Tumori del Polmone PDF

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Appunti e schemi sui tumori polmonari...

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Il polmone - I tumori polmonari in genere sono i più importanti per la deontologia, sono i tumori con mortalità più frequente. In alcuni paesi si arriva al 45 % delle morti oncologiche. Sono tumori particolari che hanno un'incidenza del 12-15%, ma l’ 85 % dei tumori nei paesi sviluppati sono mortali nei 5 anni dopo la diagnosi. Passano 6-9 settimane per alcuni tumori addirittura. Son tumori che nel sesso femminile stanno aumentando di incidenza perché la donna dal punto di vista delle malattie polmonari è molto più sensibile dell'uomo. Possono esistere tutta una serie di tumori benigni, ma la maggior parte sono epiteliali maligni, carcinoidi bronchiali e nel 2% tumori mesenchimali. Di questi ultimi sono tumori pleurici, dovuti ad esempio all'asbesto, sono tumori dovuti all'inquinamento ambientale o nei posti di lavoro. Esistono dei gas che non sono legati in un certo senso all'opera dell'uomo come il radon che in alcuni luoghi si presenta in elevate quantità naturali e quindi alta incidenza di tumori. I tumori benigni sono detti così per modi di dire perché ad esempio il tumore: adenoma di Jackson prende tutta la catena bronchiale e l'operazione per la rimozione non è fatta in tutti gli ospedali, tra l’altro la degenza è molto lunga e complicata. Questi tumori si diagnosticano dalla tosse cronica e sembrano piccoli, in realtà non sono piccoli, perché soltanto una piccola parte è nell’ epitelio bronchiale, la maggior parte è intramurale o ha già oltrepassato la struttura bronchiale. Come un iceberg, infatti vengono definiti così perché quando poi si procede alla rimozione chirurgica questa diventa problematica. La causa principale del tumore al polmone è il fumo di sigaretta e nel 95% dei casi si ritrovano nei fumatori. Nelle forme meno legate al fumo, soprattutto le forme periferiche che interessano il tumore vero e proprio e non il bronco (il polmone è il parenchima, il bronco è un'altra cosa), nel 78% dei casi sono associati al tumore di sigaretta. Dal 2008 l'incidenza del tumore del polmone è aumentata nella donna. Su 215.000 casi l’ anno negli stati uniti, con 161.000 casi di morti l'anno, quindi nell’ 85% abbiamo un esito infausto, qui parliamo di tutti i tipi di tumori. Nel 1987 c’ è stato uno scalzamento dal primo posto del tumore mammario da quello al polmone, la mortalità oncologica, percentualmente, il 29% delle morti nelle donne statunitensi è per il carcinoma del polmone, negli uomini è il 31% dovuti ad esempio a sostanze inalate sul posto di lavoro prettamente maschile (industrie, fabbriche ecc.). In Inghilterra ad esempio la vita media dell'uomo si è uguagliata a quella della donna, dovuto ad una diminuzione del fumo. Carcinoma del polmone o broncogeno, perché nella maggioranza dei casi è presente nel bronco. Similarmente a quanto avviene in altri cancri, origina da anomalie genetiche, che possono essere causati da particolari tossici, per esempio nei fumatori si ha un'alterazione del p53 che può essere facilmente essere messa in evidenza, infatti hanno leucociti molto fragili che messi in vitro presentano delle alterazioni a livello nucleare. Il fumo di tabacco e il n° di sigarette fumate sia durante il giorno che nel corso degli anni, e soprattutto per la tendenza ad aspirare il fumo. Questo viene calcolato con una formula particolare che è il pack real, ossia ad esempio one pack real significa che ne ha fumato un pacchetto al gg x un anno. Ci sono delle tabelle che evidenziano che anche per i soggetti non predisposti quando si arriva a 20 pack real si hanno seri problemi. Spesso i produttori di sigarette o tutti coloro che hanno messo in tasca quattrini per le sigarette, se il tumore non si verifica nell'animale ha detto che non lo provoca nell'uomo. Ma noi sappiamo che nel piccolo animale da esperimento il carcinoma non si verifica a causa delle differenze morfologiche tra noi e l animale, perché chiaramente i bronchi sono differenti rispetto a quello dell'uomo. Per tanti anni venne portato avanti dall'industria del tabacco e dai laboratori che vengono altamente finanziati dall'industria del tabacco. Avevamo pensato di mutazioni del gene p53 e alcune forme si ritrovano in quegli istotipi di carcinomi nei fumatori, quali ad esempio il benzopirene, idrocarburo aromatico policiclico, nel fumo da sigaretta, alcuni individui sono più suscettibili e si ha la mutazione del p53. Perché il benzopirene? Perché alcuni enzimi come l'aril-idrossilasi, o enzimi come il p-450 o

enzimi delle cellule bronchiolari di Clara. Sono enzimi inducibili i cui livelli sono proporzionali al substrato, se aumenta il substrato aumenta l'enzima. Questa aumentata quantità è determinata dal controllo genico e quindi ci sono soggetti che esprimono più o meno questi enzimi e quelli che ne esprimono di più vanno più incontro all’ insorgenza carcinogenica dovuto agli idrocarburi aromatici policiclici e di tutti i derivati della combustione del carbone. Altri cancri che nel 75% dei casi, i soggetti sono fumatori, x esempio dell'adenoma periferico e dell’adenocarcinoma periferico che si verifica nel topo. La sequenza è una sequenza che viene preceduta da lesioni particolari ed è molto simile a quelle dei carcinoma del colon per mutazioni di k-ras ecc. esistono dei pericoli industriali, rischi industriali. Per esempio chi lavora con radiazioni ionizzanti sono importantissime e molto soggetti e ciò si sa dopo Hiroshima e Nagasaki e molti adulti si ammalavano di carcinoma al polmone e anche dei radioattivi come l'uranio a bassa radioattività, praticamente dà luogo ad un incremento notevole di ammalarsi di carcinoma del polmone. Un altro rischio è legato all'asbesto, una sostanza ignifuga con cui venivano fatte le tute dei pompieri o i freni delle macchine, infatti adesso le pastiglie delle macchine prima duravano di più perchè c’ era l'asbesto. Oppure x anni è stato utilizzato per fare i tetti delle campagne in cui si mettevano gli strumenti o ancora i contenitori per l'acqua che veniva pompata dall'autoclave. Ancora vecchi treni. Dal punto di vista chimico può essere costituito da fibre differenti e la fibra peggiore è detta: crocidolite, fibra particolare che quando viene inalata difficilmente viene eliminata e induce fibrosi polmonare, che è eccesso di riparazione e quindi grossa quantità di ormoni o quantomeno sostanze stimolanti la crescita cellulare e quando le cellule sono già mutate danno vita alla carcinogenesi. Quando si ha l'esposizione di asbesto e al fumo di sigaretta, il soggetto ha una probabilità di 90 volte superiore al non fumatore. La rigenerazione, associandosi alle lesioni provocate dal fumo nelle cellule che metabolizzano questi composti, si ha un qualcosa di veramente letale , si ha infatti una iniziazione e subito dopo una promozione. Infatti ad esempio nel microcitoma dalla diagnosi alla morte si hanno pochi mesi e una volta avvenuta la diagnosi si muore, non ci sono vie d'uscita. Questo insorge in cellule particolari dette epatociti polmonari come es le cellule di Clara. Un altro tumore è il mesotelioma pleurico(rivestimento della pleura)dovuto all'asbesto che non aumenta a causa del fumo di sigaretta. Anche i radon, un gas radioattivo, presente nell'ambiente in varie zone, in maniera differente, si hanno molti carcinomi polmonari nei soggetti non fumatori, è un fattore di rischio difficilmente modificabile. Il radon x anni è stato utilizzato nella produzione dei frigoriferi. Genetica molecolare: Mai nessun tipo di malattia, abbiamo delle conoscenze così profonde ma ancora così lacunose. Il carcinoma polmonare presenta vari istotipi, però anche qui la gent. Molecolare va più d accordo con il clinico che con l'istopatologo. Carcinoma a piccole cellule e carcinoma a cellule non piccole. Si ha una grande distinzione. Il carcinoma a piccole cellule porta a morte sicura. In alcuni casi certe terapie antiblastiche riescono a prolungare la vita, ma di un mese. Alcuni alterazioni molecolari possono essere curate con dei farmaci appositi che distruggono una popolazione cellulare ma ne insorgono delle altre. Invece nel carcinoma a grande cellule è più positiva. Alcuni lesioni molecolari sono comuni ad entrambi i tipi se piccoli o grandi cellule. Myc, RAS, recettore x EGF, MET, KIT o ancora geni oncosoppressori che possono essere deleti e inattivati come p53. Un'altra cosa importante è l'alterazione di molti loci del cromosoma 3 che è molto caratteristica che necessita di ulteriori studi. Su questo cromosoma ci sono molti geni come FIT deputati all'insorgenza del tumore e altri oncogeni presenti sempre su questo cromosoma. Alcuni di questi geni si trovano nei carcinomi a piccole cellule. Anche BCL2 importante gene x l'apoptosi, però cosa succede? BCL2 è anti-apoptotico però in alcune situazioni può diventare pro-apoptotico, perché il dominio di morte è un dominio sepolto all'interno della molecola, quindi una mutazione della forma della molecola può indurre il cambiamento conformazionale e diventare pro-apoptootico, dimostrata nella cellule

alveolocitiche dove l'apoptosi è determinata da BCL2 e n da Bax ecc. dal nucleo inseguito al segnale intracellulare, si ha il rilascio di certe sostanze e bcl2 modifica la sua conformazione. Ad esempio nella flogosi particolare, detta neuroflogosi, esistono delle sostanze cm la sostanza p o la neurochinina 2, che agisce su recettori NK che nel corso della flogosi portano ad apoptosi. Questa opzione apoptotica è tipica degli pneumociti 1 e 2. LKB1, tsc, pten, Un'altra cosa importante è la telomerasi, enzima che caratterizza le cellule staminali, man mano che si va incontro a divisione cellulare si accorciano i telomeri e ad un certo punto nella cellula nn si vede più. La lunghezza dei telomeri è direttamente proporzionale alla vita media della specie. Quindi anche il ciclo cellulare in vitro è direttamente proporzionale alla lunghezza del telomero. La cellula neoplastica invece li mantiene. Esistono dei casi in cui però si conserva la telomerasi e si perdono tutte le caratteristiche dell'aggressività delle cellule neoplastiche e mortali. L’attività telomerasica è fondamentale. Ancora anche altri segnali di trasduzione , ci sono dei geni che vengono attivati e disattivati nei primi stadi e soprattutto in alcuni stadi della lesione che vanno sicuramente incontro a cancerizzazione e altre invece nella fase finale anche se la sequenza finale non è definita. BRCA2: uno studio di febbraio 2014 fatto su circa 9000 controlli e 16000 soggetti con carcinoma al polmone, fumatori con carcinoma e fumato senza carcinoma, ha svelato che il 50% dei soggetti fumatori con alterazione del brca2 mostrava carcinoma del polmone. Rappresenta uno dei segni genetici più importanti. In alcuni distretti occasionali si ha una propensione a manifestare carcinoma polmonare, uno era l'ambiente, in altri casi invece il POLIMORFISMO DEL CITOCROMO P-450, gene cip1a1. Ancora CI SONO SOGGETTI IN CUI I LINFOCITI PERIFERICI VANNO INCONTRO A ROTTURA CROMOSOMICA INSEGUITO AD ESPOSIZIONE DEL FUMO DI TABACCO, GENOTIPO SENSIBILE ALLA MUTAGENESI CON UN RISCHIO 10 VOLTE SUPERIORE DI AMMALARSI DI CARCINOMA DEL POLMONE. Se conosco il rischio di questi soggetti perché molte analisi non vengono fatte? L'educazione sanitaria e la conoscenza variano da paese a paese, in alcuni paesi come l'Inghilterra che si interessano di mutagenesi, enfisema polmonare ed è proibito lo studio del fumo di sigaretta sugli animali da esperimento, altri non hanno fonti. L’Inghilterra per esempio spende milioni di sterline x la pubblicità contro il fumo di sigaretta, la gente è istruita, se vuole fumare sono cazzi loro e quindi io non passo questo tipo di analisi perché si sa che il fumo fa male, è stata avvertita, x cui se lo fa so cazzi loro. Addirittura la maggior parte degli studi sul carcinoma polmonare non vengono autorizzati gli studi sul fumo di sigaretta come fattore di rischio. Esistono dei precursori importanti: a differenza di altri organi che sono ispezionabili dall'ex come la cervice, poco servono dal punto di vista preventivo, cm screening a citologia polmonare, sono inefficaci perché spesso arriva già il soggetto che ha tosse o catarro da tanto tempo quindi la prevenzione è nulla. Spesso compaiono come precursori già 10 anni prima di manifestare il carcinoma, infatti il soggetto che smette di fumare, ad es dopo 10 anni diminuisce enormemente perché le lesioni preneoplastiche possono dare vita a lesioni neoplastiche nel soggetto fumatore. Displasia squamosa, carcinoma in situ, iperplasia irreparabile. Le lesioni sono difficilmente diagnosticate. CARCINOMA DEL POLMONE: la classificazione è basata dal punto di visto istologico o clinico (piccole cellule e a grandi cellule) istologicamente si classificano in: adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose, carcinoma a piccole cellule e carcinoma a grandi cellule. Si vede una differenza notevole tra i sessi in percentuali. Mentre il carcinoma a piccole cellule deriva da cellule neuroendocrine, sono indifferenziate. Oppure possono originare carcinomi più differenziati, spesso il carcinoma del polmone si associa ad una SINDROME PARANEOPLASTICA ENDROCRINA, cioè ad un certo punto queste cellule cominciano ad avere una differenziazione e producono sostanze biologicamente attive, ormoni, con produzione ectopica, quindi non propria

dell'organo, e sostante che non devono essere prodotte nell'adulto ma nell'embrione. Ancora, esistono poi delle alterazioni che sono spesso legate al fumo di sigaretta, nel fumatore si ha una modifica del microambiente bronchiale, ma anche del macroambiente. Il bronco è costituito da cell cilindriche ciliate e spesso assume le sembianze del tessuto epiteliale malpighiano, diventano quindi prive di cellule e produzione di muco, non è più cilindrico, diventano quindi piatte e si ha la metaplasia epitelio-bronchiale. Questo ci fa capire perché spesso nei fumatori si ha un carcinoma di tipo squamoso, molto simile a quello epiteliale, che è spinoso e forma le perle cutanee a carattere molto infiltrante. Inoltre si ha una iperplasia caliciforme con aumento delle cellule secernenti muco, quindi si ha tanto muco e poche cellule ciliate che lo espellono e quindi tosse grassa tipica del soggetto fumatore spesso associata a iperplasia delle ghiandole secernenti muco. Nasce quindi il carcinoma squamoso, inoltre può avere origine un carcinoma a grandi cellule indifferenziate. Forma poco meno maligno di quello a piccole cellule ma sempre molto maligna. L'adenocarcinoma invece può originare o dalle ghiandole mucose bronchiali e quindi essere un adenocarcinoma centrale oppure di origine periferica dalle cellule bronchiolari o alveolari. Si parla spesso di identità completamente diverse.

Il carcinoma polmonare - Morfologia: spesso origina nel bronco, broncogeno, e spesso nei casi più sfortunati può originare dalla carena tracheale che è inoperabile perché non posso togliere la carena perché vi originano i 2 bronchi principali oppure spesso si ha un carcinoma squamoso originato da una metaplasia squamosa che è reversibile quando il soggetto smette di fumare o una displasia che è parzialmente reversibile. Inoltre il tumore può crescere all'interno del bronco con aspetto a cavolfiore o interessare le parti più interne con crescita endofitica o esofitica(interno ed esterno del bronco). Aree focali con emorragia o necrosi, spesso con il catarro si ha qualche perdita di sangue. Abbiamo delle alterazioni morfologiche caratteristiche, ad es. incremento e quindi iperplasia di cellule che producono il muco nelle cellule caliciformi. Nel topo non è iperplasia ma metaplasia. In altri casi invece possiamo avere una metaplasia squamosa con alterazione di cellule basali, come nella cute in cui però perdono il nucleo, qui invece in alcuni casi non perdono il nucleo e infatti abbiamo degli epiteli squamosi con maturazione totale o meno. In alcuni casi abbiamo ipercromasia nucleare, figure mitotiche...le cellule captano la presenza dell'acido nucleico e abbiamo tumore franco che può essere confinato o può averci invaso nella membrana basale. Questi sono precursori dei carcinoma squamocellulare. È un tumore conclamato, in quello ben differenziato abbiamo le perle cornee con crescita centrifuga ed in cui al centro ci sono le cellule più differenziate più vecchie ed è parecchio infiltrante. Istologicamente appare grigiastro e può essere messo in evidenza citologicamente per via di cellule squamose molto grandi rispetto ai polimorfonucleati. Alta frequenza di mutazioni di p53e delle volte abbiamo un segno particolare visto da un vecchio patologo, le cellule si disfano di grandi quantità di DNA e si appiccicano ad un vaso. Oltre a p53 abbiamo l'inibizione di p16, inibitore delle chinasi ciclina dipendenti. ancora iperespressione del recettore di TGF e anche l'iperespressione del gene che nella mammella segnava la capacità metastatizzante, qui invece non è legato alla capacità di metastatizzazione. Qui è determinata da molte serino protenaisi, quali la serina proteinasi 3 che sono molto attive sul mesenchima e favoriscono la proliferazione. Il tumore più pericoloso è quello a piccole cellule, con citoplasma inesistente, grande quantità di macro strutture che sono i granuli di necrosi densi. Forte relazione con il fumo e solo l'1% di questi tumori si ha nei soggetti NON FUMATORI. Incurabile, p53 mutato e alto livelli di proteina anti-apoptotica Bcl-2 che è funzionante e iperespressione apoptotica che non è più effettiva, ma fa si che certe cellule mutate nel DNA non vanno incontro a morte, ma si dividono. Bassa espressione di proteine pro-apoptotiche. L'aspetto istologico: cellule molto piccine con carattere neuroendocrino, citoplasma inesistente. Quello a grandi cellule si pensa derivi da cellule

neuroendocrine, per cui abbiamo delle sindromi paraneoplastiche endocrine, che s associano al carcinoma del polmone. L'altro tumore è l'adenocarcinoma che è la forma più comune nella donna. Una volta si pensava che alcune forme di adenocarcinoma e di adenoma fosse di origine virale. Questi tumori spesso associati ai non fumatori è associata a particolari alterazioni di alcuni geni come tf1 tiroideo o k-ras e anzi addirittura sappiamo molto, ossia quali sono tutti gli stati di passaggio da adenoma a carcinoma. La Prof. Lucattelli ha dimostrato che negli animali da lab con farmaci antiblastici, il recettore della sostanza p con claritromicina un antiblastico che solitamente fa la fibrosi nell'animale, si ha avuto invece un adenocarcinoma perché non si attiva la via apoptotica indotta da NUR77. Perché nur77 si passa da bcl2 da anti-apoptotici a pro-apoptotici. I farmaci antiblastici rompono il DNA e quindi va incontro ad apoptosi, marcando questo segnale di morte si aveva la rottura del DNA e la mancata apoptosi in questi topi con insorgenza di adenocarcinoma. Si videro i passaggi da iperplasia ghiandolare ---> iperplasia ghiandolare atipica ---> adenocarcinoma. L'adenocarcinoma polmonare può essere centrale o periferico, possiamo avere forme papillare, mucinose e addirittura una forma caratteristica che insorgono dall'alveolo, che rappresentano la forme MENO GRAVE E SEGUONO LA VIA DEGLI PNEUMOCITI ED EPITELIOCITI, SEGUONO LA STRUTTURA DELL'ALVEOLO, cellule mucinose in questo caso. Il patologo la definisce con crescite lepidica, perché sembrano lepidotteri che si posano sull'epitelio. Il rapporto con il fumo di sigaretta è vero nell'uomo, ma nella donna si associa al fumo di sigaretta in base a come fuma, perché arriva a livello alveolare dovuto alle sigarette sottile quindi x necessità di nicotina aspira molto e il fumo arriva in zone dove prima non arriva, fino agli alveoli. Le donne fumano spesso in maniera convulsiva. Spesso, il carcinoma squamosa insorge su zone di metaplasia squamosa, l adenocarcinoma insorge su zone di iperplasia adenomatosa, prima ghiandolare, poi ghiandolare atipica con più strati cellulari che progredisce verso il carcinoma bronchioloalveolare. Mutazione importante è il k-ras. Setti normali, quelli con l'iperplasia presentano elevate quantità di collagene. Si hanno alterazioni non tanto delle funzioni di ventilazione polmonare ma una particolare difficoltà alla diffusione della co2 e quindi all'ipossia si associa ipercapnia e acidosi. Infatti nelle malattie respiratorie spesso compaiono prima l' ipossia e poi quelle legate alla co2 perché il co diffonde 210 volte più dell'ossigeno x cui si ha il DOco dal...