Tuberculosis - Resumen Inmunología PDF

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GRANULOMA POR TUBERCULOSIS/ HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV (DTH) HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV (DTH) También llamada hipersensibilidad de tipo retardado, porque se desarrolla 2-3 días después de la exposición al antígeno. Es la única categoría de hipersensibilidad que está puramente mediada por células más que por anticuerpos. Esta reacción se produce como consecuencia del encuentro de linfocitos T ayudadores con ciertos Ag en los tejidos, lo cual desencadena la producción de citosinas que llevan a una reacción inflamatoria localizada. La hipersensibilidad tipo IV se ha reclasificado en: IVa, la cual involucra reacciones medias por citosinas Th1 asociadas con alta producción de IFN γ y activación de monocitos; IVb está asociada a una respuesta Th2, involucra las citosinas IL4, 5,13 y los eosinofilos como ppal célula efectora; IVc en la que participan los linfocitos T citotóxicos mediante la vía FAS, perforinas y granzimas B, y la tipo IVd que se caracteriza por la participación de la IL8, el GM-CSF y los neutrófilos. Los datos característicos de una reacción tipo IV son su inicio por células T, el retraso requerido para que se desarrolle la reacción y el reclutamiento de macrófagos como el componente celular primario del infiltrado que rodea el sitio de inflamación. FASE DE SENSIBILIZACION Se sensibiliza por medio de un Ag, seguido por al menos un periodo de una a dos semanas durante el cual células T específicas para Ag son activadas y expandidas clonalmente. Diversas APC están involucradas en el proceso, entre ellas están las células de Langerhans y macrófagos. Estas procesan el Ag y lo presentan en los ganglios linfáticos, en los cuales ocurre la presentación antigénica a los linfocitos T vírgenes, estos son activados y son específicos para un Ag. En general las células T activadas durante la fase de sensibilización tradicionalmente son CD4+, Ppalmente los subtipos Th1, aunque también pueden estar implicadas Th17, Th2, y CD8+. FASE EFECTORA Una segunda exposición al Ag sensibilizante induce la fase efectora de la respuesta de DTH. Durante esta fase, las células T son estimuladas para que secreten diversas citosinas, entre ellas IFN γ y TNF α , que reclutan macrófagos y otras células inflamatorias, y los activan. Una respuesta DTH por lo general queda manifiesto hasta después de 48-72 horas aproximadamente después del segundo contacto con el Ag. El inicio retrasado de esta respuesta refleja el tiempo que se requiere para que las citosinas induzcan flujos de entrada localizados de macrófagos y su activación. Las células Th1 son iniciadoras importantes de DTH, pero las células efectoras ppales de la Rpta de DTH son macrófagos activados. Las citosinas producidas por células T como lo son IFN γ y TNF α inducen a monocitos sanguíneos para que se adhieran a células endoteliales vasculares, migren de la sangre hacia los tejidos circundantes y se diferencien hacia macrófagos activados. Estos macrófagos activados muestran fagocitosis aumentada y un incremento de la capacidad para matar microorganismos. Producen TNF α e IL-1 β , que reclutan más monocitos y neutrófilos, y aumentan la actividad de células Th1, lo cual amplifica la Rpta. La activación fagocítica aumentada y la acumulación de enzimas líticas provenientes de macrófagos en el área de infección llevan a destrucción inespecífica de células, y así, de cualesquier agente patógeno intracelular, como micobacterias.

GENERALIDADES La TB es una infección crónica, que en la mayoría de los casos, solo afecta a los pulmones, pero también existen formas diseminadas (TB miliar). Es producida por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, esta se

adquiere por la vía aérea a través de pequeñas gotas de saliva y mucus bronquial que los enfermos expulsan con la tos. En la defensa contra Mycobacterium tuberculosis participan la inmunidad innata y la adquirida, que en la mayoría de los casos logran controlar la infección, haciéndola asintomática, pero no se logra eliminar por completo el bacilo, el cual sobrevive por años (TB latente)

DEFENSA INMUNE CONTRA TB 1. El bacilo ingresa en el aire inspirado. Pocas veces se adhiere al epitelio de la mucosa bronquial debido a la seromucosa que actúa en defensa junto con los cilios. 2. Cuando se adhiere al epitelio, entran en acción los MAIT (células T asociadas a mucosa invariante) que producen citosinas que activan los macrófagos tisulares, los cuales intentan fagocitar al bacilo. 3. Una vez en el pulmón, actúan los surfactantes, que por medio de hidrolasas alteran la membrana del bacilo y así reducen la capacidad de ingresar a los macrófagos alveolares Detección del bacilo: son reconocidos por monocitos, macrófagos, DC y PMN por medio de PRR: TLRs, lectina tipo c, SRAS que facilita la captura del bacilo por los macrófagos. MECANISMO DE DEFENSA POR MACRÓFAGOS: Son activados por IFN γ y TNF secretados por estimulo de IL-12, 18 y 23. -IFN γ induce la producción de ROS, activa los macrófagos para capturar Fe+ en fagosoma y con ayuda de la Vit D induce la autofagia. -Las NK migran al lugar por donde ingresa el bacilo y produce IFN γ . -LT γδ se activan cuando reconocen glucolipidos e inducen apoptosis de macrófagos infectados por el bacilo. -Si no se controla la infección actúan DCs y llevan a cabo el proceso de presentación antigénica. -LT-CD4+ que se activan migran al pulmón y producen IFN γ y TNF α y activan a los macrófagos

IFN γ induce la producción de factores antimicrobianos en los fagosomas. Producen LRG47 que causa acidificación de lisosoma y la fusión de este al fagosoma. Producen SP110 que dice si se lleva a cabo apoptosis o necrosis de macrófagos. Importante tener en cuenta que se puede dar presentación antigénica cruzada y estimular tanto LTh1 y Th2, y también se puede dar ADCC por medio de las NK.

LsTCD8: comienza a ser lisis de las células infectadas, al igual que también produce IFN γ y TNF que ayuda a la activación de de los Møs (que van a estar con la bacterias adentro, que son capaces de evadir la unión del fagosoma con el lisosoma, y sobrevive)

Entra la bacteria en los pulmones (alveolos), los Møs que están en los pulmones y las células dendríticas fagocitan los bacilos y los capturan, y los llevan al nódulo linfoide

En nódulo linfoide: donde comienza la presentación antigénica a través del HLA-2 al LTCD4 que produce IFN γ y TNF y activa los Th1 y también los Th-17 (LsT productores de IL17, que son muy pro-inflamatorios y activan PMN) que activan a los neutrófilos que ayudan a contener a la bacteria. Los LTCD8 también son activados por presentación cruzada de células dendríticas que fagocitaron las bacterias que son intracelulares, pero que producen también antígenos intracelulares (que se presentan por HLA-1) lo cual permite la activación de los CD8

Los anticuerpos opsonizan a las bacterias para que sean fagocitadas. Estas células recubiertas por anticuerpos son eliminadas posteriormente por las NKs que hace citotoxicidad dependiente de anticuerpos

También se da la activación de los Th-2 que producen IL-4 e IL-5 para activar a los LB para que se convierta en célula plasmática productora de anticuerpos

FORMACIÓN DEL GRANULOMA Los LsTCD4 son los Lfts esenciales en la defensa contra Mtb. La activación de los LsT vírgenes tiene lugar en los ganglios linfáticos, a donde el bacilo es llevado por las DCs. Los granulomas más que ser estructuras para aislar el bacilo, en la TB protegen al bacilo y facilitan su diseminación. En estas lesiones se encuentran bacilos tanto libres como dentro de Møs. Los LsTCD4 activados en el ganglio migran al pulmón, en donde empiezan a acumularse para iniciar un proceso inflamatorio que, por lo general logra detener la reproducción del bacilo. El IFN γ producido por los LsTCD4, LsTCD8 y NKs es clave en la activación de los Møs para la destrucción del bacilo. El TNF producido por Møs, DCs y LsT actúan sinérgicamente con el IFN γ. Se forma un núcleo central de células epitelioides y macrófagos que es rodeado por LsTCD4 y más externamente por LsTCD8 y fibroblastos que van formando un halo de fibrosis que puede llegar a calcificarse.

El posible papel negativo del granuloma en la respuesta inmune radica en que su núcleo central del granuloma termina caseificándose y creando un área de hipoxia. Con este proceso se liberan bacilos que fuera del Mø encuentran nutrientes e inician la activación de genes que les permiten adaptarse a un metabolismo anaerobio y sobrevivir por décadas dentro del granuloma. Con la hipoxia se induce la muerte de las células colindantes con la zona necrótica incrementando la cantidad de cáseum, que puede erosionar la cápsula fibrosa del granuloma, y escapar a un bronquiolo facilitando la dispersión intrapulmonar de la infección y dando origen a la formación de cavernas, características de la TB avanzada. La formación de cavernas esta mediada por la producción e metaloproteinasa-1 (MMP-1), proteasa que destruye el tejido pulmonar.

EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE

Durante la infección tuberculosa, Mtb induce en los Møs modificaciones importantes gracias a cuatro estrategias diferentes: 1) Evitar el paso al citoplasma e impedir la unión de los lisosomas al fagosoma, por la formación de una cubierta rica en triptófano y aspartato, conocida como TACO 2) Producir dentro del fagosoma lipoarabinomanán y una enzima conocida como P13P fosfatasa, moléculas que interrumpen la maduración del fagosoma 3) El bacilo impide la acidificación del fagosoma para disminuir la producción de TNF, IL-1 e iNOS e inducir la producción de citoquinas reguladoras como IL-10 y TGF-β, que desvían la respuesta inmune de Th1 a Th2 4) Induce la generación de prostaglandina E2, para reforzar el proceso de desactivación de los Møs.

Dx Se realiza examen directo con muestra de esputo. Se realiza un extendido de la muestra en una placa porta objetos, y se tiñe con Ziehl Neelsen para identificar bacteria acido alcohol resistente, se calienta y cuando se enfríe se observa al microscopio, las bact. Acido alcohol resistente se observarán rosadas o rojas, y las que no, azules. Se realiza cultivo en medio Lowestein Jensen, se incuba la muestra de esputo por 8 semanas. Cuando es positivo para bacterias acido alcohol resistente se observarán colonias color crema, rugosas o amarillentas cremosas y esto se confirma con un examen directo en el cual el resultado del cultivo será la muestra. La prueba de tuberculina o de mantoux, se hace con un derivado proteico purificado de la tuberculina, que si reacciona va a producir una induración, y dependiendo los mm q mida será positiva la prueba. La radiografía de tórax es poco especifica porque se puede confundir con otras patologías pulmonares, pero en esta se pueden observar las cavernas y en ocasiones el granuloma. PREVENCIÓN La vacuna BCG o bacilo de Calmette Guérin, está hecha con bacterias atenuadas de mycobacterium Bovis. Generalmente 14 días después de su aplicación aparece un nódulo. La vacuna protege contra las formas graves de la TB, no de la posible infección TTO  

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Isoniazida: inhibe biosíntesis del ácido micólico (membrana del bacilo). Rifampicina: bactericida, inhibe síntesis del ARN bacteriano. Se una a la subunidad beta de la enzima ARN polimerasa impidiendo que esta enzima se una con el ADM y asi bloqueando la transcripción de ARN. Pirazinamida: bactericida, no se conoce el mecanismo de acción. Etambutol: bacteriostático. Inhibe transcripción del ARN.

Como tratamiento inicial se usa todos los días durante 4 meses. Forma persistente, o reinfección durante 7 meses...