Tumori della Cute PDF

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Appunti e schemi sui tumori cutanei...

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La cute - Per cute si intende epidermide e derma, molto complessa sia dal punto di vista anatomico che fisiologico; la cute è infatti importante fisiologicamente come barriera ai germi (funzione meccanica) ma non solo, ha funzioni importanti anche dal pu8nto di vista etimologico. La cute è molto complessa: l’epidermide con una quantità non grossa ma importante di cellule, quindi gli epiteli che in vari strati maturano e cambiano morfologia fino allo strato superiore in cui perdono il nucleo e si ha la cheratinizzazione; si possono dunque avere dei disturbi di maturazione in cui possiamo avere una mancata cheratinizzazione, in quanto le cellule mantengono il nucleo, per cui abbiamo “paracheratosi”, oppure “ipercheratosi” (il callo), oppure ancora possiamo avere una proliferazione delle cellule basali per cui aumenta lo strato e i dermatologi e medici parlano di “acantosi”, oppure ancora la cheratinizzazione può essere alterata e in questo caso si parla di “discheratosi” con alterazione della morfologia [para-/dis-/iper-]. Tra le cellule epiteliali abbiamo cellule che sono particolari, i melanociti, di derivazione neuroectodermica, oppure possiamo avere cellule che presentano antigeni; poi abbiamo tutte le varie strutture accessorie: il follicolo pilifero, la ghiandola sebacea e altre varie ghiandole. I tumori cutanei possono insorgere da tutti questi elementi, come del resto anche dagli elementi mesenchimali presenti nel derma, il quale viene diviso in due grossi porzioni; la struttura di una cute normale è costituita da ghiandole apocrine oppure eccrine, follicolo pilifero, derma papillare e reticolare. La differenza tra la struttura del derma papillare e reticolare è importante perché ci spiega come mai per es. la stadiazione di certi tumori cutanei viene fatta sulla base dell’invasione del derma: nella prima parte del derma, nei primi mm, c’è una pochezza di vasi e di linfatici che fa sì che, nella prima invasione del tumore nella prima parte del derma, c’è l’asportazione che porta a guarigione completa, mentre invece, allorquando si approfonda di più è più facile il processo di metastatizzazione. Esiste una grossa varietà di tumori: tumori dell’epidermide, oppure ghiandolari, oppure ancora tumori vasali (gli angiomi), oppure ancora i tumori del bulbo pilifero (il tricoepitelioma = tumore maligno che origina dalle cellule che rivestono il bulbo pilifero). Nell’epidermide normale abbiamo uno strato basale, costituito da cellule tonde con nuclei molto rappresentati, ovvero man mano che diventa superficiale le cellule cambiano morfologia, quindi abbiamo lo strato reticolare spinoso, poi pian pano queste cellule vanno a formare uno strato granulare e corneificano; a livello più profondo dell’epidermide abbiamo i melanociti, cellule che hanno morfologia e funzioni caratteristiche, molto importanti perché da queste può originarsi un tumore altamente maligno, il melanoma. Fino a qualche anno fa si pensava che la cute fosse solo una barriera protettiva, quindi dell’immunità naturale, senza altre funzioni quindi tipo i vari pigmenti si pensava avessero delle funzioni passive, mentre invece noi oggi sappiamo che le cellule perivasali del derma, come i mastociti (di cui esistono varie popolazioni di mastociti sulla base degli enzimi che esprimono) possono influenzare la stabilità della popolazione cellulare dell’epidermide e sono importanti anche nelle risposte sia dell’immunità innata che dell’immunità adattativa. La cute ha dunque funzione non statica ma dinamica ed esistono delle malattie cutanee in cui l’alterazione della risposta immunitaria da luogo a delle malattie spesso croniche ancora oggi non curabili o poco curabili di eziologia ancora ignota, tipo la psoriasi, la vitiligine, ecc. in quanto non ci sono dei modelli utilizzabili e quindi delle terapie efficaci; dunque, dall’epidermide e dal derma possono insorgere vari tumori benigni e maligni oppure dei tumori misti, ossia mesenchimali ed epiteliali insieme. Il tumore più frequente nel nostro corpo è il “fibroma pendulo”, detto anche “acrocordon”, il quale è un tumore benigno che si ritrova a livello del collo, spesso li dove si ha sfregamento; tutti presentano una certa quantità di questi fibromi penduli che spesso proprio perchè sono ‘penduli' hanno un asse

connettivo vascolare molto sottile per cui delle volte vanno incontro a strozzamento dell’asse per cui cadono da se. Il fibroma pendulo è una neoformazione benigna come del resto anche –abbastanza frequente – il “dermatofibroma”, detto anche “emangioma sclerosante” perché c’è una grossa componente vasale che poi va incontro a sclerosi del vaso per cui diventa un tumoretto duro con fossetta centrale (classico il segno della fossetta del dermatofibroma), e sono tumori che mai cancerizzano. Ci sono quindi una varietà di tumori cutanei, per cui non stiamo a parlare dei tumori benigni, se non quelli che possono avere, soprattutto nelle forme epiteliali, la caratteristica di precancerosi. Questi di cui abbiamo parlato sono tumori connettivali, mentre i tumori epiteliali più frequenti sono il papilloma e il carcinoma, dove per papilloma intendiamo un tumore esofitico, spesso a base di impianto stretta; nell’immagine possiamo vedere un papilloma con base di impianto larga, che noi patologi italiani non chiameremo mai “papilloma” ma con un altro nome a seconda che la superficie sia caratterizzata o non cheratinizzata, [rivedere triennio]: tra i tumori benigni a base di impianto larga ricordiamo la “cheratosi seborroica”, detta anche “verruca basaliomatosa”, un tumore ‘secco’ in quanto la parte superficiale va incontro a cheratinizzazione, a differenza del “condiloma” il quale è costituito da cellule superficiali non cheratinizzate quindi è un tumore ‘molle’; altri tumori più frequenti oltre alla cheratosi seborroica sono anche l’“acantosi nigricans” e il “polipo fibroepiteliale”. Per quanto riguarda la cheratosi seborroica, questa è una lesione benigna che difficilmente va incontro a cancerizzazione e altro non è che un papilloma a cellule basali (costituito da cellule basali) con acantosi – in quanto si ha proliferazione delle cellule basali – quindi con cellule molto grandi, con nuclei anche grandi e spesso con citoplasma che si colora in bluastro con l’ematossilina/eosina; è un tumore che compare nel vecchio con sedi spesso multiple, in cui caratteristicamente abbiamo «tunnel cheratinici», ovvero all’interno di questo papilloma a cellule basali si formano delle zone o tunnel di cheratina, in cui le cellule vanno incontro a disfacimento e non sono dunque cellule immortali del tumore, e spesso si associano a tumori gastrointestinali (in questo caso il medico lo chiama ‘segno di Lester’). Tra gli altri tumori importanti ricordiamo il “cheratoacantoma”, il quale è un tumore particolare perché cresce rapidamente però poi regredisce (non metastatizza), può avere un cratere centrale e spesso è duro centralmente; istologicamente possiamo osservare, oltre al cratere centrale, mediante una colorazione affine anche per il connettivo, cellule epiteliali bluastre - scure e cellule del connettivo in giallo, dunque cellule squamose e cellule eosinofiliche o con cheratina eosinofilica centrale (e può essere con il carcinoma squamocellulare ad un patologo non attento). La “cheratosi attinica”, detta anche “corno cutaneo”, è una lesione preneoplastica dovuta a (‘attinica’ quindi) radiazioni solari, che si osserva appunto in soggetti esposti costantemente al sole come i marinai o la gente che lavora la terra; questo avviene in quanto i raggi UV determinano alterazione del DNA, ovvero si ha una dimerizzazione delle timine che poi può andare incontro a riparazione mediante vari meccanismi prima della divisione cellulare in alcuni soggetti – alcune lesioni vengono corrette prima della divisione cellulare, mentre altre dopo la divisione cellulare – tuttavia, nei soggetti che stanno tanto al sole qualcosa può scappare oppure nei soggetti che mancano di certi enzimi e certe capacità di riparazione del (es. sindrome dello xeroderma pigmentoso, es. malattia di De Sanctis Cacchione, es. malattia di Fanconi) il DNA non viene riparato e cominciano a comparire delle lesioni preneoplastiche – spesso di questo tipo – e successivamente il tumore. nelle forme dovute a difetti di riparazione pre-replicativa del DNA ci sono altre malattie, soprattutto malattie cutanee, es. sindrome del Xeroderma Pigmentosum , una malattia in cui il soggetto, una volta esposto al sole, non può essere esposto al sole perché già a 10-15 anni presenta delle alterazioni cutanee

gravi dovuto a un difetto per cui non funziona la sintesi Questa corrisponde a un carcinoma in situ e infatti viene inserito dai patologi in un gruppo di malattie che vanno sotto il nome di «malattia di Bowen», che può essere una malattia cutanea o delle mucose o mammaria (esiste un carcinoma mammario che si manifesta sotto forma di eczema al di sotto della mammella e viene detta “malattia di Paget” che altro non è che una forma di lesione Bowenoide) in cui si ha proprio la formazione di un corno cutaneo; inoltre, prende anche il nome di “cheratosi attinica” intanto perché abbiamo un danno a livello del derma da raggi solari e la zona è rivestita da un epitelio che non è normale ma è displasico: vi è una displasia media che colpisce lo strato più basale e successivamente anche lo strato medio. È una condizione preneoplastica che va sempre incontro al carcinoma in situ, con cellule non displastiche ma neoplastiche, con alterazioni nucleari enormi (nuclei tutti differenti uno dall’altro) e alcune cellule allungate – tipiche dell’atipia tumorale. Queste sono le lesioni benigne più frequenti, anche se alcune di queste vanno incontro a lesione maligna; ci sono poi altre lesioni di cui non abbiamo parlato, che sono abbastanza rare, come l’acantosi nigricans (di cui esistono delle forme benigne e maligne), il siringoma, o altri tumori degli annessi cutanei come il “cilindroma”, il “tricoepitelioma” che sono benigni ma spesso assumono anche un andamento maligno; tuttavia, i tumori più importanti sono quelli dell’epidermide, di cui ricordiamo lo squamocellulare e il basocellulare, poi ci sono anche altri come ad es. il “carcinoma a cellule di Merckel” che origina dalle cellule neuroendocrine. Il carcinoma squamocellulare è un tumore maligno che presenta un aspetto squamoso su una cute spesso danneggiata dal sole – abbiamo detto che deriva da cheratosi attinica –, ha una crescita lenta e metastasi tardive; è un tumore che caratteristicamente presenta delle cellule mature al suo interno, e la maturazione cellulare è talmente accentuata che spesso è caratterizzato dalle «perle cornee», ossia strutture centrali corneificate che rappresentano la parte più vecchia del tumore: infatti, il tumore cresce in maniera centripeta (non centrifuga) quindi la parte centrale è quella più vecchia e, man mano che il tumore cresce, le cellule da cui originano altre cellule che si dividono, vanno incontro a maturazione e si formano le perle cornee. Il tumore suamocellulare è altamente invasivo ed invade tutto il derma fino a raggiungere i linfatici e i vasi sanguigni, quindi le metastasi (anche se sono tardive) avvengono per via linfatica oppure per via ematica; inoltre è una lesione che può andare incontro ad ulcerazione. La stadiazione del carcinoma squamocellulare viene fatta in maniera molto semplice, abbiamo 4 stadi differenti (e questa è una stadiazione che oggi si cerca di fare anche per il melanoma, anche se come vedremo nel melanoma sono state aggiunte altre cose) per cui è importante il diametro del tumore se è sotto o sopra i 20mm, se è interessato il derma, se ha interessato i linfonodi oppure se ha dato metastasi a distanza; in queste 4 condizioni abbiamo 4 diverse sopravvivenze anche se la sopravvivenza in questi tumori è sempre segnata da vari fattori: il luogo in cui è insorto e l’età del soggetto, in quanto il soggetto anziano è caratterizzato da una progressione (in senso anatomica) molto lenta del tumore. Un altro carcinoma cutaneo è il carcinoma basocellulare il quale è un carcinoma meno differenziato dello spinocellulare (o squamocellulare) e pur essendo meno differenziato ha un andamento con grado di malignità inferiore – questo, infatti, è una delle eccezioni in cui il grado di differenziamento non è proporzionale al grado di malignità: nei tumori epiteliali cutanei più il tumore è differenziato più il tumore è maligno –; infatti, il carcinoma basocellulare, detto anche “basalioma”, interessa lo strato meno differenziato dell’epidermide ed è in rapporto anch’esso con l’esposizione ai raggi solari, è altamente invasivo a livello locale ma non dà metastatizzazione anzi, una volta asportato, può recidivare. Il basalioma è un tumore molto frequente nell’anziano che spesso si trova a livello palpebrale o labiale (veniva detto dai vecchi

patologi «ulcus rodens» palpebrale o labiale, proprio perché dava luogo a invasione e quindi alla formazione di un’ulcera). Molti di questi tumori (anche qui molto discussi, si stanno ancora studiando) sono associati a delle mutazioni del soppressore PTCH1, membro dell’HEDGEHOG la quale è una via di segnalazione importante durante anche l’embriogenesi e la morfogenesi. È un tumore che compare nell’anziano, altamente invasivo a livello locale; nell’immagine possiamo vedere come da una cute normale si dipartono delle cellule basali (dei nidi) che vanno a invadere il derma sottostante e che spesso vanno incontro ad apoptosi per cui si formano delle cisti; le cisti poi talvolta possono andare a trasformazione ghiandolare; abbiamo quindi un baselioma che il patologo definisce “baselioma adenoide cistico”: le cisti si presentano come dei buchi, oppure le cisti vengono rivestite da un epitelio secernente e quindi formano le ghiandole. La diagnosi di carcinoma basocellulare o spinocellulare (o squamocellulare) può in alcuni casi aspettare perché le metastasi sono tardive, invece non si può assolutamente temporeggiare di fronte a dei tumori che derivano dai melanociti. I tumori dei melanociti vengono anche detti “nei” o “nevi” ed in alcuni casi non è un tumore vero e proprio ma una lesione disontogenetica: durante l’embriologia si ha la migrazione di varie cellule in vari organi (questo si vedrà anche nel gastro-enterico, nel megacolon, in cui si possono avere dei difetti di migrazione di cellule nervose; di conseguenza il colon non viene innervato e alcune zone del colon non si muovono e si ha un ristagno fecale e il colon si ingrandisce, perché queste cellule non vanno a formare i plessi di Meissner e Auerbach [!vedi natomia]) ed i melanociti, che non sono cellule epiteliali ma cellule di derivazione neuroectodermica che durante la 13° settimana di vita embrionale migrano a livello cutaneo, come succede in altre situazioni, possono essere oggetto di difetti di migrazione oppure di distribuzione o ancora l’accumulo in alcune zone, quest’ultimo caso determina un’accentuazione della colorazione cutanea dovuta proprio all’aumento di queste cellule che producono la melanina – questo compare già alla nascita e di qui il nome “nevo o nevus”, che significa nativo/presente alla nascita, anche se non tutti i nei sono presenti alla nascita ma alcuni nei sono “acquisiti”. In condizioni normali circa ogni 6 cellule basali c’è un melanocita, il quale può essere mal distribuito oppure può produrre una grossa quantità di melanina; la melanina viene prodotta dal melanocita in una particolare struttura della cellula, il melanosoma, che è molto simile al lisosoma (infatti, certe malattie dovute a carenze lisosomiali si accompagnano anche ad alcune malattie di pigmentazione della cute di cui ne è responsabile il melanosoma, si accompagnano per lo più a deficit di immunità naturale es. la carenza di glucosio-6-fosfatodeidrogenasi, es. carenza di qualche elemento del complesso enzimatico NADPH-ossidasi, es. carenza di neuroperossidasi, ecc. spesso quindi queste malattie, come la malattia granulomatosa cronica, si associano a difetti di pigmentazione proprio perché dal punto di vista ontogenetico melanoma e lisosoma sono simili. Il melanocita ha varie funzioni, è di origine neuroectodermica, si localizza a livello della giunzione dermoepidermica e allorquando viene stimolato (es. dai raggi attinici o UV) il melanocita produce la melanina; la melanina viene prodotta perché il melanocita ha un enzima tirosinasi particolare, che utilizza la tirosina – il melanocita è quindi una cellula tirosinasi positiva – e allorquando manca la tirosinasi la cute non si colora; il vero albinismo, infatti, è assenza di tirosinasi, poi ci sono delle condizioni in cui il colore è diluito e non sono dovute alla carenza o assenza di tirosinasi ma altre condizioni …si viene quindi a formare il ?dopa? e il melanocita è difatti ?dopa-positivo? rispetto alle altre cellule anche se questa non è la sola funzione del melanocita. Sotto stimolo quindi succede che sotto stimolo questa cellula produce e libera melanina, che in parte viene assunta dalle cellule epiteliali e in parte viene assunta dai macrofagi dermici, quelli che il biologo o il medico chiama

“melanofori” – che non ha niente a che vedere con i melanofori non umani –, ossia una cellula che porta la melanina; a seguito del rilascio di melanina in certi soggetti compaiono le efelidi (non lentiggini, è notevole la differenza tra lentiggini ed efelidi: le efelidi sono dovute ad un processo di efelidizzazione, ossia un trasferimento di melanina dal melanocita al melanoforo o cellula epiteliale, mentre la lentiggine è un incremento numerico dei melanociti) le quali sono delle lesioni benigne che non va incontro a problemi – a differenza della lentiggine, la quale essendo dovuto ad un incremento di cellule melanocitiche, in alcuni casi può assumere un aspetto precanceroso, e difatti si parla di “lentigo premaligna”; il termine lentiggine viene dal nome lenticchia, quindi è una lesione tonda, piatta e scura perché è localizzata nell’epidermide e non nel derma –. I melanociti (o neurociti) si localizzano nell’epidermide e hanno la funzione di produrre melanina, mentre le cellule che si localizzano nella giunzione dermo-epidermica sono le cellule meno differenziate (che arrivano prima); il melanocita con l’andar del tempo può assumere due differenti aspetti, e può assumere un'altra funzione importante: dopo un certo tempo il melanocita poco differenziato della giunzione dermo-epidermica «sgocciola» nel derma e perde la caratteristica di formare melanina; il melanocita dunque non è più una cellula tirosinasi positiva ma comincia ad esprimere un altro enzima, l’acetilcolinesterasi, ed assume un'altra funzione (una funzione di vera e propria cellula nervosa) quindi matura [e la maturazione non va mai d’accordo con la divisione cellulare, quando la cellula da G0 va in G1 non si divide, per cui non è più pericolosa, mentre quando la cellula è poco differenziata è pericolosa !vedi triennio!]. Nell’arco della nostra vita, dunque, si ha un’evoluzione di queste cellule in quanto i melanociti tendono ad andare in superficie o in profondità, quindi non sono più presenti nella giunzione dermo-epidermica e perdono pertanto la capacità di dividersi, sebbene questo non accade per tutti i nevi, in quanto alcuni rimangono nella giunzione dermo-epidermica; per cui se nella prima infanzia la presenza di nevi a livello della giunzione dermoepidermica non è un indice di pericolosità, perché il nevo ha la sua evoluzione, durante tuttavia la fase di adulto il nevo presente nella giunzione dermo-epidermica ha delle potenzialità che non hanno gli altri nevi, ovvero la potenzialità di dividersi. Pertanto quando viene fatta la visita dermatologica su determinati nevi, il dermatologo tramite una luce particolare – come del resto l’istologo quando gli viene portato il pezzo – va a valutare l’”attività giunzionale”, ossia se un nevo è attivo perché presente nella giunzione dermo-epidermica oppure se è un nevo che è andato in profondità oppure in superficie. Durante il passaggio dall’infanzia e l’età adulta certe aggregazioni melanocitiche – che possono essere anche dovute ad un difetto di distribuzione, quindi su base genetica, quindi veri e propri nei perché nativus – vanno incontro ad uno spostamento all’interno del derma, oppure in superficie per cui abbiamo un “nevo composto”, oppure ancora rimane costantemente intradermico,...