Tema 6 factores que modifican fármacos PDF

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apuntes de x magnificos quiero los míos gra...

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FARMACOLOGÍA, ANESTESIA Y REANIMACIÓN

2º ODONTOLOGÍA

2020-21

Tema 6: Factores individuales y ambientales que condicionan la respuesta a los fármacos Dr. M. García Muñoz OBJETIVOS: •

Conocer el cómo influyen los factores genéticos sobre el metabolismo de los fármacos.

•

Saber qué variaciones debemos realizar en nuestra actitud terapéutica frente a variaciones en la edad, género y talla de nuestros pacientes.

•

Reconocer aquellos estados patológicos que modifican la farmacocinética y la acción de los fármacos.

CONTENIDO: o

Introducción a la Farmacocinética y farmacodinámica.

o

Receptores y características.

o

Acción agonista y antagónica de los fármacos.

o

Procesos LADME.

METODOLOGÍA: -

Material didáctico aportado al alumno a principio de curso, mediante documentos que se ponen a su disposición en el aula virtual de la universidad.

-

Exposición y desarrollo teórico del contenido del tema en clase.

-

Apoyo de material audiovisual tipo presentación PowerPoint.

TIEMPO ESTIMADO DE CLASE:

45 minutos.

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La variación de la respuesta a la misma dosis de un fármaco entre distintos pacientes y aun en el mismo paciente en diferentes ocasiones es una regla más que una excepción. Una o más de las categorías siguientes de diferencias entre individuos son responsables de las variaciones de la respuesta a los fármacos: -

Los individuos difieren en las modificaciones farmacocinéticas de los fármacos: se alcanza distinta concentración del fármaco en el plasma o en el sitio de acción. Esto es más notorio en los fármacos eliminados por metabolización que en los excretados sin modificaciones. Destaca los fenómenos de inducción e inhibición enzimática, que veremos a continuación.

-

Variaciones en la cantidad o el estado de los receptores, las proteínas de unión y otros componentes de la ejecución de la respuesta.

-

Variaciones del tono neurógeno y hormonal o de las concentraciones de componentes específicos. Por ejemplo, la taquicardia por atropina depende del tono vagal.

Todos estos cambios pueden favorecerse por la influencia de diferentes factores, como factores fisiológicos (embarazo, edad, …), factores ambientales, estados patológicos (insuficiencia renal o hepática, cardiopatía, …), etc, que condicionan de forma importante la respuesta a los fármacos. Si bien estos factores no explican totalmente la variación individual, su conocimiento puede guiar la elección del fármaco y las dosis apropiadas en un paciente determinado. Sin embargo, los ajustes finales se deben efectuar observando la repuesta en un paciente dado o una ocasión dada.

Estos factores modifican la acción del fármaco ya sea: a) Cuantitativamente: aumenta o disminuye la concentración plasmática o la acción del fármaco. La mayoría de los factores introduce este tipo de modificación, que se puede controlar ajustando la dosis del fármaco. b) Cualitativamente: Hay modificación del tipo de respuesta. Por ejemplo, alergia o idiosincrasia. Esto es menos frecuente, pero a menudo impide la administración posterior del fármaco al paciente afectado.

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Uno de los principales procesos en la variación a la respuesta de fármacos está relacionado con el metabolismo de los mismos, con alteraciones como la inducción e inhibición enzimática. Estimulación del metabolismo de los fármacos: inducción enzimática En el curso de la evolución, el hombre y otras especies de mamíferos han ido desarrollando la capacidad de metabolizar gran cantidad de sustancias químicas, de modo que la exposición crónica a un contaminante ambiental o a un fármaco provoca en diversos tejidos un incremento en la actividad metabolizante.

Este aumento es consecuencia de una estimulación específica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos, fenómeno denominado inducción enzimática. Las enzimas cuya síntesis es inducible pertenecen a las familias de las monooxigenasas citocromo P-450, las glucuroniltransferasas y las glutatión-transferasas.

Las sustancias inductoras alteran la expresión de enzimas individuales, aumentando de manera selectiva la capacidad de metabolizar los fármacos. Aunque este aumento del metabolismo de determinadas sustancias es una respuesta del organismo para facilitar su destoxificación y eliminación, algunas sustancias químicas son metabolizadas produciendo compuestos tóxicos, por lo que el proceso de inducción enzimática puede aumentar la toxicidad de dichas sustancias. Aunque el fenómeno de inducción enzimática tiene lugar fundamentalmente en el hígado, no está restringida únicamente a este órgano; ya que la inducción extrahepática es especialmente importante para los inductores del tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos, especialmente los relacionados con el 3-metilcolantreno.

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Consecuencias clínicas de la inducción enzimática a) Cuando el metabolito de un fármaco es inactivo, la inducción enzimática produce una disminución en la intensidad y/o la duración del efecto del fármaco cuyo metabolismo es inducido. Si la inducción es sobre su propia enzima biotransformante, aparece la tolerancia farmacocinética (p. ej., barbitúricos). b) Si el metabolito es la forma activa terapéutica del fármaco, su

inducción enzimática provocará

un

aumento de dicha actividad, y si el metabolito produce un efecto tóxico, la inducción aumentará su toxicidad (tabla 5-5). Incluso algunos metabolitos pueden tener capacidad mutagénica y carcinogénica. c)

Un

fármaco

inductor

puede

incrementar

el

metabolismo de una sustancia endógena y puede también

inducir

la

producción

de

una

enzima

sintetizante. Inhibición enzimática Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos, incluidos los fármacos, de acuerdo con las leyes de la inhibición de enzimas: a) Inhibición competitiva. El agente inhibidor reduce la velocidad de metabolización de un fármaco, comportándose como otro sustrato de la enzima y haciéndole la competencia al fármaco, o bien, es un compuesto que ocupa los centros activos de la enzima, aunque no llega a ser metabolizado por ésta. Este tipo de inhibición puede ser superada, aumentando la concentración del sustrato. b) Inhibición no competitiva. El agente inhibidor forma un complejo con la enzima mediante el cual hace imposible (parcial o totalmente) la interacción de la enzima con su sustrato. La formación del complejo puede ser reversible o irreversible, pero, en todo caso, la inhibición no es vencible, aun cuando se aumente la concentración de sustrato. La consecuencia clínica es un incremento en la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido: en la mayoría de los casos comportará un aumento de la actividad farmacológica.

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Tabla 1: Factores que modifican la respuesta a fármacos Factores individuales

Factores ambientales

Factores étnicos y genéticos

Ritmos circadianos

Talla y tamaño corporal

Contaminantes

Edad Sexo Embarazo Hábitos: Tipo de dieta Hábito de fumar Factor psicológico Estados patológicos

1. Factores étnicos y genéticos

Hay muchos ejemplos de diferencias en la capacidad de respuesta a fármacos entre distintas especies. En los seres humanos se han observado algunas diferencias raciales. Por ejemplo, los individuos de raza negra requieren concentraciones más altas de atropina y efedrina para dilatar la pupila y los de raza asiática concentraciones más bajas. Los betabloqueantes son menos eficaces como antihipertensivos en la raza negra. La dosis de un fármaco para producir el mismo efecto puede variar de 4 a 6 veces entre diferentes individuos. La causa principal es su distinta velocidad de metabolización, porque la cantidad y el patrón de isoformas de las enzimas metabolizadoras de fármacos está genéticamente controlados. Asimismo, hay diferencias en la sensibilidad de los órganos diana. La herencia genética puede ser poligénica o monogénica: en la herencia poligénica, la variabilidad de un carácter depende de dos o más tipos de genes, mientras que en la herencia monogénica el carácter depende de la existencia o no de un determinado gen. La herencia poligénica es la más frecuente Se considera que existe polimorfismo genético cuando el fenotipo más raro se observa en más del 1 % de la población.

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2. Talla y tamaño corporal Influye en la concentración de fármaco alcanzada en el sitio de acción. La dosis promedio en adultos se aplica a individuos de constitución mediana. Para los individuos con obesidad o delgadez extrema y para los niños se puede calcular la dosis en función del peso corporal (PC): PC (kg) Dosis individual = ---------------------- x dosis promedio en adultos 70 En algunos fármacos las dosis se calculan con más precisión en función de la superficie corporal. 3. Edad Los lactantes y los niños no son adultos pequeños. Tienen importantes diferencias fisiológicas en relación con los adultos. Los niños están creciendo y son susceptibles a efectos adversos especiales de los fármacos. Los recién nacidos, en las primeras semanas de vida extrauterina tienen una inmadurez del sistema enzimático. A la inmadurez metabólica se debe sumar la inmadurez renal, por lo que no solo metaboliza menos el fármaco, sino que además lo elimina con más lentamente, por lo que el riesgo de intoxicación es evidente. En el anciano hay también una menor capacidad biotransformante debida, en parte, a la disminución de la dotación enzimática en el hígado y, en parte, a la reducción del flujo hepático. A ello se debe sumar la clara reducción en la función renal que existe en la mayoría de los ancianos. Ambos factores contribuyen a aumentar la vida media biológica del fármaco y el riesgo de acumulación tóxica. Otras modificaciones presentes en los ancianos son la absorción más lenta a causa de la motilidad y el flujo sanguíneo intestinales disminuidos, la menor unión a proteínas plasmáticas por una concentración más baja de albúmina plasmática o el mayor o menor volumen de distribución de los fármacos lipófilos e hidrófilos, respectivamente. Los ancianos tienen menor capacidad de respuesta de los receptores betaadrenérgicos tanto a agonistas como antagonistas, y también pueden mostrar alteración de la sensibilidad a otros fármacos. La actividad anticolinérgica leve de un fármaco puede acentuar la dificultad miccional en los ancianos con prostatismo. Asimismo, es más probable que los ancianos reciban tratamiento farmacológico múltiple por hipertensión,

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cardiopatía isquémica, diabetes, artritis, etc., lo cual aumenta mucho las probabilidades de interacciones medicamentosas. Los ancianos con más proclives a presentar inestabilidad postural (por ejemplo, al levantarse del sillón del odontólogo), mareos y confusión mental. La incidencia de reacciones adversas de los fármacos suele ser mucho más alta en este grupo etario. 4. Sexo Las mujeres tienen menor tamaño corporal y requieren dosis que se encuentran del lado más bajo del rango. Los efectos subjetivos de los fármacos pueden diferir entre hombres y mujeres, como consecuencia de su diferente estructura mental. Varios antihipertensivos (clonidina, metildopa, betabloqueantes, diuréticos) interfieren con la función sexual en los hombres, pero no con la de las mujeres. La ginecomastia es un efecto colateral del ketoconazol, la metoclopramida, la clorpromazina y los digitálicos que solo afecta a los hombres. El ketoconazol induce pérdida de la libido en los hombres y no en las mujeres. Obviamente los andrógenos son inaceptables para las mujeres y los estrógenos para los hombres. En el sexo femenino hay que considerar también la menstruación, el embarazo y la lactancia. Los fármacos administrados durante el embarazo pueden afectar al feto. Se producen marcados cambios fisiológicos durante la gestación, sobre todo en el tercer trimestre, que pueden modificar la farmacocinética del agente: a) disminución de la motilidad gastrointestinal con retraso de la absorción de fármacos administrados por vía oral. b) La expansión del volumen plasmático y del líquido extracelular pueden aumentar el volumen de distribución del fármaco. c) Si bien desciende el nivel plasmático de albúmina, aumenta el de 1-glucoproteína ácida, con lo cual aumenta la fracción libre de los fármacos ácidos pero disminuye la de los fármacos básicos (como es el caso de los anestésicos locales, que son bases débiles). d) Hay un aumento marcado del flujo sanguíneo renal, por lo que los fármacos polares se eliminan con mayor rapidez. e) Se observa inducción de las enzimas microsómicas hepáticas, y muchos fármacos son metabolizados más rápidamente. De tal modo, el efecto global sobre la absorción, el destino y la excreción de los fármacos es complejo y con frecuencia difícil de predecir.

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5. Hábitos 5.1 Dieta En relación a la influencia de los alimentos sobre la absorción de los fármacos y su biodisponibilidad interesa señalar la influencia que la naturaleza de la dieta tiene sobre la capacidad metabolizante de los fármacos y que, en consecuencia, se convierte en un factor de variabilidad individual frente a la acción del fármaco. Las proteínas y los hidratos de carbono ejercen acciones contrapuestas sobre la oxidación de los fármacos; la dieta hiperproteica tiende a incrementar el metabolismo oxidativo de algunos fármacos (p. ej., la teofilina), mientras que el aumento de carbohidratos tiende a reducirlo. La dieta hipoproteica además puede reducir el flujo renal plasmático, el aclaramiento de creatinina y la excreción renal de fármacos. Diversos contenidos de la dieta pueden influir específicamente sobre el metabolismo de los fármacos. Se ha estudiado con gran precisión la influencia ejercida por una forma particular de preparación de alimentos: el asado de carnes a la brasa con carbón vegetal. Durante la preparación se forman hidrocarburos aromáticos policíclicos, similares a los que se aspiran al fumar tabaco o marihuana; estos productos de combustión incompleta se forman debido al goteo del asado sobre el carbón y son volatilizados y redepositados en la carne. Dada la capacidad inductora de los hidrocarburos sobre la oxidación y la glucuronidación, no es de extrañar que el consumo de carne así preparada acelere el metabolismo de algunos fármacos, al igual que ocurre en el fumador. También las verduras crucíferas (p. ej., berza, repollo o coles de Bruselas) incrementan algunas reacciones de oxidación y glucuronidación. Además, las metilxantinas cafeína, teofilina y teobromina, que se encuentran en bebidas y se consumen en abundancia (café, colas, té o chocolate), son también capaces de modificar algunos procesos metabólicos, incluidos los de las propias metilxantinas. La dieta vegetariana puede alterar el metabolismo de los fármacos de acuerdo con su contenido proteico; si éste es bajo, es probable que disminuya el aclaramiento metabólico.

5.2 Tabaco El hábito de fumar influye también sobre el aclaramiento metabólico de los fármacos, debido probablemente a la inducción producida en el sistema de oxidasas mixtas microsómicas, sobre todo en las reacciones de hidroxilación y desmetilación, pero no todos los fármacos sometidos a estas reacciones sufren un aumento del metabolismo por causa

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del tabaco, sino sólo aquellos que requieren el citocromo P-450 CYP1A2. (Tabla 2) Tabla 2: Influencia del hábito tabáquico cobre el aclaramiento metabólico de fármacos Aumenta

Cambia ligeramente

No cambia

Antipirina

Clorpromazina

Anticonceptivos orales

Cafeína

Diazepam

Clordiazepóxido

Clomipramina

Etanol

Codeína

Clorazepato

Lorazepam

Dexametasona

Imipramina

Warfarina

Epoprostenol

Lidocaína

Fenitoína

Nicotina

Petidina

Nortriptilina

Pindolol

Oxazepam

Prednisolona

Pentazocina

Prednisona

Propanolol Teofilina 6. Factor psicológico las creencias, las actitudes y las expectativas del paciente pueden incidir en la eficacia de un fármaco. Esto es particularmente aplicable a fármacos de acción central. Por ejemplo, un paciente nervioso o ansioso requiere más anestésico general. Efecto placebo El placebo es una sustancia inerte que se administra en lugar de un medicamento. Actúa por medios psicológicos en lugar de farmacológicos, y a veces provoca respuestas equivalentes a las del fármaco activo. Algunos individuos son más sugestionables que otros y responden con facilidad a un placebo: se les llama “sensibles al placebo”. Los placebos se indican en dos situaciones: 1- Como medio de control en ensayos clínicos de fármacos (medicación falsa). 2- Para tratar a un paciente que, en opinión del médico, no requiere un fármaco activo.

Placebo es una palabra latina que significa “agradaré”. Un paciente responde a todo el contexto terapéutico; el efecto placebo depende, en gran medida, de la relación médicopaciente. Los placebos inducen respuestas fisiológicas. Por ejemplo, pueden liberar endorfinas

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en el cerebro, que causan analgesia. La naloxona, un antagonista de los opiáceos, bloquea la analgesia por placebo. Por lo tanto, los efectos placebo pueden complementar los efectos farmacológicos. Sin embargo, son sumamente variables aun en el mismo individuo; un placebo puede inducir el sueño la primera noche, pero no después. Así su participación en la práctica terapéutica es muy limitada. Las sustancias empleadas habitualmente como placebo son comprimidos o cápsulas de lactosa e inyección de agua destilada. 7. Estados patológicos No sólo los fármacos modifican los procesos patológicos, sino que también diversas enfermedades pueden influir en la farmacocinética y la acción de los fármacos.

7.1 Enfermedades gastrointestinales Pueden modificar la absorción de los fármacos administrados por vía oral. Los cambios son complejos y puede haber un aumento o disminución de la absorción del fármaco. Por ejemplo, en la enfermedad celíaca disminuye la absorción de la amoxicilina, pero aumenta la de la cefalexina y de la combinación trimetoprim-sulfametoxazol. Por lo tanto, el síndrome malabsortivo no reduce necesariamente la absorción de todos los fármacos.

7.2 Hepatopatía Una hepatopatía, en especial la cirrosis, puede influir en la absorción, el destino y la excreción de los fármacos de varias maneras: a) La biodisponibilidad de los fármacos que presentan metabolismo de primer paso hepático aumenta con la pérdida de la función hepatocelular y en las derivaciones portocava. b) Disminuye la albúmina sérica, con lo que se reduce la...