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Apuntes Psicofarmacología....

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4. Psicosis y esquizofrenia: La psicosis es un síndrome asociado a distintos trastornos psiquiátricos sin ser considerado un trastorno específico por sí mismo. Entre sus síntomas destacan los delirios y alucinaciones así como la desorganización del discurso, la conducta desorganizada y distorsiones de la realidad.

4.1 Neurotransmisores y circuitos en la esquizofrenia:

Como en otros trastornos psiquiátricos, se han intentado relacionar los diferentes síntomas de la esquizofrenia con regiones cerebrales específicas.

Este modelo es obviamente simplista y reduccionista, porque cada área del cerebro tiene varias funciones y cada función se distribuye en más de un área cerebral. En cualquier caso, la atribución de dimensiones sintomáticas específicas a áreas cerebrales únicas no solo es de ayuda en las investigaciones sino que tiene un valor tanto heurístico como clínico. Concretamente, cada paciente tiene unos síntomas únicos y una respuesta específica a la medicación. Con el objetivo de optimizar y de individualizar el tratamiento, puede ser útil considerar qué síntomas específicos de un paciente concreto se están expresando y por tanto qué áreas del cerebro del paciente están teóricamente funcionando mal.

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4.1.1 Dopamina: La hipótesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina. Las neuronas dopaminérgicas utilizan la dopamina (DA) como neurotransmisor que es sintetizada en los terminales nerviosos dopaminérgicos a partir del aminoácido tirosina, que es absorbido en la neurona desde el espacio extracelular y desde el torrente sanguíneo mediante una bomba de tirosina, o transportador. La tirosina es convertida en DA primero por la enzima tirosina hidroxilasa (TOH), que limita el caudal, y después por la enzima DOPA descarboxilasa (DDC). La DA es entonces transportada al interior de las vesículas sinápticas por un transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) y almacenada allí hasta que es usada en la neurotransmisión. La neurona dopaminérgica tiene un transportador presináptico (bomba de recaptación) denominado DAT, que es específico para la DA y que finaliza la acción sináptica de la DA devolviéndola al terminal nervioso presináptico; allí, es realmacenado en las vesículas sinápticas para su reutilización en otra neurotransmisión. Los DATs no se encuentran en alta densidad en los terminales axónicos de todas las neuronas dopaminérgicas. Por ejemplo, en el córtex prefrontal, los DATs son relativamente escasos, y la DA es inactivada por otros mecanismos. El exceso de DA que escapa al almacenamiento en las vesículas sinápticas puede ser destruido dentro de la neurona mediante la enzima monoaminooxidasa (MAO) A o B o fuera de la neurona por la enzima catecol-O- metiltransferasa (COMT). La DA que se difunde fuera de la sinapsis puede ser transportada por los transportadores de noradrenalina (NETs) como un “falso” sustrato, poniendo así fin a la acción de la DA. Los receptores de dopamina además regulan la neurotransmisión dopaminérgica. El transportador de DA (DAT) y el transportador vesicular VMAT2 son ambos tipos de receptores. Existe toda una batería de receptores dopaminérgicos adicionales, incluidos al menos cinco subtipos farmacológicos y varias isoformas moleculares más. Quizá el receptor de dopamina más extensamente investigado sea el receptor de dopamina 2 (D2), ya que es estimulado por los agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los receptores de dopamina 2 pueden ser presinápticos, donde funcionan como autorreceptores actuando como “porteros”, permitiendo la liberación de DA cuando no están ocupados por DA o inhibiendo la liberación de DA cuando la DA se acumula en la sinapsis. Estos receptores están también localizados en el terminal axónico o en el otro extremo de la neurona en el área somatodendrítica. [Fenómeno de retroalimentación negativo]

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● Principales vías dopaminérgicas del cerebro:

1. Vía dopaminérgica mesolímbica. [Síntomas positivos, negativos y recompensa] La vía mesolímbica dopaminérgica, que se proyecta desde el área tegmental ventral del troncoencéfalo al nucleus accumbens en el estriado ventral, está involucrada en la regulación de las respuestas emocionales y se cree que es la principal vía de regulación de los síntomas positivos de la psicosis. Específicamente, se cree que la hiperactividad de esta vía explica la producción de delirios y alucinaciones. Durante más de 40 años, se ha observado que las enfermedades o sustancias que aumentan la dopamina potenciarán o producirán síntomas psicóticos positivos, mientras que las sustancias que disminuyen la dopamina atenuarán o eliminarán los síntomas positivos. Por ejemplo, las drogas estimulantes como las anfetaminas o la cocaína liberan dopamina y, si se consumen repetidamente, pueden causar psicosis paranoides virtualmente indistinguibles de los síntomas positivos presentes en la esquizofrenia. Aunque se desconoce qué es lo que produce esta hiperactividad de la dopamina, las teorías actuales afirman que se trata de la consecuencia de una disfunción en el córtex prefrontal y en la actividad glutamatérgica hipocampal. No obstante, cuando un paciente con esquizofrenia pierde motivación e interés y tiene anhedonia y dificultad para experimentar placer, tales síntomas podrían también implicar un

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funcionamiento deficiente en la vía dopaminérgica mesolímbica, no solo en la vía dopaminérgica mesocortical. El hecho de que el córtex prefrontal no tenga una alta densidad de receptores D2 podría explicar estas deficiencias.

2. Vías dopaminérgicas mesocorticales. [Síntomas cognitivo, negativos y afectivos] Los haces de esta vía que conectan con el córtex prefrontal dorsolateral están relacionados con la regulación de las funciones cognitivas y ejecutivas, mientras que los haces que llegan a partes ventromediales del córtex prefrontal están vinculadas con funciones de regulación de las emociones y el afecto. Muchos investigadores creen que los síntomas cognitivos y algunos síntomas negativos de la esquizofrenia pueden ser debidos al déficit de actividad dopaminérgica en las proyecciones mesocorticales al córtex prefrontal dorsolateral, mientras que los síntomas afectivos y otros síntomas negativos de la esquizofrenia pueden ser debidos a un déficit de la actividad dopaminérgica en las proyecciones mesocorticales. El estado de déficit conductual que sugieren los síntomas negativos implica ciertamente una hipoactividad o falta de funcionamiento adecuado de las proyecciones mesocorticales de dopamina que podría ser consecuencia de anomalías del neurodesarrollo en el sistema glutamatérgico iV-metil-D-aspartato (NMDA). En teoría, el incremento de dopamina en la vía dopaminérgica mesocortical podría mejorar los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. Sin embargo, un hipotético exceso de dopamina en otras áreas del cerebro, como la vía mesolímbica, haría que empeorasen los síntomas positivos. Este estado de cosas para la actividad dopaminérgica en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos plantea un dilema terapéutico.

3. Vía dopaminérgica nigroestriada. La vía dopaminérgica nigroestriada se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios basales o estriado. Es parte del sistema nervioso extrapiramidal y juega un papel clave en la regulación de los movimientos. Cuando existe déficit de dopamina se puede producir parkinsonismo, con temblores, rigidez y aquinesia/bradiquinesia. Cuando hay exceso de DA, se producen movimientos hiperquinésicos, como tics o disquinesias.

4. Vía dopaminérgica tuberofundibular. La vía dopaminérgica tuberoinfundibular, del hipotálamo a la hipófisis anterior, regula la secreción de prolactina a la circulación. La dopamina inhibe la secreción de prolactina. Los niveles de prolactina se elevan durante la lactancia. El funcionamiento de estas neuronas puede ser interrumpido por lesiones o por la acción de fármacos, donde los niveles de prolactina pueden aumentar injustificadamente. Los síntomas secundarios de este aumento podrían ser galactorrea, amenorrea y otros problemas como disfunción sexual. En la

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esquizofrenia no tratada, el funcionamiento de la vía tuberoinfundibular puede estar relativamente bien preservada.

5. Vía dopaminérgica talámica. Recientemente, ha sido descrita una vía dopaminérgica que inerva el tálamo en primates. Se origina en múltiples sitios, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo ventral, diversos núcleos hipotalámicos y el núcleo parabraquial lateral. Su función está todavía en investigación pero puede estar relacionada con el sueño y los mecanismos de mantenimiento de la vigilia, distribuyendo información a través del tálamo al córtex y otras estructuras cerebrales. Actualmente, no hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta vía dopaminérgica en la esquizofrenia.

4.1.2 Glutamato: El glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del sistema nervioso central, considerado como un interruptor general del cerebro ya que es capaz de excitar y encender virtualmente todas las neuronas del sistema nervioso central. La síntesis, metabolismo, regulación de receptores y las vías claves del glutamato son críticas para el correcto funcionamiento del cerebro. Síntesis de glutamato El principal uso de este neurotransmisor es como aminoácido para la biosíntesis de proteínas. Si se usa como neurotransmisor, el glutamato es reciclado y regenerado. Sí el glutamato es liberado desde las vesículas sinápticas almacenadas en las neuronas glutamatérgica, interactúa con los receptores de la sinapsis y después es bombeada al interior de las células gliales circundantes mediante una bomba de recaptación denominada transportador de aminoácidos excitadores (TAAE). Una vez en el interior de la célula glial, el glutamato es convertido en glutamina por la enzima glutamina sintetasa. La glutamina es liberada desde la célula glial por un TSAN a través de un proceso de transporte inverso y después es bombeada por TSANs a la neurona glutamatérgica. - La glutamina es convertida en glutamato dentro de la neurona presináptica glutamatérgica mediante la enzima glutaminas a y bombeada al interior de las vesículas sinápticas mediante el transportador vesicular de glutamato donde se almacena para futuras liberaciones.

● Receptores de glutamato: 1. Receptores metabotrópicos. Están presentes tanto en neuronas presinápticas como postsinápticas y están acoplados a proteínas g. Existen al menos 8 subtipos de receptores que se organizan entre grupos separados. Parece ser que los grupos 2 y 3 se localizan presinápticamente, donde tiene una función como autorreceptores para bloquear la liberación de glutamato mientras que los receptores del grupo 1 se localizan en la postsinapsis dónde pueden interactuar con otros receptores, como los receptores del canal

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iónico regulado por ligando, facilitando y potenciando así la neurotransmisión excitatoria glutamatérgica. 2. Receptores iónicos. Destacan los receptores NMDA, AMPA y kainato. También son conocidos como receptores ionotrópicos o receptores acoplados. Tienden a presentar una localización postsináptica y trabajan juntos para modular la neurotransmisión postsináptica excitatoria desencadenada por el glutamato y son un interesante tipo de detector de coincidencias que pueden abrirse y permitir el paso del calcio al interior de la neurona, dando lugar a las acciones postsinápticas de la neurotransmisión glutamatérgica. Cuando el glutamato se une al NMDA, la glicina o d-serina se une también y ocurre una despolarización permitiendo que el tapón de magnesio se retire, produciendo potenciación a largo plazo y facilitación de la plasticidad.

● Principales vías glutamatérgica del cerebro: Al glutamato se le denomina interruptor general porque es capaz de excitar a casi cualquier neurona del cerebro. Dentro de las vías glutamatérgica destacan a) Cortico troncoencefálica. Se proyecta desde las neuronas cortico-piramidales a centros de neurotransmisión del tronco encéfalo, incluyendo los núcleos de Rafe encargados de la neurotransmisión serotoninérgica, el área tegmental ventral y la sustancia de la dopaminérgica y el locus coeruleus de la noradrenérgica. Esta vía es la clave de la regulación de la liberación de neurotransmisores. Actúa como freno en la vía dopaminérgica mesolímbica. b) Cortico estriatal. Desciende de las neuronas piramidales al estriado dorsal, también conocida como cortico accumbens cuando se proyecta en un área específica del estriado ventral. Estas vías terminan en las neuronas GABA destinadas a una estación de relé en otra parte del complejo estatal denominado globus pallidus c) Hipocampal estriatal. Se proyecta desde el hipocampo el núcleo accumbens hasta las neuronas GABA que se proyectan en la estación del relé en el globus pallidus. d) Tálamo cortical. Esta vía lleva la información de vuelta desde el tálamo hasta el córtex coma para procesar información sensorial la mayoría de las veces e) Cortico talámica. Se proyecta desde el tálamo dónde podría orquestar la forma en que las neuronas reacciona la información sensorial f) Cortico cortical directa. Son un conjunto de vías presentes en el córtex. Por un lado las neuronas piramidales pueden excitarse entre sí por medio de las entradas sinápticas directas desde su propio neurotransmisor glutamato. g) Cortico cortical indirecta. Una neurona piramidal puede inhibir a otra por medio de entradas indirectas, concretamente por medio de Internet drones que liberan GABA.

❖ Existen teorías que proponen que la actividad del glutamato en NMDA es hipofuncional debido a anomalías en la formación de la sinapsis de los receptores durante el neurodesarrollo. Esta teoría surge de las observaciones de los receptores que resultan hipofuncionales por la acción del antagonista del receptor NMDA fenciclidina o ketamina, se produce un estado psicótico muy similar a los síntomas de la esquizofrenia. Hipotéticamente las anomalías genéticas también producen hipofuncionalidad original de la propia esquizofrenia. La anfetamina que libera

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dopamina también produce un estado psicótico de delirios y alucinaciones en personas normales similar a los síntomas positivos de la esquizofrenia. Parece ser que el receptor antagonista NMDA fenciclidina (PCP) puede mimetizar los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia, aislamiento social y disfunción ejecutiva. Existe una teoría bien asentada sobre la esquizofrenia que sugiere que ésta podría estar causada por anomalías del neurodesarrollo en la formación de la sinapsis glutamatérgica en una zona específica, concretamente en ciertas interneuronas GABA del córtex cerebral. interneuronas GABA tienen una proteína, llamada parvalbúmina que estaría defectuosa para la entrada de glutamato y formaría un receptor defectuoso de NMDA. Esto va a provocar un aumento conversatorio en la cantidad postsináptica de receptores alfa. Además, la desconectividad de las neuronas en el hipocampo provocaría la hiperactividad de dopamina mesolímbica mientras que la activación de las neuronas glutamatérgicas en la vía cortico troncoencefálica conduce a la activación de GABA inhibe las neuronas de la vía mesocortical asociado a síntomas negativos y cognitivos.

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5. Antipsicóticos: Los antipsicóticos convencionales, también llamados típicos o de primera generación, comparten la propiedad farmacológica de ser antagonistas D2, la cual no solo es responsable de su eficacia antipsicótica sino también de otros muchos efectos secundarios.

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Pronto en los ensayos clínicos, tanto la clorpromazina como otros antipsicóticos, demostraron provocar “neurolepsis”, una exagerada lentitud o ausencia de movimientos así como conducta indiferente en animales de laboratorio. Los efectos terapéuticos de los antipsicóticos convencionales son debidos hipotéticamente al bloqueo de los receptores D2> específicamente en la vía mesolímbica de la dopamina. Desafortunadamente, para bloquear un número adecuado de receptores D2 en la vía mesolímbica dopaminérgica para reprimir los síntomas positivos, hay que bloquear simultáneamente el mismo número de receptores D2 por todo el cerebro, y esto provoca efectos secundarios no deseados (“se paga un alto precio para entrar en el negocio”) con los antipsicóticos convencionales. Hay múltiples propiedades de unión a receptor que teóricamente estarían vinculadas con las acciones clínicas adicionales de los antipsicóticos, desde acciones antimaniacas, hasta efectos antidepresivos, pasando por riesgo cardiometabólico y sedación. El empleo de estos como clase en la práctica clínica está siendo revisado, incluyendo consideraciones sobre cómo cambiar desde un antipsicótico a otro y cómo usar antipsicóticos en pacientes difíciles que son resistentes al tratamiento o violentos.

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6. Trastornos del humor: Existe una tremenda variación en la presentación de pacientes con trastorno bipolar. Históricamente, el trastorno bipolar ha sido categorizado como I, II, o no especificado (NE). No obstante, es más útil pensar en estos pacientes como pertenecientes a un espectro bipolar e identificar subcategorías de presentaciones tal y como Hagop Akiskal describe: 1. Bipolar ¼. Estos pacientes tienen un humor inestable pero no un trastorno bipolar reglado, aunque aún pueden recibir tratamiento con estabilizadores del humor añadidos a tratamientos antidepresivos consistentes. 2. Bipolar ½. Trastorno esquizoafectivo. Tratamientos antipsicóticos. 3. Bipolar I ½. Estos pacientes a menudo terminarán desarrollando un episodio depresivo mayor y su diagnóstico entonces cambiará a trastorno bipolar II, pero entre tanto pueden ser tratados para hipomanía mientras se vigila una futura aparición de episodio de trastorno depresivo mayor. 4. Bipolar II ½. El tratamiento de sus episodios depresivos mayores con antidepresivos en monoterapia puede provocar un aumento de las oscilaciones anímicas e incluso inducir un episodio maníaco pleno, de la misma manera que puede suceder en pacientes bipolares I o II con episodios depresivos. 5. Bipolar III. Estos pacientes no son buenos candidatos para monoterapia antidepresiva. 6. Bipolar III ½. Trastorno bipolar asociado al abuso de sustancias 7. Bipolar IV. En estos casos, puede ser útil vigilar la necesidad de otro tratamiento aparte de la monoterapia antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia o desarrolla delación rápida, hipomanía, o estados mixtos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan un trastorno bipolar formal, dichos pacientes pueden responder mejor a los estabilizadores del humor. 8. Bipolar V. Aún se sigue investigando si estos pacientes pueden ser tratados con monoterapia antidepresiva sin precipitar manía, o si bien requieren agentes con efectos secundarios potencialmente mayores como estabilizadores del humor, litio y/o antipsicóticos atípicos. 9. Bipolar VI. Tratado con estabilizadores del humor y antipsicóticos atípicos.

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6.1 Neurotransmisores y circuitos en trastornos del humor: Tres neurotransmisores principales han sido implicados tanto en la fisiopatología como en el tratamiento de los trastornos del humor; norepinefrina (noradrenalina), dopamina y serotonina. [Sistema de neurotransmisión monoaminérgico]

● Neuronas noradrenérgicas: La neurona noradrenérgica utiliza la norepinefrina (noradrenalina) como neurotransmisor. La tirosina (TYR), un precursor de la norepinefrina (NE), es introducida en los terminales nerviosos NE por un transportador de tirosina y convertida en DOPA por la enzima tirosina hidroxilasa (TOH). La DOPA es convertida entonces en dopamina (DA) por la enzima DOPA descarboxilasa (DDC). Finalmente, la DA es transformada en NE por la dopamina beta hidroxilasa (DBH). Después de la síntesis, la NE es almacenada en vesículas sinápticas por el transportador vesicular de monoaminas (VMAT2), donde permanece hasta su libe...