Toxicocinética y toxicodinamia PDF

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Hablamos de toxicocinetica toxicodinamia de los principales alimentos desde el punto de vista de la medicina. Explica de que manera son procesados estos componentes y de que manera responde el organismo ante su paso....

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Toxicocinética La farmacocinética estudia el curso temporal de las concentraciones de los fármacos en el organismo. Su conocimiento proporciona información importante para valorar o predecir la acción terapéutica o tóxica de un fármaco. La concentración de un fármaco en el lugar de acción es consecuencia de 4 procesos; Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción (“ADME”). La toxicocinética deriva de la farmacocinética y sus características principales son: Estudia los procesos “ADME” en situación de intoxicación. - Aporta las bases para seleccionar las intervenciones terapéuticas más apropiadas acordes con los cambios en los procesos ADME en el tratamiento de intoxicaciones. - Permite anticipar el inicio y duración de los efectos tóxicos y monitorizar la eficacia de las medidas terapéuticas utilizadas y del uso de antídotos. La toxicocinética estudia los modelos y las descripciones matemáticas de la evolución temporal de la disposición (absorción, distribución, biotransformación y excreción) de los xenobióticos en el organismo. • El volumen aparente de distribución (V^) es el espacio hipotético en el que una cantidad de sustancia química se distribuye por el cuerpo para dar lugar a una concentración plasmática determinada. • El aclaramiento describe la velocidad de eliminación de la sustancia química y se expresa como el volumen de líquido del que se ha eliminado dicha sustancia por unidad de tiempo. • La semivida de eliminación T 1/2 es el tiempo necesario para que la concentración sanguínea o plasmática de una sustancia química se reduzca a la mitad. La toxicidad de una sustancia depende de la dosis. La concentración de un compuesto en su lugar de acción suele ser proporcional a la dosis, pero las diferencias en la cinética de los compuestos hacen que una misma dosis de dos o más sustancias puedan dar lugar a concentraciones sumamente diferentes en un órgano concreto. La piel, los pulmones y el tubo digestivo son las principales barreras que separan a los organismos superiores de un medio que contiene una gran variedad de sustancias química. Las excepciones son los productos cáusticos y corrosivos (ácidos, bases, sales oxidantes) que actúan por vía tópica. Una sustancia que haya sido absorbida hacia el torrente sanguíneo a través de cualquiera de estas tres barreras se distribuirá por todo el cuerpo, incluido el lugar donde resultará dañina: el órgano diana. Un compuesto químico puede tener una o varias dianas. Los compuestos tóxicos son eliminados de la circulación general mediante la bio transformación, la excreción y el depósito en diferentes zonas del cuerpo. El riñón, junto con los pulmones y el hígado, desempeña una función fundamental en la eliminación de la mayoría de los tóxicos. El órgano más activo en la biotransformación de las sustancias tóxicas es el hígado. La biotransformación suele ser un requisito para la excreción renal, ya que muchos tóxicos son liposolubles y para poder ser excretados por los riñones necesitan transformarse en productos hidrosolubles.

Los productos tóxicos atraviesan la membrana de muchas células, como las del epitelio estratificado de la piel, las de las delgadas capas celulares de los pulmones o el tubo digestivo, el endotelio capilar y las de las células diana tisulares. Las proteínas se encuentran insertas en la bicapa lipídica y algunas incluso la atraviesan, permitiendo la formación de poros acuosos. Una sustancia química puede pasar a través de una membrana mediante un transporte pasivo, en el que la célula no consume energía, o mediante un transporte especializado en el cual la célula proporciona la energía necesaria para trasladar la sustancia tóxica a través de su membrana. El proceso por el cual los tóxicos atraviesan las membranas del cuerpo y entran en el torrente sanguíneo se denomina absorción. Los principales lugares de absorción son el tubo digestivo, los pulmones y la piel. La administración enteral comprende todas las vías propias del tubo digestivo (sublingual, oral y rectal), mientras que la administración parenteral abarca las demás vías (intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, etc.). El tubo digestivo es uno de los lugares más importantes para la absorción de las sustancias tóxicas. Muchos tóxicos ambientales acceden a la cadena alimenticia y se absorben en el tubo digestivo junto con los alimentos. La absorción de las sustancias tóxicas puede tener lugar a lo largo de todo el tubo digestivo, incluso en la boca y en el recto. Los xenobióticos con pH ácido se mantendrán en el estómago en estado no ionizado siendo absorbidas a este nivel rápidamente y en la primera porción de intestino delgado, por el contrario, las bases se absorberán mejor en el intestino. Son pocos los tóxicos que se absorben de forma activa en el tubo digestivo; la mayoría entra en el cuerpo por difusión simple. Después de la administración oral de un compuesto químico, la cantidad de éste que accede a la circulación general depende de la cantidad que haya sido absorbida por las células del tubo digestivo, de la biotransformación sufrida en dichas células y de la extracción hepática hacia la bilis. Este fenómeno de eliminación de las sustancias antes de su entrada en la circulación general se denomina eliminación p re sistémica o efecto de primer paso. Las sustancias tóxicas que se absorben en los pulmones suelen ser gases, vapores de líquidos volátiles o volatilizables y aerosoles. Las principales características que influyen en la absorción después de la exposición a aerosoles son el tamaño del aerosol y la hidrosolubilidad del compuesto químico que contiene. Para poder ser absorbidos a través de la piel, los tóxicos deben atravesar la epidermis o los anejos cutáneos. La barrera que determina la absorción dérmica es la capa más externa de la epidermis. el estrato córneo, constituida por una agrupación densa de queratinocitos que han perdido el núcleo y que por lo tanto son biológicamente inactivos. Todas las sustancias tóxicas cruzan el estrato córneo por difusión pasiva. La permeabilidad de la piel depende tanto de la capacidad de difusión como del grosor del estrato córneo. Existen otras vías, denominadas especiales, como son las vías intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intravenosa. En esta última se introduce el tóxico directamente en el torrente sanguíneo, eliminando así el proceso de absorción. Además de a través de la piel, el tubo digestivo y los pulmones, las sustancias químicas se pueden administrar a los animales de experimentación por otras vías especiales, como son las vías intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intravenosa. En esta última se introduce el tóxico directamente en el torrente sanguíneo, eliminando así el proceso de absorción.

Una vez en la sangre, el tóxico se distribuye o se desplazca por todo el cuerpo. La distribución hasta los órganos o tejidos depende fundamentalmente del flujo sanguíneo y de la velocidad de difusión desde el lecho capilar hacia el interior de las células de un determinado órgano o tejido. La distribución de los tóxicos suele ser compleja y depende de factores decisivos tales como su unión a otros compuestos o su disolución en diferentes depósitos corporales, como son el tejido adiposo, el hígado y el hueso. Los tóxicos a menudo se concentran en un tejido específico, que puede ser o no el lugar de su acción tóxica. A medida que son biotransformados o excretados fuera del cuerpo, se van liberando desde los depósitos (almacén) Dado que únicamente la fracción libre de una sustancia química se encuentra en equilibrio por todo el cuerpo, su unión a otros compuestos o su disolución en determinados constituyentes corporales alterará de manera considerable la distribución del xenobiótico. El almacenamiento disminuye la concentración del tóxico en el órgano diana; Como consecuencia, la semivida biológica de las sustancias almacenadas puede ser muy larga. En el hígado y el riñón, proteínas tales como las ligandinas y la metalotioneína poseen una elevada afinidad por muchos compuestos orgánicos y por los metales, respectivamente. Muchas sustancias tóxicas intensamente lipófilas se distribuyen y se concentran en el tejido adiposo. La captación de los xenobióticos por parte de los huesos es un fenómeno químico esencialmente superficial en el que se produce un intercambio entre los cristales de hidroxiapatita de la superficie ósea y el líquido extracelular que está en contacto con ella. La biotransfonnación es la conversión metabólica de las sustancias químicas v endógenas y xenobióticas en compuestos más hidrosolubles. • En la biotransformación de los xenobióticos participa un pequeño número de enzimas que tienen una amplia especificidad por el sustrato. • Las reacciones de fase 1 abarcan la hidrólisis, la reducción y la oxidación. Estas reacciones exponen o introducen un grupo funcional ( —OH, —NH,, — SHj o COOH) y habitualmente aumentan poco la hidrofilia. • Las reacciones de biotransformación de fase II abarcan la glucuronidación. La sulfonación (más conocida como sulfatación), la acetilación, la metilación y la conjugación con glutatión (síntesis de ácido mercaptúrico), y suelen aumentar la hidrofilia y la eliminación. Los tóxicos se eliminan del cuerpo por varias vías diferentes. Muchos xenobióticos necesitan transformarse en sustancias más hidrosolubles antes de poder ser excretados por la orina. Todas las secreciones corporales parecen tener la capacidad de excretar sustancias químicas; se han encontrado tóxicos en el sudor, en la saliva, en las lágrimas y en la leche. En el caso de la orina, Los tóxicos se excretan por la orina gracias a los mismos mecanismos que utiliza el riñón para eliminar del cuerpo los productos finales del metabolismo intermediario: filtración glomerular, excreción tubular por difusión pasiva y secreción tubular activa. Los compuestos de un peso molecular de hasta 60 000 se filtran en los glomérulos. En el túbulo renal proximal se reabsorben las proteínas plasmáticas que se han filtrado en el glomérulo. Un tóxico que se una a estas proteínas de pequeño tamaño puede ser transportado al interior de las células del túbulo proximal y causar toxicidad.

La excreción fecal es la otra gran vía para eliminar del cuerpo los xenobióticos. Además de los materiales inasimilables, proporciones variables de nutrientes y xenobióticos que están presentes en los alimentos o que son ingeridos voluntariamente (fármacos) atraviesan el tubo digestivo sin ser absorbidos, contribuyendo a la excreción fecal. La vía de eliminación biliar es quizás la que más contribuye a la excreción fecal de los xenobióticos y de sus metabolitos. El hígado extrae de la sangre los productos tóxicos absorbidos en el tubo digestivo, Además, el hígado es el lugar principal de biotransformación de los tóxicos, y los metabolitos así formados pueden excretarse directamente por la bilis. Las sustancias que a temperatura corporal se encuentran en su mayoría en estado gaseoso y los líquidos volátiles se eliminan fundamentalmente por los pulmones. Una aplicación práctica de este principio es la prueba de análisis del aliento para determinar la cantidad de etanol presente en el cuerpo.

Toxicodinamia Para que un tóxico cause un daño, en primer lugar, se debe estar expuesto a él y en segundo lugar el tóxico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el período de exposición del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a través de las membranas celulares y/o facilitando su excreción. Estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los tóxicos y sus mecanismos de acción. ► Obtención de conocimientos fundamentales de la regulación bioquímica y fisiológica ► La fase toxicodinámica, que se refiere a la interacción de los tóxicos (moléculas, iones, coloides) con lugares de acción específicos en las células o dentro de ellas — receptores—, con el resultado último de un efecto tóxico. se caracteriza por la presencia, en sitios específicos, del agente tóxico o de su producto de biotransformación. Al interactuar con moléculas orgánicas producen alteraciones bioquímicas, morfológicas y funcionales que caracterizan el proceso de intoxicación. Toxicodinámica Para que un tóxico cause un daño, en primer lugar, se debe estar expuesto a él y en segundo lugar el tóxico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el período de exposición del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a través de las membranas celulares y/o facilitando su excreción. El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el tóxico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los órganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy complejo. Por conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta de cuatro pasos: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción. El proceso se conoce por sus siglas ADME.

La fase toxicodinámica se caracteriza por la presencia, en sitios específicos, del agente tóxico o de su producto de biotransformación. Al interactuar con moléculas orgánicas producen alteraciones bioquímicas, morfológicas y funcionales que caracterizan el proceso de intoxicación. Mecanismos de acción:      

Receptor (Sitio en donde interactúa el tóxico) Macromolécula de unión (Proteínas; procesos de transporte, estructurales, hormonas) Factores de crecimiento Neurotransmisores Enzimas de vías metabólicas Ácidos nucleicos

Mecanismos básicos de toxicidad (ejercen acciones sobre)    

Estructura celular Función celular Destrucción o muerte celular Lesiones en membrana celular

Daños en orgánulos subcelulares:       

Retículo endoplásmico Mitocondrias Ribosomas Lisosomas Citoesqueleto ADN Modificación de la permeabilidad de la membrana Alteraciones de la reproducción celular...