Thrombocytopoïèse + Groupes sanguins PDF

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M. TAGZIRT - MCU...

Description

2017-2018

Thrombopoïèse et groupes sanguins Thrombopoïèse

– UE VIII : – Hématologie Semaine : n°6 (du 9/10/17 au 13/10/17) Date : 10/10/2017

Heure : de 9h00 à 10h00

Binôme : n°70

Professeur : Pr. Tagzirt Correcteur : n°71

Remarques du professeur

PLAN DU COURS

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2017-2018

Thrombopoïèse et groupes sanguins

I)

INTRODUCTION

II)

LA THROMBOPOIESE

A)

L'origine et la compartimentation des plaquettes

1)

Les étapes de la thrombopoïèse

2)

Les progéniteurs et précurseurs

3)

L'endomitose

B)

Les marqueurs de la lignée plaquettaires

C)

La formation des plaquettes

D)

La localisation et la cinétique de la thrombopoïèse

III)

LA REGULATION DE LA THROMBOPOÏÈSE

A)

La régulation positive de la thrombopoïèse

1)

Les facteurs de croissances et les cytokines

2)

La thrombopoïétine

B) IV)

La régulation négative de la thrombopoïèse LES PLAQUETTES

A)

Généralités sur les plaquettes

B)

La morphologie des plaquettes

1)

Les systèmes membranaires

2)

Les systèmes membranaires intracellulaires

3)

Les glycoprotéines de membrane

4)

Les granules intraplaquettaires

5)

Le cytosquelette plaquettaire

C)

Les principales fonctions des plaquettes

D)

L'exploration des plaquettes

E)

Les signes cliniques et l'interrogatoire

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2017-2018

Thrombopoïèse et groupes sanguins

I)

INTRODUCTION

II)

LA THROMBOPOIESE

A)

L'origine et la compartimentation des plaquettes

B)

Les marqueurs de la lignée plaquettaires

C)

La formation des plaquettes

D)

La localisation et la cinétique de la thrombopoïèse

La production des plaquettes est une succession de multiplications de matériel génétique sans division cytoplasmique. Le but est de former des mégacaryocytes polyploïdes (supérieurs à 2N) permettant la production d'un nombre important de plaquettes sanguines. Le taux de plaquettes est 150 et 450 G/L La durée de vie est: – 8 à 12 jours lors du transit médullaire – 7 à 10 jours dans la circulation sanguine Chez certaines patients en thrombopénie, il faut transfuser des culots plaquettaires dont la durée de vie est d'environ une semaine. Un mégacaryocyte est capable de former entre 2 000 à 3 000 plaquettes par jour Ce processus de production est très finement régulé.

III)

LA REGULATION DE LA THROMBOPOIESE

La régulation de la thrombopoïèse est à la fois : – Positive – Négative

A)

La régulation positive de la thrombopoïèse

La régulation positive de la thrombopoïèse s'effectue via : – Les cytokines et facteurs de transcription – La thrombopoïétine

1)

Les cytokines et facteurs de transcription

Le SCF et l'interleukine-3 interviennent au niveau de la mise en cycle des progéniteurs et CSH. 3/14

2017-2018 2)

Thrombopoïèse et groupes sanguins La thrombopoïétine

GÉNÉRALITÉS SUR LA THROMBOPOÏÉTINE La thrombopoïétine (TPO) agit presque exclusivement en synergie avec d'autres facteurs de croissances tel que lL-3 et le SCF. Elle va avoir une synthèse : – Hépatique constitutive : il n'y a pas besoin de stimuler les cellules hépatiques pour permettre la synthèse de TPO. – Rénale – Stromale Il joue un rôle majeur dans : – La mise en cycle – La production – La régulation de la thrombopoïèse

LE RÉCEPTEUR DE LA THROMBOPOÏÉTINE (TPO-R) (TPO-R) La TPO va agir sur un récepteur de la TPO (TPO-R). Le récepteur de la TPO est un produit du proto-oncogène C-mpl et appartient aux récepteurs des facteurs de croissance hématopoïétiques de type I. Il présente : – Un domaine extracellulaire fixant le ligand – Un domaine transmembranaire – Un domaine intracellulaire associé à des kinases intracellulaires (dont JAK2) et des molécules de transduction permettant la prolifération des cellules. Chez certains patients présentant une mutation de la kinase JAK2 : des syndromes myéloprolifératifs peuvent être induits engendrant la production des plaquettes sanguines. L'expression du récepteur se fait au niveau : – Des plaquettes : on dénombre entre 25 à 100 TPO-R à la surface d'une seule plaquette – Les cellules endothéliales et le système nerveux central L'expression du récepteur est constitutive mais est modulé par son internationalisation après fixation de la TPO après fixation de la TPO sur son récepteur.

LE MÉCANISME DE RÉGULATION VIA LA TPO Le mécanisme de la thrombopoïèse est finement régulé La découverte a été majeure pour les patients souffrant de thrombopénie ou de thrombocytose. Les premières découvertes ont été mises à jour grâce à des observations cliniques.

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Les caractéristiques de régulation sont : – La concentration circulante en TPO est inversement corrélée au nombre de plaquettes et mégacaryocytes – La production de TPO est constitutive : la production de l'ARNm n'augmente pas dans les thrombocytopénies – La régulation de la concentration en TPO est directement fonction du taux de plaquette et met en jeu une internationalisation du complexe ligand / récepteur. Lors d'une thrombopénie, centrale c'est-à-dire liée à une production insuffisante des plaquettes, le nombre de récepteurs capables de fixer la TPO diminue entrainant une augmentation plasmatique de la concentration en TPO et stimulant la prolifération des mégacaryocytes Le foie est le principal producteur de TPO circulant dans le sang : Thrombopénie

Thrombocytose

Diminution

Augmentation

Nombre de récepteurs de la TPO

Diminution

Augmentation

Concentration plasmatique en TPO

Augmentation

Diminution

Production de TPO

Augmentation

Diminution

Thrombopoïèse

Augmentation

Diminution

Nombre de plaquettes

LES RÔLES PHYSIOLOGIQUES DE LA TPO La TPO a une action sur la mégacaryopoïèse et l'hématopoïèse : – Un facteur d’amplification des CSH – La prolifération des progéniteurs mégacaryocytaires et l'endomitose – La maturation cytoplasmique du mégacaryocytes La TPO a une fonction plaquettaire: – Ex-Vivo : elle n'influence pas à elle-seule la fonction plaquettaire mais augmente sa sensibilité aux divers agonistes (ADP, collagène et thrombine) – In vivo : il y a une absence d'activation plaquettaire ou de thromboses La TPO permet surtout la régulation de la thrombopoïèse.

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B)

Thrombopoïèse et groupes sanguins

La régulation négative de la thrombopoïèse

La régulation négative de la thrombopoïèse peut freiner la production de thrombocytes.

Elle se fait via des produits spécifiques provenant de la libération plaquettaire grâce à : – Des facteurs induisant une inhibition de la prolifération, la maturation des progéniteurs et mégacaryocytes Le PF4 Le TGF β – Une boucle rétro-négative via la ploïdisation et la maturation cytoplasmique Elle se fait également via des produits non-spécifiques ne provenant pas de la libération plaquettaire : – Le TNF – L'INF α et γ pouvant être utilisés dans des situations de thrombocytose et de réactions inflammatoires

IV) A)

LES PLAQUETTES Généralités sur les plaquettes

Les plaquettes sanguines sont directement mesurables dans le sang circulant et leur taux est compris entre 150 et 450 G/L. Ce sont de petits fragments cellulaires anucléées de 2 à 5 µm La durée de vie est entre 7 et 12 jours : l'élimination se fait par les macrophages médullaires essentiellement au niveau de la rate. les plaquettes jouent un rôle dans : – L'hémostase primaire – La coagulation

B)

La morphologie des plaquettes

En passant d'un état de repos à un état d’activation, il y a formation d'une surface catalytique favorisant les réactions d'activation des facteurs de la coagulation. La plaquette a sur un frottis sanguin coloré en MGG : – Une forme arrondie ou ovalaire de quelques micromètres – Un cytoplasme basophile peu visible à cause des granulations – De nombreuses granulations azurophiles – Une anisocytose physiologique – L'absence de noyau 6/14

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Thrombopoïèse et groupes sanguins

Son volume moyen plaquettaire (VMP) est de 7 à 10 fL. La plaquette est différente en microscopie en contraste de phase : – Les plaquettes circulants ayant une forme discoïde – Les plaquettes activées émettant des pseudopodes

1)

Les systèmes membranaires

Les plaquettes présentent une double couche de phospholipides de répartition asymétrique avec : – De la phosphatidylcholine sur le feuillet externe – De la phosphatidylsérine et de la phosphatidyléthanolamine sur le feuillet interne soit une charge électronégative Après activation des plaquettes, des flippasses vont faire retourner les phospholipides sur la face externe. Ce mécanisme permet aux plaquettes de jouer leur rôle : – D'adhésion – D'agrégation dans l'hémostase primaire et dans la coagulation – De surface catalytique pour les différentes réactions d'activation de la coagulations Le système membranaire comprend également : – Des enzymes comme les ATPases, phospholipases, .. – Des glycoprotéines transmembranaires (GP2B et GP3) – Des récepteur

2)

Les systèmes membranaires intracellulaires

De nombreux systèmes canaliculaires présents dans les plaquettes permettent les échanges entre l'intérieur de la plaquette et le milieu environnant. Il s'agit d'un système tubulaire dense bien visible en ME et dérive du RE Il va : – Stocker du calcium nécessaire à certaines réactions enzymatique. – Contenir les cyclo-oxygénases favorisant la production de thromboxane A2 qui est un agoniste plaquettaire.

3)

Les glycoprotéines de membrane

Les glycoprotéines (GPO) de membrane présentes à la surface des plaquettes présentent une fonction très importante. Ce sont des sortes de récepteurs ou molécules d'adhésion pour d’autres types de molécules comme VWF, le collagène et la thrombine.

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Thrombopoïèse et groupes sanguins Les granules intraplaquettaires

LES TYPES DE GRANULES INTRAPLAQUETTAIRES Les granules intraplaquettaires sont au moins au nombre de 3 : – Les granules denses – Les lysosomes – Les granules α ont les plus nombreuses et contiennent un réservoir de protéines tel que le PF4, le VWF ou la β-thromboglobuline et des protéines plasmatiques comme le fibrinogène et le facteur V.

LE FACTEUR VWF VWF Le facteur de von Willebrand (VWF) intervient dans l'hémostase primaire et a un haut poids moléculaire. Il existe des mutations de ce facteur entrainant des hémorragies chez les patients. Il existe également des modifications de ce facteur liées non pas à un mécanisme génétique mais à des modifications de flux. Chez des patients ayant une sténose valvulaire (où il y aune altération de certaines valves du cœur), il y a des modifications du shear stress entrainant des modifications de la structure du VWF entrainant des syndromes hémorragiques. Ce facteur est aussi présent dans les cellules endothéliales tapissant la paroi des vaisseaux.

5)

Le cytosquelette plaquettaire

La plaquette passe d'un état de repos à un état activé se fait en plusieurs étapes : – La contraction du cytosquelette et la dégranulation de ces plaquettes entraine un changement de forme permettant l'adhésion à l’endothélium – L'étalement de la cellules avec la formation de pseudopodes – L'agrégation plaquettaire et donc la formation du caillou passant d'un état réversible à un état totalement irréversible sous l'effet du calcium, La présence de nombreux récepteurs à la surface des plaquettes explique la fonction des plaquettes.

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C)

Thrombopoïèse et groupes sanguins

Les principales fonctions des plaquettes

Les plaquettes jouent un rôle dans : – L'adhésion via des récepteurs spécifiques – L'activation / l'agrégation plaquettaire entre elles car présentant des récepteurs capables de fixer : Des agonistes telles que l'ADP et la thrombopénie Des antagonistes pharmaceutiques comme l'aspirine et le clopidogrel

D)

L'exploration des plaquettes

L'exploration se fait via un prélèvement sanguin sur : – Un myélogramme – Un frottis sanguin – Un prélèvement sur le bout du doigt Les valeurs physiologiques des plaquettes sont indépendantes de l'âge et du sexe et sont de 150 à 450 G/L. La numération plaquettaire fait partie de la numération formule sanguine (NFS) et donc de l'hémogramme. Elle se fait manuellement ou sur un automate. Il faut éliminer les fausses thrombopénies révélées par l'hémogramme et liées à l'agrégation plaquettaire par l'ajout d'EDTA. Pour cela il faut réaliser une autre numération sur tube citraté. Si la thrombopénie est révélée, on considère qu'il s'agit d'une vraie thrombopénie et on peut alors rechercher la cause de cette thrombopénie.

La physiopathologie est de 2 types : – La thrombopénie centrale où la richesse mégacaryocytaire est diminuée – La thrombopénie périphérique où la richesse mégacaryocytaire est normale ou augmentée Le biologiste ne peut rendre un résultat tant que la fausse thrombopénie n'a pas été vérifiée.

E)

Les signes cliniques et l'interrogatoire LES SIGNES CLINIQUES

Lors d'une blessure plusieurs mécanismes se mettent en marche notamment l’agrégation plaquettaire essayant de limiter les pertes sanguines. En cas de thrombopénie, l’hémorragie ne va pas être stoppée, il y aura un syndrome hémorragique dont les signes cliniques sont superficiels et visibles à l'oeil (pour des taux inférieurs à 30 G/L). Ces signes cliniques touchent essentiellement les muqueuse, épiderme et la peau. 9/14

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Thrombopoïèse et groupes sanguins

Ces hémorragies vont être fonction de l'intensité de la thrombopénies : la symptomatologie hémorragie est variable Les signes cliniques peuvent être : – La pétéchie constitue des points présents à la surface de la peau. – Le purpua cutano-muqueux se produit lorsque les pétéchies sont nombreuses et regroupées dans une zone précise – L'ecchymose est une tâche de purpura beaucoup plus importante – Les bulles hémorragiques sont un signe de gravité – Les hémorragies rétiniennes par observation du fond de l'oeil Il faut vérifier le type d'hémorragie (spontanée ou provoquée) et si une pathologie est associée.

L'INTERROGATOIRE L'interrogatoire du patient est important et porte sur : – Les antécédents familiaux – La prise de médicaments comme l'héparine, les sulfamides et les céphalosporines – Les lésions pré-existantes Il permet de savoir si la thrombopénie est connue depuis un certain temps c’est-à-dire savoir l'intensité de la thrombopénie. : certains patients présentent un taux plaquettaire à 100 G/L mais leur organisme s’accommode parfaitement de cette thrombopénie. Ainsi il est intéressant de connaître la variation de la thrombopénie : un patient présentant habituellement un taux à 300G/L et dont le taux baisse brutalement à 30 G/L est une urgence.

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Thrombopoïèse et groupes sanguins

IMMUNO-HEMATOLOGIE : GROUPES SANGUINS ET REGLES DE TRANSFUSIONS

– UE VIII : – Hématologie

I)

INTRODUCTION A)

L'historique

B)

Les systèmes des groupes sanguins

C)

Les définitions

II)

LE SYSTEME ABO

A)

Généralités sur le système ABO

B)

La génétique des antigènes ABO

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Thrombopoïèse et groupes sanguins

2017-2018

I)

INTRODUCTION

A)

L'historique (à ne pas apprendre hormis si vous avez du temps à perdre)

Le sang a toujours fasciné. Il fallu attendre 1940 pour montrer qu'il existait différents types de groupes sanguins avec des phénotypes différents : ABO et Rhésus. Une équipe a isolé en 1995, l'ADN codant d'une enzyme intervenant dans la synthèse des antigène de groupe sanguin.

B)

Le systèmes des groupes sanguins

Le système de groupe sanguin est un ensemble de 33 groupes sanguins décrits notamment le système ABO. Le système ABO peut être strict, spécifique au niveau des CB et plaquettes. Parmi tout ces systèmes, seule une dizaine ont une importante capitale dans les règles de transfusion. Les plus importants sont : – Le système ABO peut être strict, spécifique au niveau des globules blancs et plaquettes – Le système Rhésus – Le système Kell Les applications de ces systèmes sont : – Les transfusions sanguines – les greffes de tissus et d'organes – La prévention des incompatibilité foeto-maternelles Le sang est irremplaçable et vital : beaucoup de chercheurs essaient de substituer du sang.

C)

Les définitions relatives aux groupes sanguins LE GROUPE SANGUIN

Un groupe sanguin est un ensemble d’antigènes anotypiques présents à la surface des cellules et faisant partie d'une même famille dont le type est génétiquement déterminé

L'ANTIGÈNE L'antigène est une molécule membranaire spécifique du groupe sanguin retrouvé la surface des globules rouges. Plus un antigène est immunogène plus le risque d'apparition d'anticorps dirigé contre lui est élevé. 12/14

Thrombopoïèse et groupes sanguins

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Or les antigènes de groupe sanguins sont très immunogènes : la transfusion du sang pour lequel il n y' a pas de compatibilité entraine des signes cliniques chez la personne transfusée.

L'ANTICORPS L'anticorps est une protéine retrouvées dans le plasma et dans le sérum et sont des immunoglobulines circulantes produites par le système immunitaire pouvant se lier spécifiquement à un antigène Ils peuvent être : – Naturels existant même en absence de stimulation antigène – Induits ou immuns produits suite à une stimulation par un antigène étranger comme la vaccination – Réguler – Irrégulier Les anticorps réagissent de manière spécifique pour former un complexe antigène / anticorps.

II)

LE SYSTEME ABO

A)

Généralités sur le système ABO

A la surface de la membrane du globule rogue, il y a de nombreux récepteurs et d’antigène notamment les antigènes du système ABO. Le système ABO a décrit pour la première fois 1901 les groupe sanguines par Karl Landsteiner. En mélangeant plusieurs types de groupes sanguins, il peut y avoir une agglutination des globules rouges et est une réaction visible à l'oeil. Par convention, le groupe sanguin ABO d'in individu est défini par le ou les AG présents à la surface des GR. – Le groupe A en présence d'antigène A – Le groupe AB en présence d'antigènes A et B – Le groupe B en présence d'antigène B – Le groupe O en absence d'antigène

B)

La génétique des antigènes ABO

Le système du groupe ABO est sous la dépendance de 3 allèles présents sur le chromosome 9 : – L'allèle A est co-dominant avec l'allèle B par rap...