TEMA 5 Genetica PDF

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Apuntes asignatura Genética. Tema 5 Herencia genética....

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T.5 LA HERENCIA A NIVEL FAMILIAR VARIACIÓN DE LA EXPRESIÓN FENOTÍPICA GENÉTICO Y HEREDITARIO. CONGÉNITO. SOMÁTICO. 1 GENÉTICO Y HEREDITARIO La diferencia entre genético y hereditario es que todo lo hereditario es genético pero todo lo genético no es hereditario (una proteína no es hereditaria). La información que pasa de padres a hijos son los genes por lo tanto todo lo hereditario es genético. • Todo lo hereditario es genético, pero no todo lo genético es hereditario. Más de 50% de las enfermedades genéticas no son hereditarias (como el síndrome de Down). Estas son mutaciones de novo, es que surge sin haber estado antes en los genes, surge en la formación de los gametos. Una de las razones por las que tenemos mutaciones es la división celular. Cuando esa mutación nueva se produce en la espermatogénesis y ovogénesis, ese espermatozoide u ovocito lleva la mutación y es la primera célula que lleva la mutación y si se produce la fecundación el individuo que se forma es el primero en tener la mutación. SOMÁTICA No es de un gameto sino una célula adulta del cuerpo o en un embrión o feto. Es una mutación genética. CONGÉNITO Que se nace con ello, puede ser genético o no. • Las mutaciones no son congénitas, lo que lo son son las caracteristicas (fenotipio). Hay muchas enfermedades que son genéticas, congénitas y hereditarias (fibrosis quística). • EJ:El alzheimer no es congénita pero es genética y hereditaria. •

EJ:El síndrome de down es genético y congénito. ◦ Si una mujer con síndrome de Down se queda embarazada, la enfermedad puede volverse hereditaria.

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EJ:Hay enfermedades en las que una serie de pacientes tiene la enfermedad por primera vez y otros la tienen heredades (como la distrofia muscular de douseé)

No todos los genes son igual de susceptibles a sufrir una enfermedad de novo. Unos tienen a tener más mutaciones de novo que otros. La mayoría de las mutaciones de novo son graves por lo que los pacientes o son estériles o no llegan a la edad de reproducirse. Tú puedes tener una mutación y no tener la enfermedad (un hombre con una mutación que le hace más susceptible al cáncer del útero). Las mutaciones no son congénitas, sino el fenotipo (las características). El lunar congénito se produce por una mutación somática. Las mutaciones pueden ser de novo, heredadas o somáticas Una mutación somática siempre es genética.

2 GENOTIPO Y FENOTIPO Genotipo: La constitución genética de un individuo en un locus genético determinado (el alelo o los dos alelos). Homocigosis y heterocigosis. Heterocigoto compuesto. Hemicigosis. Términos aplicables a un individuo o a un genotipo. – Genotipo también puede referirse a todo el conjunto de loci entero, la constitución genética completa. Un locus genético es una zona, lugar. Una base puede ser un locus, un intrón también es un locus, un gen es un locus, una secuencia de repetición genética es un locus, el cromosoma Y es un locus, el cromosoma 22… - Fenotipo es la expresión observable del genotipo en un rasgo o característica física, clínica, bioquímica, celular. Todos los genotipos no corresponden a un único fenotipo. El fenotipo observable suele ser resultado de la interacción genotipo-ambiente. – Fenotipo puede referirse a cualquier característica o manifestación, como por ejemplo padecer o no padecer una e poseer un grupo sanguíneo u otro, ser más alto o más bajo, etc. Muchos genotipos diferentes pueden dar lugar al mismo fenotipo, por ello se llama dominancia o recesividad. EJEMPLO:Si hay un gen que determina el color de los ojos dahí hay recesividad y dominancia. Si eres AA tienes los ojos ocuros, si tienes Aa también los tienes oscuros y si tienes aa los tienes claros. Dos genotipos diferentes AA y Aa da lugar al mismo fenotipo – –

Genotipo es como eres a nivel molecular, a nivel genético y fenotipo es lo que expresas. Alelo Son diferentes variantes de un mismo locus. Si no hubiese alelos diferentes no habría variabilidad. A nivel molecular tienes dos alelos

Tenemos dos genomas (dos copias del mismo gen), una de nuestra madre y otra de nuestro padre excepto los chicos que tienen un cromosoma x y otro y (son hemicigotos ya que tienen la mitad de lo que tienen las mujeres). •

Las mujeres pueden ser heterocigotas u homocigotas.

Un heterocigoto compuesto es una persona que en un gen tienen dos mutaciones que le producen la enfermedad recesiva pero que esas mutaciones son diferentes Tiene las dos copias de un gen mutadas pero las dos copias son diferentes. •

EJ: Para la fibrosis quística hay una mutación que es 6551X y H2216. Si una persona es 6551x Y 6551 X será homocigoto y tendrá la enfermedad ya que aunque sea recesiva tiene loas dos copias afectadas. Si otra persona es 6551x y h2216 estará afectada y será heterocigoto compuesto. Si otra persona es 6551x y …. entonces no será enfermo y será heterocigoto. Y una persona ….. y …… será homocigoto sano.

El homocigoto enfermo será más grave que si fuese heterocigoto enfermo. H2216 es menos grave que 6551x 3 ENFERMEDADES GENÉTICAS – Más de 7 mil enfermedades con base genética –

Base molecular de muchas enfermedades genéticas todavía se desconoce

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Hay enfermedades que sabemos que son genéticas pero buscamos en los genes y no encontramos nada, no sabemos cuales son los genes mutados. Hay enfermedades genéticas que solo tienen un componente genético, se denominan multifactoriales. Las enfermedades mendelianas son las que hay un gen afectado y produce esa enfermedad.

TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS – Enfermedades (o rasgos o caracteres) monogénicas o mendelianas. Recesivas, dominantes, ligadas al X, mitocondriales. También rasgos o caracteres con herencia holándrica (ligada al Y) – Holándricas quiere decir que hay una mutación en un gen del cromosoma. –

Solo hay 5 enfermedades que presentan la mutación en un cromosoma entero. Estos son pequeños, y son las unicas trisomias viables. Estos cromosomas son el 13, 18, 21, X, Y.

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Enfermedades cromosómicas: – Cromosómicas como síndrome de down. La mayoría son porque falta o sobra un trozo de cromosoma. Solo hay 5 casos en los que es por un cromosoma entero (13,18,21,x,y) y es porque son las únicas 3 trisomías que son viables. También hay alteraciones cromosómicas que es de un fragmento que hay 3 copias (trisomía parcial), 2 copias o 1. La mayoría de duplicaciones o deleciones lo mínimo que tienen es retraso mental y el 99% son de novo, son genéticas y no son hereditarias.

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Enfermedades (o rasgos o caracteres) multigénicas, multifactoriales o complejas – La multifactoriales son enfermedades que tienen un componente genético y además un componen ambiental. Tiene que ser en más de un gen por ello también se denominan multigénicas. Todos los que tienen los alelos afectados no siempre desarrollan la enfermedad.

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS Y ENFERMEDADES RARAS Un gran porcentaje de estas enfermedades suele manifestarse en el periodo neonatal o en la infancia (90%) – Solamente un 10% se manifiesta después de la pubertad – Sólo un 1% después de la edad reproductiva Por lo tanto, las enfermedades genéticas monogénicas son eminentemente enfermedades pediátricas

Debido a su baja frecuencia, todas las enfermedades genéticas mendelianas están consideradas enfermedades raras. Enfermedad rara o huérfana: cuando afecta a menos de 1 persona de cada 2 mil. Prevalencia de 1 por 2.000 (en Europa). Sin embargo, aunque individualmente muy poco frecuentes, se calcula que todas las enfermedades genéticas juntas afectan aproximadamente al 5% de la población europea. 4 PATRONES DE HERENCIA MONOGÉNICA -Mendeliana quiere decir que un gen mutado produce la enfermedad HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA – –

El alelo normal compensa la falta de función del alelo mutante. Muchas enfermedades metabólicas, o en las que la proteína alterada es una enzima, son recesivas.

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Portadores asintomáticos (heterocigotos) son muchísimo más comunes que afectos. De media, cada individuo es portador de alrededor de 4-6 mutaciones recesivas en heterocigosis Normalmente sólo se afecta una generación. Excepto a veces donde hay múltiple consanguinidad (muy raro). Son raras porque es la mutación de un gen y es raro que dos personas sean portadoras de la misma mutación en el mismo gen. El riesgo de recurrencia para cada hermano/a de un afectado es del 25%.

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Los progenitores de un afecto son ambos portadores asintomáticos. – Las enfermedades que se saltan una generación debes ser portadora del gen aunque no se manifieste ya que está en recesividad respecto a otro. No hay una enfermedad o gen que se salte una generación ya que lo que el padre no tiene no lo puede transmitir a sus hijos. Además, los progenitores pueden ser consanguíneos. No es ni mucho menos la causa más frecuente de aparición de enfermedades recesivas. Más frecuente si el gen responsable es muy raro en la población o los padres pertenecen a una etnia minoritaria. Hombres y mujeres afectados en igual proporción.

El cuadrado azul es homocigoto porque tiene las dos copias afectas por la misma mutación porque viene de la misma. Esta persona es consanguinea. HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE - Individuo con dos alelos diferentes para una característica, pero en el fenotipo solamente se observa el rasgo codificado por uno de los alelos. - Resultado de interacción alélica (entre los dos alelos). Interacción entre los productos de los genes.

- La dominancia no altera la forma en que se heredan los genes, solamente influye en la manera en que se expresan en un fenotipo. - Se afectan múltiples generaciones y no hay saltos en generaciones de afectos. Excepto cuando ocurre una mutación “de novo”. Aparente excepción cuando la enfermedad se expresa en modo muy leve en la persona con gen mutado, o no se expresa (penetrancia y expresividad). -Las mutaciones de novo es rarísimo que produzcan enfermedades recesivas, suelen provocar enfermedades dominantes. -Cuanto más grave sea la mutación de novo más pequeño es el niño que se muere por lo que no llegan a tener hijos, más porcentaje de parte de la enfermedad genética no hereditaria. Si fuese leve el porcentaje de gente con la enfermedad heredada sería mayor ya que más gente afectada puede reproducirse. - Si estás sano no puedes tener la mutación ya que al ser dominante si tienes la mutación tienes la enfermedad. - Hombres y mujeres afectos en igual proporción. Excepción cuando el gen se expresa diferencialmente en hombres y mujeres (cáncer de mama familiar). DOMINANCIA Y RECESIVIDAD -Enfermedades recesivas: tienden a ser más severas y a producir mayor número de síntomas que las dominantes. - Los alelos deletéreos recesivos se pueden mantener en niveles altos en la población debido a la presencia de heterocigotos asintomáticos. Los dominantes que afectan severamente se van perdiendo, aunque se pueden generar nuevos alelos ‘de novo’. Mutaciones dominantes que causan síntomas leves o en la edad tardía permanecen en la población, ya que no suelen impedir la reproducción de la persona afectada. - Dominancia y recesividad: en el fondo caracteres cuantitativos y no cualitativos. Existe explicación celular, molecular o bioquímica para cada una de las enfermedades. - Haploinsuficiencia. Causa de algunas, pero no todas, las enfermedades dominantes. Existe una pérdida de función de un alelo, y el alelo normal no es capaz de producir suficiente proteína para generar un estado normal, y por tanto se acaba produciendo una enfermedad. - La copia mutada no interfiere en ninguna acción solo que la copia normal no es suficiente para que la función se produzca. - Mutación con ganancia de función: La copia mutada produce una nueva función que molesta y eso es lo que produce la mutación. La copia alterada va a alterar la función. EJ: Dos genes. -Hay enfermedades dominantes por haploinsuficiencia o por ganancia de función. - Enfermedades recesivas: mutación con pérdida de función (ejemplo: fibrosis quística). Dominantes: muchas por ganancia de función (ejemplo: enfermedad de Huntington) -La enfermedad de Huntington se produce por la mutación de una proteína que se va a acumulando y la célula no se puede deshacer de la proteína. -La hemoglobina funciona por heterodímeros. Forma dímeros para actuar entonces se pegan dos hemoglobinas y hay hemoglobina alpha y beta y las dos juntas forman el grupo hemo. Hay

una enfermedad que no se sintetiza suficiente hemoglobina alpha por lo que la hemoglobina beta que sobra se emparejan entre sí y molestan. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X (LIGADA AL SEXO) Solo un cromosoma x en la mujer se expresa y el otro está condensado en el corpúsculo de bar (inactivado). Si funcionan los dos hay problemas. -Cuando hay una enfermedad recesiva las mujeres no notarán nada porque el cromosoma x es selectivamente inactivado. Las mujeres son portadoras asintomáticas, portan la enfermedad pero normalmente no la padecen pero a veces sí que tienen algunos síntomas. -Pero en los hombres como solo hay un cromosoma x es el que está funcionando por lo que tienen la enfermedad. Si el padre tiene la enfermedad sus hijas serán portadoras asintomáticas y sus hijos serán todos sanos. RECESIVA (ejemplo: hemofilia) -Se inactiva normalmente en las mujeres preferentemente en cromosoma x mutado en un momento en el desarrollo embrionario-fetal. Pero no pasa esto siempre por eso hay algunas mujeres que tienen unos pocos síntomas. Se cree que hay una selección en las primeras células y las que las que descienden de células que han inactivado el cromosoma mutado van “mejor” y tienen “más descendencia” mientras que las que han activado el cromosoma mutado “mueren”. – – – – –

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Suele existir historia familiar de la condición: El gen responsable se transmite por un hombre afecto a todas sus hijas. Incidencia en varones mucho mayor que en mujeres (muy rara en mujeres) Transmisible a través de mujeres portadoras. Nunca se da transmisión de hombre a hombre, pero sí a todas las hijas del hombre afecto. Las mujeres con un solo cromosoma X (síndrome de Turner) pueden tener manifestaciones. Las mujeres portadoras normalmente no están enfermas. Aunque algunas pueden expresar la condición de forma leve Algunas mujeres portadoras pueden mostrar más o menos síntomas dependiendo de los patrones de inactivación del cromosoma X. Inactivación parcial o selectiva del cromosoma X. Cuando el X normal es inactivado preferentemente en el tejido pertinente a la enfermedad (por ejemplo tejido hematopoyético en hemofilia). La mayoría de las veces existe una inactivación selectiva en contra del cromosoma X mutado. Hipótesis: desventaja proliferativa del cromosoma con la alteración.

CASO GATO: • Hay dos genes que codifican el pelaje: uno si hay color • • • •

Si en esa zona del pelaje está activado hay color y si no no (es blanco o color) Hay una zona en los gatos en la que los animales son blancos sobre todo en la parte ventral. En la parte dorsal sí que esta activado y si que hay color y el color viene por otro gen que viene ligado al cromosoma x. En la mancha de color marrón el melanocito que es precursor de todos lo que están ahí inactivó el cromosoma x que tenía el alelo negro, entonces es de color marrón.

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En las zonas de color negro pasa al revés, la primera célula que inactivó que al cromosoma x que tenía el alelo marrón. Si cuentas todo el pelaje la mitad será de cada color y depende de qué cromosoma x inactivo la célula precursora y son manchas grandes. En el blanco el cromosoma x es irrelevante. La hembras que solo tengan dos colores será porque son homocigotas par el gen del cromosoma x. Los machos no pueden tener 3 colore porque solo tienen un cromosoma x.

DOMINANTE - Todas las hijas tienen la enfermedad y los hijos más grave de un varón afecto padecerán la enfermedad - La expresión de la enfermedad es mucho más leve en mujeres (casi siempre heterocigotas) que en hombres. - Muy poquitas enfermedades son ligadas al X dominantes DOMINANTE CON LETALIDAD MASCULINA (ejemplo: síndrome de Rett) -Las mujeres tienen la enfermedad y los hombres no llegan ni a nacer porque si se forma un cigoto que sea un hombre con esta mutación el cigoto es inviable (a veces aborto espontáneo), no llega nunca a nacer por lo que no hay hombres afectos. -Su descendencia de la mujer será uno mujer afecta, uno mujer sana, un hombre sano y un hombre afecto que no aparece. 5 DOMINANTE Y RECESIVO EN LA CONSULTA DE GENÉTICA PEQUEÑAS Y NO TAN PEQUEÑAS “CREENCIAS O MALENTENDIDOS” DE LOS PACIENTES ( y desgraciadamente algunos médicos) ACERCA DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS – “Si nadie más en la familia está afecto, la condición no es hereditaria”. – “Si varias personas en la familia tienen la misma condición, entonces debe ser hereditario”. Puede que sea una enfermedad muy frecuente y no hereditaria. – “Los defectos congénitos son todos hereditarios”. – “Los padres (particularmente la madre) deben haber hecho algo antes de la concepción o durante el embarazo para “causar” la condición en el feto o en el niño”. – “Con un 50% de riesgo de recurrencia, tras un niño afecto, el siguiente no lo será”. – – –

“Con un 25% de riesgo de recurrencia, tras un niño afecto, los próximos tres no estarán afectos”. “El orden de nacimiento influencia el estatus de enfermedad (ej: sólo el niño más mayor o el más joven puede estar afecto)”. “Si los individuos afectos en la familia son todos mujeres, o todos hombres, la condición debe estar ligada al sexo”.

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“Una persona heredará la condición genética porque él o ella ‘se parece’ o ‘actua’ como el familiar afecto. O lo contrario, una persona no heredará una condición porque él o ella no tiene parecido con el familiar afecto”. “Para una enfermedad con expresión influenciada por el sexo (como el cáncer de mama) los individuos de sexo masculino no pueden transmitir la condición (ej: un hombre no puede transmitir un gen alterado del cáncer de mama)”.

6 PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD VARIABLE. PENETRANCIA En enfermedades dominantes Hay gente que tiene la mutación que causa la enfermedad y no tiene la enfermedad ni ningun síntoma. Esto pasa en muchas enfermedades dominantes. En el dibujo los padres no tienen ninguna enfermedad pero son portadores obligados. Penetrancia: concepto de todo o nada. Cuando algún portador de una mutación no presenta absolutamente ningún síntoma: penetrancia incompleta (menos del 100%) – Una enfermedad en la que el 70% tiene la enfermedad es porque tiene una penetrancia del 70. Es penetrancia incompleta. – La peentrancia incompleta no la tienen las personas sino las enfermedades, las personas o tienen la enfermedad o no. En ocasiones, el genotipo heredado no siempre produce el fenotipo esperado: carácter o rasgo con penetrancia incompleta. En enfermedades genéticas: individuo con genotipo causante de enfermedad que no presenta dicho fenotipo en absoluto (no presenta ninguno de los síntomas característicos de la enfermedad o síndrome) Puede transmitir la mutación patogénica a la siguiente generación Suele darse solamente en enfermedades genéticas con patrón de herencia dominante Penetrancia: porcentaje de individuos con un genotipo específico que expresa el fenotipo esperado. Penetrancia completa: 100% casos con el mismo genotipo presenta el fenotipo. Todas las personas con la mutación tienen la enfermedad. Ejemplo: polidactilia, genes de predisposición a cáncer hereditario, porfiria. Cáncer mama/ovario hereditario: alrededor de un 75% de las mujeres con una mutación en genes BRCA1 o BRCA2 acaban desarrollando un cáncer: penetrancia del 75%. Causa: se cree que es el resultado de la acción de otros genes con efectos modificadores. O debido también a la interacción entre el gen y diversos factores ambientales EXPRESIVIDAD VARIABLE Tienen la misma mutación en el mismo gen pero tienen síntomas diferentes. Se produce en enfermedades dominantes y menos en recesivas. Expresividad se refiere al grado, severidad o nivel d...