Patologia non neoplastica e neoplastica del polmone PDF

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Patologia non neoplastica e neoplastica del polmone...

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ANATOMIA PATOLOGICA-

PATOLOGIA NON NEOPLASTICA E NEOPLASTICA DEL POLMONE

Oggi parleremo del polmone: organo estremamente importante molto rilevante nella patologia. È importante conoscere in quale contesti il campione istologico può essere determinante per fare diagnosi. I patologi sono chiamati a fare diagnosi su campioni istologici, materiale che proviene dalle sale operatorie (qualora le lesioni siano operabili) oppure da una pneumologia interventistica. La problematica maggiore è quella neoplastica: molte neoplasie del polmone (in particolare l’adenocarcinoma) vengono spesso diagnosticate in una fase avanzata quando la chirurgia non è più la prima opzione, il patologo ha in questi casi il delicato compito di fornire informazioni sul campione istologico non operabile. PATOLOGIE NON NEOPLASTICHE DEL POLMONE Prima di arrivare alla neoplasia, occorre avere un’idea delle problematiche generali alle quali si può andare incontro nel contesto polmonare. Le patologie polmonari non neoplastiche sono molteplici e dal punto di vista clinico vengono diagnosticate mediante anamnesi, sintomatologia e grazie alla radiologia (la quale permette di valutare l’interessamento bilaterale o del lobo superiore e l’eventuale presenza di noduli). Difficilmente viene coinvolto il patologo in quanto non è necessario effettuare una biopsia se non nei casi più problematici dove si ha un certo grado di ambiguità diagnostica. In generale, possiamo includere le patologie non neoplastiche del polmone in questi gruppi: 1.

danno polmonare acuto,

2.

infezioni,

3.

malattie polmonari croniche diffuse,

4.

patologie non neoplastiche delle piccole e grandi vie respiratorie.

Ognuno di questi gruppi conterrà numerosi sottogruppi ma ciò che ci interessa sono i quattro generali nei quali il patologo andrà a ricercare determinati pattern istologici per poterli poi confrontare ed eventualmente associare all’elemento in analisi. Nel primo gruppo si hanno dei quadri caratterizzati da lesioni interessanti le porzioni distali del polmone (alveoli) caratterizzati clinicamente dall’insorgenza improvvisa di ipossiemia e di infiltrati polmonari diffusi.

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[Dal Robbins, p.670: ‘’Nella fase acuta, i polmoni sono pesanti, più consistenti, di colore rosso e imbibiti. Si riscontrano congestione, edema interstiziale ed intra-alveolare, infiammazione, deposizione di fibrina e danno alveolare diffuso”] Il secondo gruppo ci ricorda come il polmone sia una delle sedi preferenziali delle infezioni rispetto ad

altri distretti: è quindi molto probabile trovarsi davanti dei pattern infiammatori legati ad essa.

L’iter diagnostico generalmente non prevede il prelievo bioptico su una polmonite in quanto sono sufficienti i dati sierologici e/o la storia clinica del paziente. Le infezioni possono richiedere una biopsia ‘’straordinaria’’ quando occorre fare diagnosi differenziale con malattie croniche o quando non abbiamo identificato l’agente patogeno. Il terzo gruppo comprende tante entità complesse sia dal punto di vista clinico che da quello diagnosticomorfologico; il quarto riguarda invece le patologie che interessano le grandi e piccole vie respiratorie.

Questa classificazione è utile in quanto nonostante comprenda numerosissimi quadri, il patologo riesce ad orientarsi tra le molteplici diagnosi ancorandosi ai pattern di riferimento: ricerca nel vetrino un pattern collocabile in uno dei quattro insiemi e fa diagnosi sempre più accurate e correlabili con la storia clinica del paziente.

Cosa occorre conoscere per fare diagnosi istologica delle malattie polmonari? • •

Normale struttura macroscopica (campione chirurgico) e microscopica (biopsia, aspetto istologico) del polmone, Principali pattern del tessuto in risposta alla patologia.

Esempi di strutture normali

Bronchiolo Caratteristiche: • •

Mancanza di cartilagine, Presenza di abbondante muscolatura liscia disposta a spirale, • Cellule caliciformi assenti, • Cellule di Clara presenti, • Epitelio colonnare ciliato pseudostratificato

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Acino Caratteristiche:

• Strutture terminali del polmone, • Si dividono in ‘dotti alveolari’, ‘sacchi alveolari’ e ‘alveoli’.

Alveolo Caratteristiche:

• Struttura estremamente sottile, • Sono presenti le cellule di tipo 1 e di tipo 2 (o pneumociti 1 e 2).

NB: Non è facile apprezzare così bene le strutture terminali, è necessaria una fissazione ottimale che permetta di mantenere distesi gli alveoli in modo tale da far percepire anche le più fini alterazioni del parenchima.

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INDAGINI STRUMENTALI DIAGNOSTICHE

• •

Biopsie endobronchiali Biopsie transbronchiali (si preleva la parte peri-bronchiale)

•

Brushing (spazzolamento dell’epitelio bronchiale e conseguente esame citologico sul campione prelevato) FNA transbronchiale Biopsie pleuriche Biopsie transtoraciche

• • •

NB: Il patologo deve naturalmente conoscere la tecnica di prelievo utilizzata in modo da poter tener conto dei limiti della stessa. Per il polmone quindi non viene richiesta uno specifico tipo di fissazione, è sufficiente la formalina. La Professoressa mostra alcune immagini di reperti istologici e ribadisce che il patologo per individuare i pattern patologici deve partire da quello normale e cercare le anomalie. •

DANNO ALVEOLARE DIFFUSO

Il danno alveolare diffuso può essere riscontrato come complicanza in moltissime condizioni quali:tossici (ad es. il fumo di sigaretta), interventi chirurgici ,in neonati sottoposti a ventilazione assistita per insufficienza respiratoria e in disturbi dell’ossigenazione di diverso tipo. Clinicamente abbiamo una grave insufficienza respiratoria. Tali soggetti possono guarire andando incontro a restitutio ad integrum oppure in alcuni casi tale patologia può evolvere verso una fibrosi polmonare diffusa. Nella fase iniziale abbiamo edema e danno della parete alveolare, poi avrò una fase successiva in cui la patologia si organizza e si ha la formazione delle membrane ialine e quindi fibrosi polmonare. Il danno alveolare diffuso presenta una rapida evoluzione e può essere osservato al microscopio sia su autoptico che su biopsia e le lesioni che vedo variano a seconda della fase in cui il processo patologico viene osservato. Dato che può essere dovuto a diverse patologie, fondamentale sarà la correlazione con la storia clinica. Per fare diagnosi del danno alveolare diffuso in fase acuta, il quale rappresenta una condizione grave che può essere causa di morte,andiamo a confrontare il polmone normale con quello patologico. Mentre nel polmone sano abbiamo spazi alveolari regolari e interstizio(in cui abbiamo pneumociti e capillari) non visibile, nel polmone patologico gli spazi alveolari sono molto irregolari, alcuni più grandi e altri più piccoli e l’interstizio è ispessito, inoltre lungo le pareti degli spazi alveolari si ha il deposito di una sostanza intensamente eosinofila(rosa) omogenea che presenta un’affinità tintoriale analoga a quella della fibrina. Tale deposito eosinofilo rappresenta le membrane ialine . L’ispessimento interstiziale,dei setti, è invece dovuto ad edema ed elementi infiammatori, quindi ad uno infiltrato infiammatorio cronico che comunque non è abbondante. Un altro aspetto che deve essere ricercato è la presenza di trombi di fibrina in diversa fase di organizzazione nelle diramazioni vascolari arteriose del polmone, i quali si riscontrano spesso perché abbiamo danno sia degli 4 di 19

alveoli che dell’endotelio(è infatti il danno endoteliale che porta a trombosi,cui segue ricanalizzazione e infiammazione). In sintesi nel quadro istologico del danno alveolare diffuso in fase acuta abbiamo: spazi alveolari irregolari,membrane ialine,ispessimento dei setti dovuto alla presenza di un blando infiltrato infiammatorio e trombi di fibrina nelle diramazioni vascolari arteriose per via del danno endoteliale. Ad un certo punto inizia la fase di organizzazione,cioè le membrane ialine vengono riassorbite e il polmone può andare incontro a restitutio ad integrum o evolvere verso la fibrosi polmonare idiopatica. Caratteristica di tale fase di organizzazione è l’iperplasia dei pneumociti (che va in diagnosi differenziale con processi neoplastici). Tale iperplasia è dovuta al fatto che il danno alveolare che si è manifestato con la formazione delle membrane ialine, viene riparato attraverso un’azione di rigenerazione dei pneumociti di tipo II. I pneumociti iperlastici sono inoltre atipici, in quanto appaiono come cellule proliferanti ovvero presentano un grande nucleo e un nucleolo prominente.

Inoltre a livello dei setti comincia a essere presente fibrosi, in cui inizialmente non si ha connettivo scleroialino ma una proliferazione delle cellule del tessuto connettivo ,fibroblasti e miofibroblasti che proliferano per riparare il danno che si è creato . Anche quando la fibrosi è avanzata il connettivo scleroialino è molto inferiore rispetto alla componente fibroblastica. Oltre alla fibrosi nella fase di organizzazione e riparazione osserveremo residui delle membrane ialine che vengono riassorbite mediante fagocitosi da macrofagi attivati. Quindi nella fase di organizzazione e riparazione del danno alveolare diffuso avremo:iperplasia dei pneumociti(tipo II),fibrosi e fagocitosi delle membrane ialine. Tra le cause delle malattie polmonari interstiziali, patologie che interessano alveoli,setti e che portano ad insufficienza respiratoria come ad esempio la fibrosi polmonare diffusa,troviamo il fumo di sigaretta e le malattie del collagene. Tuttavia le malattie interstiziali del polmone sono nella maggior parte dei casi idiopatiche. Fino a poco tempo fa l’unico modo per fare diagnosi di tali patologie era la biopsia transtoracica mentre adesso vengono fatte delle criobiopsie,tramite le quali viene asportato un frammento di polmone facendo una sorta di congelamento in situ.

•

FIBROSI

I campioni istologici devono essere prelevati in almeno tre punti diversi e devono essere sufficientemente grandi per consentire al patologo di valutare l’architettura polmonare nel suo complesso.

I frammenti bioptici ottenuti per esempio da biopsie transbronchiali, non sono sufficienti per questo scopo. Solitamente sono necessarie biopsie prelevate chirurgicamente attraverso una toracotomia o una toracoscopia. Il tessuto polmonare di soggetti affetti da fibrosi polmonare idiopatica presenta spesso un pattern istopatologico caratteristico delle polmoniti interstiziali usuali.

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Si hanno quattro caratteristiche chiave che una volta individuate permettono di fare diagnosi: •

conformazione del parenchima irregolare,

•

lesioni interstiziali,

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strutture a nido di ape,

•

foci fibroblastici (accumuli di miofibroblasti e di tessuto cicatriziale

Per diagnosticare la fibro si po lmonare idio patica è sufficiente individuare i fo ci fibroblastici e l’aspetto a ‘’nido d’ape’’. La fibrosi polmonare può derivare da numerosi quadri clinici, dalla classica polmonite interstiziale usuale alle malattie del collagene o trattamenti farmacologici. Non riesco quindi a fare diagnosi precisa ma con l’esame istologico riesco a definire la presenza o meno di fibrosi.

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INFILTRATO INFIAMMATORIO CRONICO

In questo secondo vetrino si nota come la struttura polmonare sia alterata e salta all’occhio il gran numero di cellule che troviamo in parte negli spazi alveolari e in parte nel lume alveolare. C’è quindi un infiltrato infiammatorio che interessa i setti ed il lume degli alveoli. Ci troviamo di fronte ad una malattia infiammatoria cronica in questo caso senza fibrosi. Questo quadro è riscontrabile in diverse condizioni cliniche: polmoniti da ipersensibilità, infezioni croniche e reazioni a farmaci. E’ fondamentale analizzare l’infiltrato per capire quali sono le cellule coinvolte e acquisire informazioni importanti non solo per diagnosi e scelta del trattamento ma soprattutto per escludere eventuali malattie linfoproliferative.

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INFILTRATO INFIAMMATORIO CRONICO E DIFFUSO

L’infiltrato infiammatorio cronico è stato solamente descritto dalla Professoressa, trascriviamo di seguito la spiegazione. Quando ci si trova di fronte ad una biopsia di un polmone con infiltrato infiammatorio, si notano delle zone più pallide di altre che indicano la presenza di un processo riorganizzativo in atto. Che cosa può essere successo? Si potrebbe avere una polmonite con tanta fibrina che non guarisce spontaneamente e quest’ultima si organizza in tessuto fibroso (polmonite cronica). Si potrebbe anche avere una guarigione di un danno acuto alveolare che viene sostituito da un materiale fibrinoso che forma delle membrane ialine. I soggetti inclini a questo danno alveolare acuto sono i pazienti pediatrici (bambini prematuri con polmoni immaturi con carenza di surfactante e soggetti ad insufficienza respiratoria) e pazienti adulti dove il quadro può presentarsi secondariamente ad infezioni, ad uso di farmaci o esposizione ad elementi tossici di diverso tipo. 7 di 19

Per quanto riguarda l’infiltrato infiammatorio diffuso, possiamo dire che questo è presente sia nei setti che negli alveoli e si organizza a formare dei piccoli noduli che sono la base per fare la diagnosi, in quanto potrebbero essere granulomi e ricadere quindi nel gruppo delle malattie granulomatose croniche sistemiche polmonari. A quali malattie pensiamo quando siamo nel polmone? • •

tubercolosi sarcoidosi

Sono questi i due grandi campi nei quali ci si confronta: granuloma di tipo sarcoideo e granuloma di tipo tubercolare.

Fig.1 Questo vetrino mostra degli spazi alveolari pieni di infiltrato infiammatorio, composto da neutrofili. Si noti come i setti siano relativamente normali. Dopo completa risoluzione della patologia, l’architettura polmonare risulta preservata.

Fig.2 Biopsia polmonare che mostra l’aspetto istologico di un ascesso: le pareti dell’alveolo vengono distrutte

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PATOLOGIA GRANULOMATOSA DEL POLMONE Nella maggior parte dei casi Il primo punto di incontro del Bacillo di Koch con l’organismo è il polmone (lesione apicale o subapicale), a seguito del quale si sviluppa l’immunità. Il focolaio primario della tubercolosi ha sia interessamento polmonare sia del linfonodo loco regionale. Questo focolaio guarisce perché si sviluppa l’immunità, e quando l’anatomopatologo in passato andava a fare l’autopsia trovava un piccolo focolaio calcifico sub apicale nel polmone e alcuni linfonodi mediastinici calcificati. In una prima fase si ha un processo immunitario molto rapido, quasi allergico, poi guarisce. Tuttavia in alcuni casi si ha una reinfezione, che può avvenire dall’esterno o da un focolaio ancora attivo, e si avrà un quadro di tubercolosi secondaria. Il polmone non avrà più un piccolo infiltrato irrilevante ma una malattia conclamata, il tubercoloma, oppure tanti noduli di dimensioni ridotte. È la battaglia tra il batterio e l’organismo che si è immunizzato, ed è proprio a causa della risposta immunitaria che si produce una malattia granulomatosa necrotizzante. La tubercolosi cronica è una malattia polmonare che si manifesta spesso con noduli necrotici simil neoplastici, o con una forma disseminata a piccoli granulomi. Se il pz è immunodeficiente non avrà il granuloma con la necrosi, ma non potendo limitare la diffusione del microrganismo andrà incontro a infezione diffusa e morte. In questo caso non si avrà un tubercoloma, ma tanti piccoli noduli diffusi senza necrosi e con tanti batteri dentro, che può verificarsi al primo contatto con il batterio o nella fase post primaria. Il Bacillo di Kock viene valutato tramite microscopia, previa colorazione, a seguito di biopsia del granuloma. Nel pz immunocompetente ci sarà una bassa carica batterica grazie alla risposta immunitaria. Il granuloma tubercolare è costituito da necrosi centrale con intorno linfociti, plasmacellule e istiociti, i quali quando si uniscono formano le cellule multinucelate; l’infiltrato infiammatorio è aspecifico. Affinchè si veda la necrosi caseosa il tubercoloma deve essere di grandi dimensioni.

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Se trovo un granuloma nel polmone, sospetterò le cause più comuni come la TBC e la sarcoidosi; la diagnosi differenziale si fa cercando il micobatterio. Oggi si possono usare tecniche molecolari che ci permettono di individuare il DNA del batterio, che sono molto più sensibili rispetto alla colorazione di Ziehl-Neelsen. Il tessuto prelevato dalla biopsia viene inviato al laboratorio analisi per la coltura, ma una parte è utilizzata per l’analisi del DNA. Si decide di fare la biopsia in base alla storia clinica e all’anamnesi, al patologo viene chiesto di definire il pattern prevalente.

PATOLOGIA NEOPLASTICA Il carcinoma del polmone è una di quelle neoplasie che hanno spesso diagnosi tardiva, quando invece la diagnosi precoce comporterebbe una prognosi migliore. Purtroppo non esistono test di screening per il carcinoma del polmone, la diagnosi si basa quindi o sui sintomi o sull’esposizione a fattori di rischio come fumo e malattie respiratorie croniche. È una neoplasia frequente ed aggressiva, ma negli ultimi anni sono stati messi in commercio farmaci efficaci sul carcinoma polmonare che si basano su anticorpi monoclonali. L’anatomopatologo deve essere molto preciso sulla classificazione e dare informazioni sulle caratteristiche biologiche del tumore, che saranno considerate per iniziare una terapia mirata.

Classificazione: L’ultima classificazione del 2015 ha portato alcune modifiche a quella del 2004. La prima classificazione del 1967 era basata sull’ematossilina eosina. Altre classificazioni (1987) valutavano soprattutto l’istologia con alcuni accenni all’istochimca, ad esempio si valutava tramite la PAS se il tumore era in grado di produrre mucina. Nel 1999 si valutava il tumore attraverso la microscopia elettronica e l’immunoistochimica. Nel 2004 introducono la microscopia elettronica. Nel 2015 scompare il microscopio elettronico e si usa soprattutto: • • • • •

L’espressione di specifiche mucine (cioè la produzione di muco da parte dei tumori) La genetica L’immunistochimica La citologia: spesso ci confrontiamo con campioni molto piccoli La radiologia

I farmaci ad hoc possono essere usati solo in casi ristretti e quindi bisogna essere molto precisi nella classificazione. ( vedi classificazione del 2015 nella pagina seguente)

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Tumori epiteliali Sono quelli più frequenti, si dividono in: 1. Tumori a piccole cellule- Small Cell Lung Carcinoma (SCLC, 20%) anche detti tumori neuroendocrini 2. Tumori non a piccole cellule- Non Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC,80%) anche detti 11 di 19 tumori non neuroendocrini

1. Tumori non a piccole cellule (tumori non neuroendocrini) Abbiamo: • •

Adenocarcinoma Carcinoma squamoso

Adenocarcinoma La forma più comune di tumore del polmone è l’adenocarcinoma che rappresenta circa il 40%. Non c’è una grande differenza tra maschi e femmine, diversamente da quello che accade con quello squamoso. Tra i fattori di rischio abbiamo il fumo di sigaretta, l’esposizione a radiazioni, l’asbesto e malattie polmonari croniche. La maggior parte di questi tumori sono periferici,cioè non interessano le diramazioni bronchiali principali e interessano (infiltrano) la pleura viscerale, quindi alla diagnosi sono già localmente avanzati; differentemente da quelli squamocellulari che hanno una localizzazione centrale. Circa l'80% infiltra la pleura viscerale. Quindi ho innanzitutto un tumore già diffuso e ho anche problemi di diagnosi differenziale tra tumore primitivo del mesotelio o del polmone. Il tumore cresce solitamente come un nodulo neoplastico singolo, può esse...