Tema 3 - ovogenesis y foliculogenesis PDF

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En este año académico, la asignatura solo se ofertaba en castellano. Pero es el mismo temario en ambos idiomas...

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TEMA 3: OVOGÉNESIS Y FOLICULOGÉNESIS

1. Funciones del ovario El ovario se encarga de la liberación periódica de los gametos femeninos (ovocitos). El ovocito es captado por las fimbrias de la trompa y no hay una relación directa entre las fimbrias y los ovarios. Además, es responsable de la producción de las hormonas sexuales: estradiol (E2) y progesterona (P4). Son procesos repetitivos.

El ovario tiene tres partes: -

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Corteza externa: Contiene una monocapa de epitelio germinal y es donde ocurre la ovogénesis. Los ovocitos se encuentran encerrados en complejos llamados folículos, por lo que aquí se lleva a cabo el desarrollo folicular, desde los primordiales hasta los terciarios, que es el que se expulsa al exterior. Las células del estroma (derivado de células mesenquimales) responden a LH y hCG. Médula central: Encontramos las células mesonéfricas. Rete ovarii (hilum): Complejo de nervios, vasos sanguíneos y células del hilio (equivalentes a las células de Leydig).

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La fecundación se produce en las trompas, y el cigoto viaja hasta el útero (día 4). Una vez allí, se produce la apoptosis del embrión, crea un agujero y se introduce en el endometrio, y así comenzará el embarazo. Las trompas tienen una terminación extendida para facilitar la captación del óvulo. En el día 5, ya se observa la zona pelúcida, el trofoectodermo (que dará lugar a la placenta) y una masa celular interna que dará lugar al feto. Esta célula se conoce como blasto expandido. En el sexto día migra la zona pelúcida y en el séptimo, ya está listo para implantar. A la tercera semana, las células germinales (oogonias = ovogonias) se producen en el endodermo del saco vitelino (1). El saco vitelino sirve como soporte trófico y ayuda a la eliminación de desechos del embrión hasta las 12 semanas de vida aproximadamente. Entre la quinta y séptima semana de gestación las oogonias migran ameboidemente hacia la cresta gonadal. Habrá unas 10000 oogonias (mitosis) (2). Entre la séptima y octava semana se producirá la diferenciación y origen de las gónadas (3).

(1)

(2)

(3)

El concepto reserva ovárica hace referencia al potencial fértil de una mujer. Es el número de células germinales que la mujer tiene desde que nace, y con ese número debe producir óvulos (primera gráfica). Esto estará relacionado con el número de folículos ováricos disponibles (segunda gráfica).

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Entre los 6 y 9 meses aumenta el número de células germinales. Por otro lado, disminuye el número de folículos, y a partir de los 38 el descenso es más acusado. Realmente no se sabe a ciencia cierta si existe capacidad de regeneración. Hasta ahora se ha sostenido rotundamente que no, pero experimentos parecen demostrar lo contrario. El número de ovocitos al nacer rondan los 2 millones, en la pubertad los 400000, y de ellos, sólo 400 madurarán y ovularán. El resto entrarán en atresia (proceso de degeneración o muerte programada (apoptosis) propia de las células en cualquier fase de la foliculogénesis). Las oogonias entran en meiosis y se detienen en la primera división meiótica, en profase I, en estado de diplotene (VG), donde presentan un núcleo grande. A partir de la pubertad se reanuda la meiosis. Los ovocitos completan la primera división meiótica y quedan detenidos en el estadio metafase II de la segunda división meiótica. Sólo se completará la meiosis si hay fecundación. El ovocito ovulado es metafásico II y ha obstruido el corpúsculo polar. De esta forma, los puntos claves son la profase I, la metafase I, donde adquiere un aspecto intermediario (el núcleo no es visible ni tampoco el corpúsculo, sólo se observa el citoplasma) y es inmaduro, y por tanto no ovula, y la metafase II. El resultado final de la ovogénesis no serán 4 células idénticas gracias al reparto citoplasmático asimétrico. Así, tendremos, por un lado una célula haploide grande (ovocito), y por otro, dos corpúsculos polares, el primero haploide con dos cromátidas, y el segundo tendrá una cromátida tras la fecundación (por lo que se usa para saber si ha habido fecundación), todo ello encerrado en el folículo. Si no entra un espermatozoide, no se producirá la obstrucción del segundo corpúsculo.

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Control endocrino

Por otra parte, el ovario también lleva a cabo el control endocrino. La función folicular es el resultado de la secreción pulsátil de las gonadotropinas dependientes de la GnRH del hipotálamo. Realiza por tanto una función análoga a la del testículo.

El hipotálamo sintetiza GnRh (núcleo arcuato), la hipófisis (pituitaria, adenohipófisis) crea gonadotrofinas (hormonas pituitarias), FSH (hormona folículo-estimulante) y LH (hormona luteinizante) y el trofoectodermo (placenta) hCG (hormona gonadotropina coriónica). La hCG la produce el trofoectodermo del blasto si ha ocurrido implantación en el endometrio.

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En la siguiente gráfica se observan las concentraciones durante el ciclo menstrual, siendo A la fase folicular y B la fase lútea:

2. Foliculogénesis La meiosis ocurre dentro de unas estructuras llamadas folículos. Las oogonias se rodean de células de granulosa (4º mes). Las células de la granulosa proceden de la rete ovarii. Tenemos que tener en cuenta que en cada uno de los estadios foliculares se pierden, ya que sólo un óvulo acabará ovulando. -

Folículo primordial: Ovocito detenido en la profase de la meiosis I, envuelto por una monocapa de células de pregranulosa rodeados por una membrana basal (20-50 μm). VG. En la profase I se observa el núcleo grande y visible, con un nivel cromosómico de 2n-4c. Hasta la menarquía quedan detenidos en el estadio de folículo primordial o entran en atresia. La atresia es una degeneración celular programada (apoptosis) que ocurre en cualquiera de los estadios de la foliculogénesis. Por otra parte, es preciso destacar que existen distintos factores que inhiben la activación de la foliculogénesis.

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Folículo primario (MI): En este caso, las células de la granulosa adoptan forma cúbica. Se forman a partir de la pubertad y las células granulares empiezan ya a ser funcionales.

1. Ovocito; 2. Epitelio folicular

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Folículo secundario (preantral): Varias hileras de granulosa forman el granulosum stratum (3), rodeadas por células de la teca folicular (4). Las células de granulosa segregan una capa glicoproteíca que será la zona pelúcida (2). Entre la granulosa comienza a formarse acúmulos de fluido.

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Folículo terciario (antral): Contiene una cavidad (antro folicular). El ovocito se encuentra lateralmente, en una protuberancia de células de granulosa (cumulus oophorus). El núcleo del ovocito ocupa el mismo diámetro que tiene un folículo primordial completo (+/- 30 μm). Las células de la teca se diferencian en teca interna y teca externa.

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Folículo Graafiano: Es un folículo terciario especialmente grande listo para la ovulación (preovulatorio, MII). El antro se separa hasta el centro. Constituye el paso previo a la ovulación. La estructura del folículo queda igual, lo que ovula es el antro del centro; el folículo rompe y va a dar lugar al cuerpo lúteo.

Tiene su máximo diámetro (20-22 mm) y las células de la granulosa expresan receptores para la LH durante la ovulación. 6

El cuerpo lúteo (cuerpo amarillo), se considera la fase final del proceso de foliculogénesis, y es una masa amarillenta formada a partir del folículo de Graaf (se transforma en cuerpo lúteo cuando el ovocito sale del folículo, inducido por un pico de la hormona LH). Aparece en el ovario después de la ovulación, durante la cual se generan una serie de hormonas, en concreto estrógenos y progesterona, aunque tras la ovulación la hormona que más prevalece es la progesterona, la cual favorece la gestación. En caso de embarazo, el cuerpo lúteo crece hasta el comienzo del tercer mes de gestación, mantiene su función de producción hormonal y posteriormente va desapareciendo lentamente. Si el óvulo no es fecundado, el cuerpo lúteo desaparece en unos 10 o 12 días y la consiguiente disminución de la producción hormonal desencadena la menstruación. Por otra parte, las células de la teca tienen cubiertas del folículo diferenciadas de la granulosa, no se ovulan y tienen un papel importante en la formación del cuerpo lúteo. A continuación se muestran imágenes que resumen el crecimiento folicular:

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3. Etapas del desarrollo folicular 1) Inicio: Se da de manera continuada desde el nacimiento hasta la senescencia independientemente de la acción gonadotrófica. La reserva ovárica, el porcentaje que inicia el crecimiento y la proporción que degenera en atresia vienen determinada genéticamente. De esta forma, de manera regular y continua, algunos de los folículos primordiales quiescentes son estimulados por factores intraováricos desconocidos mientras que el resto permanece en quiescencia durante meses o años. Cada folículo primordial podría madurar, secretar estrógenos y ovular, pero sólo unos 400 serán ovulados; por cada folículo ovulado tenemos en torno a 1000 que han ido creciendo y sólo uno termina el ciclo (en un mes). Los demás, como ya hemos dicho, entran en atresia en fases tempranas según señales hormonales. Desde que nace una niña, en promedio, aproximadamente cada hora inicia un folículo primordial. 2) Progresión: Requiere la estimulación tónica de la FSH para que entre 10 y 11 sigan la ovulación. Se crea así una selección (fase de reclutamiento): el folículo destinado a ovular se selecciona en los primeros días del ciclo. Un grupo de entre 3 y 11 folículos primarios que habían iniciado su crecimiento unos 60 días antes responden a un pequeño incremento de FSH durante los últimos días del ciclo (rescate por FSH). Sin este rescate todos los demás folículos primarios se atresian.

3) Maduración preovulatoria: Requiere la estimulación conjunta de FSH y LH, de manera que siguen madurando hasta que sólo uno de uno de los ovarios adquiera el tamaño final (folículo dominante). El E2 y la inhibina secretada por este folículo inhiben el crecimiento del resto de folículos de la cohorte. Además, presenta más receptores para la FSH y aumenta el doble su vascularización. También inhibe la producción de más FSH por parte de la hipófisis. La LH no parece tan relevante en esta fase.

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Las células de la teca van a responder a la LH metabolizando el colesterol en androtenediona y testosterona. Las células de la granulosa van a responder al FSH metabolizando la androtenediona en estrona y la testosterona en estradiol. Llega un momento en el que todos los demás folículos de la cohorte han entrado en atresia. El folículo dominante es ahora autosuficiente en retroalimentación positiva. El folículo dominante es ya graafiano y está listo para la ovulación. 4) Ovulación: Se ovula por una respuesta a un pico de LH. Así se permite que siga madurando el núcleo y que se forme el cuerpo lúteo después de la ovulación. Además, activa las prostaglandinas, que permiten la contracción y la rotura del folículo para expulsar al óvulo. El pico de FSH media la fase final de maduración. El estradiol aumenta y actúa sobre la hipófisis desencadenando un pico ovulatorio de LH (y FSH). El pico de LH (vía AMPc) suprime la división celular de la granulosa, activa los genes pro-inflamatorios que rompen por proteólisis la pared del folículo, se libera el ovocito e induce la conversión del folículo en el cuerpo lúteo.

A las 14-24 horas tras el máximo nivel de estradiol se da el pico de FSH/LH. A las 10-12 horas se dará la ovulación (36-38h). Es esencial un mínimo de LH para la maduración del ovocito. En primavera, el 50% de las mujeres ovula por la mañana, mientras que en otoño e invierno (entre julio y febrero) el 90% ovula por la tarde (entre las cuatro y las siete).

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5) Fase lútea: El folículo ovulado se convierte en glándula endocrina que produce progesterona. El cuerpo lúteo se convierte en una glándula endocrina transitoria. El endometrio cae y empieza a formarse otro folículo. Si hay implantación, el trofoectodermo produce hCG, que permite que el cuerpo lúteo siga funcionando, sintetizando progesterona. Si no es rescatada por la hCG embrionaria, sólo permanece activo unos 10-12 días (luteolisis o regresión lútea). Si hay embarazo, permanece activo durante las primeras 12 semanas. Las CLG son células lúteas grandes (22 a 35 micras) y las CLP son las células lúteas pequeñas (15 a 22 micras). La hipótesis más probable es que provienen de las células de la granulosa y de la teca interna respectivamente. Se libera progesterona que inhibe local y centralmente el crecimiento folicular.

Nota: Se lleva a cabo el desarrollo sincrónico de los dos ovocitos en los dos ovarios. El mismo mecanismo que hace que un folículo sea dominante inhibe al otro del otro ovario.

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