Transportmechanismen und Resorption Niere PDF

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Transportmechanismen

Proximaler Tubulus Im proximalen Nephron (= proximaler Tubulus) werden große Stoffmengen aus dem Primärharn rückresorbiert. Diese Stoffe durchqueren das Tubulusepithel dabei auf unterschiedliche Weise: Entweder durch die Epithelzellen hindurch (= transzellulär) oder zwischen den Zellen (= parazellulär).

Transzelluläre Resorption •

Beschreibung: Transporter schleusen Stoffe aktiv durch die Epithelzellen hindurch

•

Ort: Überwiegend frühproximal

•

Mechanismus (sekundär aktive Transporter) 1. Basolaterale Na+/K+-ATPase transportiert (unter ATP-Verbrauch) Na+ aus der Zelle heraus und K+ in die Zelle hinein 2. Bildung eines hohen elektrochemischen Gradienten für Na+ 3. Der Transport von Natrium in die Zelle (= Triebkraft) erfolgt entweder im Symport oder im Antiport mit anderen Stoffen

➔ Wichtige Transporter 4. Apikal ▪

Na+/Glucose-Symporter (sog. SGLT1/SGLT2-Transporter)

▪

Na+/Aminosäuren-Symporter

▪

Na+/Phosphat-Symporter

▪

Na+/H+-Antiporter

5. Basolateral ▪

Na+/3HCO3--Symporter (sog. NBC1Transporter): Transportiert Natrium- und Bicarbonat-Ionen gegen ihren chemischen Gradienten aus der Zelle ins Niereninterstitium

Parazelluläre Resorption •

Beschreibung: Passiver Transport von Stoffen zwischen den Tubulusepithelzellen

•

Voraussetzung: „Undichte“ Tight Junctions (sog. leaky Tight Junctions) zwischen den Epithelzellen

•

Ort: Überwiegend spätproximal

•

Zwei Mechanismen treiben diese Resorptionsform an 1. Transepitheliales Potential 2. Solvent Drag

➔ Transepitheliales Potential •

Beschreibung o

•

Das transepitheliale Potential beschreibt die Differenz zwischen diesen beiden Potentialen

Das Transepitheliale Potential verändert sich im Verlauf des proximalen Tubulus o

Frühproximal: Dem Tubuluslumen wird viel Na+ und damit positive Ladung entzogen → Lumen wird zunehmend negativer → Lumennegatives transepitheliales Potential entsteht

o

Spätproximal: Das lumennegative Potential drängt Cl- aus dem Tubuluslumen ins Blut/Interstitium → Cl- wird resorbiert → Lumen wird dadurch zunehmend positiver → Lumenpositives transepitheliales Potential entsteht → Dadurch werden Kationen aus dem Lumen gedrängt → Kationen (Mg2+, Ca2+,Na+, K+) werden resorbiert

Solvent drag •

Beschreibung: Konvektiver Transport der im Wasser gelösten Stoffe

•

Mechanismus: Resorption von Stoffen im proximalen Tubulus → Osmotischer Gradient zwischen Tubuluslumen und Interstitium entsteht → Dem Gradienten folgend strömt Wasser aus dem Tubuluslumen ins Interstitium und „reißt“ Elektrolyte und kleine Moleküle mit sich

Henle- Schleife Die Henle-Schleife kann funktionell als ein Tubulusabschnitt betrachtet werden, setzt sich anatomisch/histologisch aber aus unterschiedlichen Tubulusbereichen zusammen. Die wichtigste Aufgabe der Henle-Schleife ist die Harnkonzentrierung.

Dünner, absteigender und aufsteigender Teil der Henle-Schleife •

Absteigender Intermediärtubulus: Wasserresorption durch Aquaporin-1-Kanäle (AQP 1)

•

Aufsteigender Intermediärtubulus: Wasserundurchlässig; enthält keine Aquaporine

Dicker, aufsteigender Teil der Henle-Schleife •

Wichtigste Eigenschaften: Impermeabel für Wasser und permeabel für NaCl

Transzelluläre Resorption Wichtigster Transporter: Na+/K+/2Cl--Transporter (NKCC2) Mechanismus (sekundär aktiver Transporter) •

Basolaterale Na+/K+-ATPase generiert einen Natriumgradienten, der vom Tubuluslumen in die Zelle gerichtet ist

•

Natrium folgt diesem Gradienten und nimmt durch den apikalen NKCC2 ein Kaliumund zwei Chlorid-Ionen mit vom Tubuluslumen in die Zelle. Mit diesen geschieht Folgendes:

•

Natrium wird basolateral durch Na+/K+-ATPase aus Zelle geschleust

•

Chlorid wird basolateral über Chloridkanäle wieder aus der Zelle geschleust

•

Kalium strömt apikal über Kaliumkanäle wieder zurück ins Lumen

Folge •

Ein positiv geladenes Teilchen (K+) gelangt über apikale Kanäle (ROMK) zurück ins Lumen, zwei negative Ionen (Cl-) und ein positives Ion (Na+) werden resorbiert

•

Netto verbleibt also eine positive Ladung im Lumen

•

Ein sog. lumenpositives transepitheliales Potential entsteht und bildet die Triebkraft für die Resorption weiterer Kationen: Na+, K+, Mg2+, Ca2+

Parazelluläre Resorption: Na+, K+, Mg2+, Ca2+ (angetrieben durch das lumenpositive Potential)

Distales Nephron Hier erfolgt die Feinabstimmung der Harnzusammensetzung, vor allem bzgl. der Konzentration der Elektrolyte sowie der Osmolarität - diese werden hier insb. durch Hormone beeinflusst. Das distale Nephron wird aufgeteilt in (1) den frühen distalen Tubulus und (2) den späten distalen Tubulus und das Sammelrohr.

Früher distaler Tubulus •

Wichtige Transporter (luminal)

•

Na+/Cl--Cotransporter

•

o

Transport: Transportiert ein Natrium- und ein Chlorid-Ion in die Tubuluszelle; wird durch Aldosteron induziert

o

Mechanismus: Sekundär-aktiver Transport

Ca2+-Kanal (ECaC) o

Transport: Transportiert ein Calcium-Ion in die Tubuluszelle

o

Mechanismus: Tertiär-aktiver Transport ▪

Zunächst wird Calcium basolateral über einen sekundär-aktiven 3 Na+/Ca2+-Antiport ins Niereninterstitium befördert

▪

Durch den aufgebauten Calciumkonzentrationsgradienten erfolgt die Aufnahme von Calcium in die Tubuluszelle passiv über einen tertiäraktiven Transport

Später distaler Tubulus und Sammelrohr •

•

Hauptzellen o

Epithelialer Na+-Kanal (ENaC): Natriumrückresorption; wird durch Aldosteron stimuliert

o

K+-Kanäle (ROMK): K+ strömt aus der Zelle ins Lumen, wird durch Aldosteron stimuliert

o

Aquaporin-2-Kanäle: Wasserresorption

Schaltzellen o

Schaltzellen Typ A: Sezernieren H+ ▪

o

Transporter: H+/K+-ATPase oder H+-ATPase

Schaltzellen Typ B: Sezernieren HCO3▪

Transporter: Cl-/HCO3--Transporter

Harnkonzentration Die Osmolarität des Niereninterstitiums nimmt im Verlauf von der Nierenrinde bis hin zur Papillenspitze von 290 mosmol/L bis maximal 1400 mosmol/L zu (sog. corticomedullärer Osmolaritätsgradient). Grundlage für die Entstehung dieses Gradienten ist das Gegenstromprinzip. Auch die Harnstoffrezirkulation spielt eine wichtige Rolle

Grundprinzipien •

Gegenstromprinzip der Niere: Wichtigster Mechanismus der renalen Harnkonzentration

Ablauf o

Aktive Natriumresorption im aufsteigenden Teil der HenleSchleife über Na+/K+/2Cl--Transporter

o

Wasser kann nicht folgen, da aufsteigender Teil für Wasser impermeabel ist

o

Niereninterstitium wird hyperosmolar

o

Absteigender Teil der Henle-Schleife (der das hyperosmolare Interstitium durchzieht) ist permeabel für Wasser

o

Durch den großen Osmolaritätsgradienten zwischen absteigendem Teil und Interstitium wird dem absteigenden Teil Wasser durch Resorption entzogen ▪

Folge: Energieeffiziente Harnkonzentrierung

Harnstoffrezirkulation: •

Harnstoff wird zunächst frei filtriert und im Verlauf sowohl resorbiert als auch sezerniert

Ablauf •

Proximales Nephron: Resorption von ∼50 % des Harnstoffs (freie Diffusion aus dem Tubulus ins Interstitium)

•

Distales Nephron: Größtenteils impermeabel für Harnstoff o

Sammelrohr

o

ADH vermittelt Einbau und Aktivierung der Urea-Transporter 1 (UT-1) in die luminale Membran

o

Aufgrund der hohen Harnstoffkonzentration im Lumen wird Harnstoff entlang seines chemischen Gradienten nun wieder ins innere Mark resorbiert ▪

Da Harnstoff innerhalb des Sammelrohres nur im medullären Teil resorbiert wird, akkumuliert es im Nierenmark

▪

▪

Akkumulierter Harnstoff entzieht dem absteigenden Teil der Henle-Schleife Wasser und trägt so zur Konzentrierung des Harns im absteigenden Teil der Henle-Schleife bei

Dünner Teil der Henle-Schleife:

Harnstoff tritt über Urea-Transporter 2 (UT2) wieder in das Tubuluslumen ein

Ablauf der Harnkonzentrierung 1. Proximales Nephron o

Resorption eines Großteils der filtrierten Stoffe, z.B. Glucose, Aminosäuren, Phosphat im Symport mit Natrium

o

Das Tubuluslumen wird im Vergleich zum Interstitium negativ geladen (lumennegatives transepitheliales Potential)

o

Interstitium wird im Vergleich zum Tubuluslumen hyperosmolar

o

Aufgrund des lumennegativen transepithelialen Potentials strömen nun Chlorid-Ionen ins Interstitium

2. Absteigender Teil der Henle-Schleife o

Praktisch keine aktiven Transporter

o

Diffusion von Wasser ins Interstitium (vermittelt durch Gegenstromprinzip der Niere)

o

Weiterer Entzug von Wasser durch im Nierenmark akkumulierten Harnstoff

o

Stark hyperosmolarer Harn erreicht den aufsteigenden Teil der HenleSchleife

3. Aufsteigender Teil der Henle-Schleife o

Natrium, Kalium und Chlorid werden mittels eines sekundär aktiven Transporters resorbiert, der Abschnitt ist jedoch impermeabel für Wasser

o

Das Interstitium wird im Vergleich zum Tubuluslumen hyperosmolar

o

Das Tubuluslumen wird im Verhältnis zum Interstitium positiv geladen (lumenpositives transepitheliales Potential) und treibt Kationen (Kalium, Natrium, Magnesium, Calcium) ins Interstitium

4. Distales Nephron (Sammelrohr) o

Durch den ADH-abhängigen Einbau von Aquaporinen wieder permeabel für Wasser

o

Das Wasser kann in das hyperosmolare Interstitium strömen

Natriumresorption Das im Glomerulus filtrierte Natrium wird zu etwa 99% resorbiert. •

Allgemeines Prinzip: Die Na+/K+-ATPase (basolateral) pumpt Natrium aus der Zelle (unter Verbrauch von 1 ATP werden 3 Na+ gegen 2 K+ getauscht) → Natriumgradient entsteht → Natrium-Ionen werden aus dem Tubuluslumen in die Tubuluszellen gezogen (sekundär-aktiver Transport)

•

Resorptionsmechanismen

•

Proximaler Tubulus

•

o

Na+-Symporter mit Kohlenhydraten, Aminosäuren, Phosphat

o

Na+/H+-Antiporter

o

Solvent Drag

Dünner, absteigender und dünner, aufsteigender Teil der HenleSchleife (Intermediärtubulus) o

•

Dicker, aufsteigender Teil der Henle-Schleife (Pars recta des distalen Tubulus) o

•

Na+/K+/2Cl--Transporter

Distaler Tubulus, Pars convoluta o

•

Parazelluläre Resorption (keine aktive Natriumresorption!)

NaCl-Cotransporter

Verbindungsstück und Sammelrohr o

Epitheliale Na+-Kanäle (ENaC)

Kaliumresorption und Kaliumsekretion •

•

Kaliumresorption: Etwa 90% des im Glomerulus filtrierten Kaliums werden resorbiert o

Proximaler Tubulus: Solvent Drag

o

Dicker, aufsteigender Teil der Henle-Schleife: Na+-K+-2Cl--Transporter

Kaliumsekretion o

Sammelrohr: K+-Kanäle

Die Kaliumkanäle im Sammelrohr sind funktionell an die ENaC (Epitheliale Natriumkanäle) des Sammelrohrs gekoppelt. Eine gesteigerte Natriumresorption durch die ENaC geht deshalb immer mit einer gesteigerten Kaliumsekretion einher!

Chloridresorption Etwa 99% des im Glomerulus filtrierten Chlorids werden wieder resorbiert. Die Chloridresorption ist eng an die Natriumresorption gekoppelt. •

Proximaler Tubulus: Solvent Drag

•

Dünner, aufsteigender Teil der Henle-Schleife: Passive Resorption

•

Dicker, aufsteigender Teil der Henle-Schleife: Na+-K+-2Cl--Transporter

•

Distaler Tubulus, Pars convoluta: NaCl-Cotransporter

Calciumresorption Ca. 95% des im Glomerulus filtrierten Calciums werden wieder resorbiert. •

Proximaler Tubulus: Parazellulär (Solvent Drag)

•

Aufsteigender Teil der Henle-Schleife: Parazellulär

•

Distaler Tubulus, Pars convoluta: ECaC (Epitheliale Calciumkanäle)

Magnesiumresorption Ca. 95% des im Glomerulus filtrierten Magnesiums werden wieder resorbiert. •

Proximaler Tubulus: Solvent Drag

•

Dicker, aufsteigender Teil der Henle-Schleife: Parazellulär (Triebkraft hierfür ist das lumenpositive transepitheliale Potential, welches durch den Na+/K+/2Cl-Transporter erzeugt wird)

Protonensekretion und Bicarbonatresorption Für die renale Protonensekretion sind das Phosphat- und Ammoniumsystem von besonderer Bedeutung. Etwa die Hälfte der Protonen werden als freie Protonen in das Tubuluslumen sezerniert und dort hauptsächlich durch den Phosphatpuffer gebunden. Die andere in das Tubuluslumen.

Protonensekretion •

Proximaler Tubulus

•

Na+/H+-Antiporter: Die Protonensekretion mittels dieses Transporters ist eng an die Bicarbonatresorption gekoppelt o

H+ gelangt mittels des Na+/H+-Antiporters ins Tubuluslumen und verbindet sich dort mit HCO3- zu Kohlensäure (H2CO3)

•

Im Bürstensaum sitzt die Carboanhydrase, welche H2CO3 zu H2O und CO2 spaltet

•

CO2 wird resorbiert und von einer zytosolischen Carboanhydrase wieder zu H2CO3 hydratisiert

•

H2CO3 zerfällt spontan in H+ und HCO3-

•

H+ wird nun wieder mittels des Na+/H+-Antiporters ins Tubuluslumen befördert

•

HCO3- verlässt die Zelle basolateral über den Na+/3HCO3--Symporter

•

Sammelrohr: Abhängig vom pH-Wert des Blutes dominiert hier einer der zwei Typen von Schaltzellen, die ineinander umgewandelt werden können o

Typ-A-Schaltzellen 1. H+-ATPase (primär-aktiv): Pumpt Protonen ins Tubuluslumen

o

Typ-B-Schaltzellen 1. Cl-/HCO3--Antiporter: Befördert Bicarbonat im Austausch mit Chlorid ins Tubuluslumen

➔ Bindung der Protonen im Harn •

Ammoniumsystem: Ausscheidung von Protonen an Ammonium-Ionen (NH4+) gebunden: siehe Sekretion harnpflichtiger Substanzen und Die Rolle der Leber bei der pH-Regulation)

•

Sekretion von Phosphat: PO43- wird glomerulär frei filtriert und verbindet sich im Tubuluslumen mit einem oder zwei H+-Ionen (zu HPO42- bzw. H2PO4-)

Protonen werden zum einen durch den Phosphatpuffer abgepuffert, zum anderen können sie in Form von NH4+ ausgeschieden werden.

Resorption von Proteinen und Aminosäuren Proteine und Aminosäuren werden im proximalen Tubulus fast vollständig resorbiert. •

Freie Aminosäuren: Über einen Na+-Symporter

•

Dipeptide, Oligopeptide, Polypeptide: Werden durch Peptidasen im Bürstensaum gespalten o

Aufnahme entweder über Endozytose oder mittels eines ProtonenSymporters

Kohlenhydratresorption •

Glucoseresorption: Im Normalfall wird die gesamte Glucose bereits im proximalen Tubulus wieder resorbiert.

•

SGLT2: Sitzt vermehrt am Anfang des proximalen Tubulus

•

▪

Resorbiert ein Molekül Glucose mit einem Molekül Natrium (Na+/Glucose-Symporter)

▪

Hohe Kapazität, aber geringe Affinität

SGLT1: Sitzt vermehrt am Ende des proximalen Tubulus ▪

Resorbiert ein Molekül Glucose mit zwei Molekülen Natrium (2Na+/Glucose-Symporter)

▪

Geringe Kapazität, aber hohe Affinität

•

Fructoseresorption: GLUT5 (natriumunabhängig)

•

Galactoseresorption: Ebenfalls SGLT1

Wasserresorption Die Wasserresorption erfolgt passiv und kann sehr stark moduliert werden (bspw. über ADH). Dies macht die variable Ausscheidung von Wasser möglich (Harnkonzentrierung). •

Proximaler Tubulus o

Aquaporine 1 (AQP1)

o

Parazellulär

•

Dünner, absteigender Teil der Henle-Schleife: Aquaporine 1 (AQP1)

•

Aufsteigender Teil der Henle-Schleife: Undurchlässig für Wasser

•

Distaler Tubulus: Parazellulär

•

Sammelrohr: Aquaporine 2 (AQP2) o

Hier erfolgt die Einstellung der endgültigen Urinosmolarität

Sekretion harnpflichtiger Substanzen ➔ Ammoniakausscheidung o

In den Zellen des proximalen Tubulus werden aus Glutamin insgesamt zwei Ammonium-Ionen (NH4+) abgespalten

o

NH4+ dissoziiert zu NH3 + H+ → das ungeladene NH3 kann ins Tubuluslumen diffundieren und H+ gelangt über aktive Sekretion ins Lumen → wieder zu NH4+

o

NH4+ ist polar und kann daher nicht wieder zurück in die Zelle diffundieren → NH4+ wird mit dem Harn ausgeschieden

Das Bicarbonat steht als Puffer zur Verfügung (indirekte Pufferwirkung des Ammonium-Systems, siehe auch Die Rolle der Leber bei der pH-Regulation).

➔ Harnstoffausscheidung o

Harnstoff wird frei filtriert und im proximalen Tubulus zu 50% wieder resorbiert

o

Ein Teil des Harnstoffs unterliegt der Harnstoffrezirkulation, welche entscheidend am Aufbau des corticomedullären Osmolaritätsgradienten beteiligt ist

➔ Harnsäureausscheidung o

Harnsäure wird zunächst fast vollständig als Urat im proximalen Tubulus rückresorbiert, erst gegen Ende des proximalen Tubulus werden ca. 10% wieder sezerniert, die dann ausgeschieden werden

➔ Kreatininausscheidung o

Kreatinin wird frei filtriert, geringfügig sezerniert und nicht resorbier...