aparecen los tratamientos antibióticos. Se piensa que se va a acabar con la enfermedad. En 1980 repunta la enfermedad por las resistencias desaparece el sueño de poder erradicar la enfermedad. Hoy en día se calcula que un cuarto de la población mundial está infectado de forma crónica con esta bacteria. Esto no significa que presentes síntomas clínicos, tan solo que son portadores. Cada año aproximadamente surgen alrededor de 10 millones de casos nuevos de los cuales se diagnostican 7 millones. El problema está en esos 3 millones que no se diagnostican, ya que la enfermedad es muy infecciosa, si no se consigue cerrar ese gap diagnostico será imposible eliminar la enfermedad.

5.1.1. Experimento de los conejos Se infectó a dos grupos de conejos con tuberculosis. A un grupo lo encerraron en un sótano húmedo y frio, de manera que estaban hacinados. Al segundo grupo lo pusieron en una pequeña isla al aire libre rodeada de agua y naturaleza. El primer grupo acabó desarrollando la enfermedad y muriendo. El segundo grupo sobrevivió. En este experimento se basa la idea de . El balneario de Liencres es un antiguo balneario para tuberculosos. 5.2. DATOS RELATIVOS A • • • • •

• • •

1.700 millones de personas infectadas. . Es la ra causa de muerte por bacteria. La mayoría son infecciones latentes. Se calcula que hay 10.4 millones de casos nuevos al año y 1.67 millones de muertes al año. Está descendiendo el número, pero no a velocidad suficiente como para erradicar la enfermedad. Es una bacteria normal en cuanto al número de genes 4.411.529 pb, con alrededor de Muchos genes forman parte del , estos son el El peptidoglicano tiene , esto sirve para caracterizar las micobacterias. Crece en siendo más exigente en cultivo primario. Hay muchos medios de cultivo distintos, normalmente con suplementos como albúmina. Como ya se ha mencionado, crece lentamente. Produce grandes cantidades de lo que se utiliza para la identificación bioquímica. Tiene , sideróforos capaces de captar hierro. También se usa en la identificación bioquímica, pero cada vez menos. y V. Tiene importancia en la epidemiología de la enfermedad. Por ejemplo, un estornudo cargado de micobacterias al aire libre y con sol, se inactiva mucho más rápido que en una habitación cerrada y oscura.

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5.3. PATOGÉNESIS DE LA INFECCIÓN POR MTB La enfermedad se produce por transmisión . Una persona infectada, al toser, produce aerosoles con pequeñas partículas que van a ir cargadas de micobacterias, otra persona puede aspirar estos aerosoles y de esta manera la bacteria entra a sus pulmones. Por lo tanto, la vía de transmisión son los Esta infección va a ser más o menos controlada por los macrófagos alveolares, esto generara una respuesta inmune que la mayoría de las veces consigue controlar la infección, hasta el 90% de las veces. Lo que hacen es producir una granuloma alrededor de la lesión con distintos tipos celulares que engloban la bacteria. Puede ser que: • •

el granuloma se calcifica y se evita por completo la infección. (90%) Puede que la contención sea suficiente para ese momento y se evite la infección, pero siendo posible que en el algún momento acabe dándose la rotura del granuloma y por lo tanto la infección.

•

La otra opción que existe es que no se consiga formar un granuloma a . Se conoce como

5.4. DETERMINANTES DE PATOGENICIDAD Es una bacteria tan adaptada al cuerpo humano que “ninguna estructura puede explicar por sí sola la virulencia”. Todos los genes contribuyen. Algunos autores dicen que “ Todos los factores contribuyen. Los de más importancia son: • ramificados con cadenas de ácidos grasos. Su función e de patógenos. Funcionan como escudo para no ser reconocidos. •

à de oxígeno), complemento, etc.

à estructuralmente son alcoholes es moleculares típicos

frente a proteínas catiónicas, a lisozima, ROI (reactivos intermediarios

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•

permanecer en ese entorno reducido le permite prolongarse en el tiempo y atacar cuando se produce una bajada de las defensas), al sitio de infección.

•

à Inhibición de la fusión fagosoma - lisosoma. Facilita la supervivencia intracelular dentro del macrófago.

•

lipoarabinomanano, de forma coordinada con el “factor de cuerda” induce granulomas e inhibe

•

à forma parte de una nueva vacuna, de métodos diagnosticos... que es propio de las micobacterias.

•

s àresponsables de la hipersensibilidad de tipo retardado. Incluye a ESAT6.

•

à sistemas multiproteícos que bombean al exterior antibióticos. inyeccion intradermica de la prueba de la tuberculina

•

à Proteínas ricas en repeticiones de prolina – glutámico o prolina - prolina – glutámico. Son el 7% del genoma. Se sabe muy poco porque son muy redundantes por lo que es muy difícil asignar un fenotipo. . Son la base de una de las vacunas que han entrado en fase 3.

•

à tiene . Son un sistema multiproteíco. Algunos son citoplasmáticos, otros en la membrana interna… La semana pasada se ha publicado la estructura tridimensional mediante cristalización. . Además, y libera la bacteria al citoplasma y s. La bacteria se va a hasta que haya unas por célula y en ese mome cteria libre. Esto produce necrosis. Este inicio de infección se conoce como foco de Ghon, tiene importancia local ya que es llevado a cabo por los

5.4.1. Funcionamiento de los dimicocerosatos de tiocerol (PDIM) y glucolípidos fenólicos (PGL) El primero tiene un tiocerol con sus cadenas de ácidos micólicos y el PGL es un fenol con cadenas que contienen distintos azucares. En la micomembrana van a estar insertados por sus ácidos grasos que forman una capa lipídica. 7

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Esto da lugar a que

que contiene a las micobacterias . Los más efectivos son los que contienen dos o tres micobacterias. Esto es así porque sino quedarían atrapados en las vías respiratorias altas donde hay muchas bacterias pertenecientes a la microbiota. Estas bacterias sí que tienen PAMPs que son reconocidos por el organismo y por lo tanto los macrófagos sí que actúan en esa zona. Si son capaces de

porque hay pocas bacterias ahí propios

no van a activar a los macrófagos dependientes MyD - D88. L , estos son permisivos para la infección de Mycobacterium tuberculosis y De esta manera, en el alveolo pulmonar se va a formar una infección localizada. Algunos de estos macrófagos van a llegar hasta los ganglios linfáticos para poder presentar los antígenos, de esta manera se van a reclutar nuevas clases celulares al sitio de infección y empezaran a intentar controlar la infección formando el granuloma.

5.5. PATOGÉNESIS DE LA INFECCIÓN PRIMARIA Una vez que han llegado las bacterias y han sido ingeridas por los macrófagos se empieza a producir una respuesta contra la infección: 1.

Mientras se produce el foco de infección inicial empieza a haber una semanas) con reclutamiento de linfocitos CD4+, CD8+, células de Langhans, linfocitos B…

2.

Esto da lugar a la el centro, rodeándose de una capa de . A su vez se rodea de

3.

El granuloma puede evolucionar a:

, que contiene

(2 - 4

(células epiteliodies) en (células multinucleadas) y otra de linfocitos

GRANULOMA = macrofagos activados+celulas langhans+CD4+CD8+fibroblastos y fibras de colágeno

o o

4.

n à un tubérculo calcificado no va a ser infectivo posteriormente. à es la que va a progresar porque las bacterias se diseminan y no son controladas dentro del granuloma.

Resultado. La infección primaria puede dar: 8

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o

Control total de la enfermedad en el

o

En un s, el en zonas de alta concentración de oxígeno),

o

El otro puede directamente progresar a una etc). Se conoce como

e (fundamentalmente

(tubo digestivo, capilares, También

5.5.1. Repaso de la patogénesis 1. 2.

Los Esto recluta más macrófagos y PMN (feedback positivo), activándose también y produciendo aún más citoquinas Además, algunos macrófagos han llegado a los ganglios para presentar los antigenos y atraen a otras células del sistema inmune: o o

van a atacar a los macrófagos infectados mediante la producción de proteínas como la perforina y la granzima, lisándolos; y, por lo tanto, controlando la infección. liberan . Si no hay linfocitos CD4+ no somos capaces de terminar el granuloma correctamente y no se controla la infección. Esto es lo que ocurre en pacientes con VIH, que presentan una infección diseminada desde el primer momento.

En los casos de SIDA o personas inmunocomprometidas la población de CD4 es baja y por eso no se produce el interferón gamma y la infección se disemina rápidamente.

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Granuloma

Necrosis caseosa

Calcificación

5.6. PATOGÉNESIS DE LA INFECCIÓN SECUNDARIA •

• •

, una persona inmunocompetente tiene un riesgo de entre un 5 10% en toda su vida de que el granuloma acabe cediendo a la bacteria. Personas con HIV tienen ese mismo riesgo en un solo año. Factores predisponentes para la reactivación à malnutrición, diabetes, edad, alcoholismo, inmunodepresión… . Se da sobre todo en el pulmón (también en riñón, hueso, meninges). (tubérculos ampliados, coalescentes, con gran cantidad de bacilos) que dan lugar a la diseminación de la infección. Los macrófagos infectados viajan a los ganglios linfáticos de todo el organismo y pueden dar lugar también a la diseminación. Ambas formas de diseminación dan lugar a las distintas manifestaciones anatomopatológicas de TB: o

o o

à la forma pulmonar de TB. Con rayos X se ve una caverna característica. Es la más infecciosa porque los núcleos con bacilos están abiertos a la luz de un bronquiolo y al toser se expulsan bacilos al medio externo. à diseminación no a otras personas sino a uno mismo (de unos alveolos a otros). Existen pequeños , miles de granulomas por todo el pulmón. l à Al toser sacamos bacterias del pulmón, sin embargo, algunas las volvemos a ingerir por lo que pasan al tracto digestivo.

5.7. EPIDEMIOLOGÍA •

Transmisión de entrar por heridas en la piel.

•

Dosis infectiva muy reducida (2 - 3 bacilos son suficientes para enfermar). En realidad, hace falta un contacto prolongado con enfermos para que se produzca, pero tiene que ser a través de gotitas pequeñas.

•

El numero r de esta enfermedad es entre 10 y 15. Esto significa que por cada persona no tratada se van a infectar otras diez. Esto es un numero altísimo y por eso esta enfermedad es tan difícil de erradicar. Si fuera por ejemplo menor que 1 la enfermedad acabaría desapareciendo.

• • •

, se han visto casos donde también pueden

90% controlan la infección, 5% TB primaria progresiva, 5% TB secundaria. También puede ser producida por Casi ha desaparecido por la pasteurización de la leche, pero sigue causando unos 125.000 casos al año en países en vías de desarrollo. El problema es que es resistente a pirazinamida que es uno de los antibióticos de elección para la tuberculosis.

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Un problema para el control de la bacteria son las epidemias de SIDA, son focos de infección. El tratamiento es poco eficaz. Hay cepas MDR-TB (multirresistentes) y XDR-TB (extrarresistentes). Han dado lugar a un fallo en el tratamiento quimioterapéutico y un rebrote de los casos. Hay 10 m...