Tutoria 4 - Talassemias PDF

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Módulo de Fadiga, perda de peso e Anemia - 6 semestre de medicina...

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Patricia Leite – UNIC - XXIX TALASSEMIAS

- Descoberta 1925 –Thomas Cooley (Detroit) pediatra – crianças de origem italiana. . - Afeta principalmente pessoas do Mediterrâneo, do Sul da Ásia, do Sudeste Asiático e do Médio Oriente. . - Do grego “Talassa”= “o mar”→ condição foi descrita pela 1ª vez em populações que moram perto do mar Mediterrâneo. - Definição (Medcurso): desordens hereditárias que têm como característica básica uma deficiência na síntese de uma ou mais cadeias de globina. Variando desde indivíduos inteiramente assintomáticos até crianças com anemia grave, deformidades ósseas e destruição acelerada de células vermelhas... Os portadores da talassemia não têm nenhum problema sério de saúde, mas correm o risco de ter filhos com a doença (Uma criança só pode nascer com a condição se herdar esses genes defeituosos de ambos os pais - Herdado como alelos patológicos de um ou mais dos genes de globina localizados nos cromossomos 11 e 16. - (Hemograma – Renato Failace 5ªed) A síntese de cadeias alfa e beta ocorre nos ribossomos dos eritroblastos e cessa nos reticulócitos, paralelamente ao catabolismo terminal do RNA. Síntese de cadeias alfa depende de 2 genes (alfa1 e 2) localizados em grupo no cromossomo 16; as demais cadeias, de um grupo no cromossomo 11, onde há 1 B-gene, 2 gamagenes e 1 delta gene. - As talassemias são classificadas de acordo com o tipo de cadeia globínica deficiente. Os tipos mais conhecidos são as betatalassemias (deficiência na produção de cadeias beta) e as alfatalassemias (deficiência na produção de cadeias alfa). Beta talassemia major é o tipo mais grave. Outros tipos incluem beta talassemia intermédia, alfa talassemia major e doença da hemoglobina H. ➢ Estrutura normal da hemoglobina: - Indian J of Pediatrics, vol 72 – abr 2005 - Síntese da Hb é controlada por genes que são ligados e desligados em certos estágios da vida humana= diferentes sínteses de cadeia de globina em diferentes idades. - Os genes que controlam as cadeias de globina alfa estão no cromossomo 16 e os do beta no cromossoma 11. . - A hemoglobina fetal (HbF) tem 2 cadeias alfa e 2 cadeias gama (alpha2 gamma2). A hemoglobina A (HbA) adulta tem 2 cadeias alfa e 2 beta (alfa2 beta2), enquanto a hemoglobina A2 (HbA2) tem 2 cadeias alfa e 2 delta (alpha2 delta2). Ao nascer, a HbF é responsável por ~80% da hemoglobina e HbA por 20%. A transição da síntese de globina gama (HbF) para a síntese de globina beta (HbA) começa antes do nascimento, ~9ª semana gestacional. Por volta dos 6 meses de idade, os bebês saudáveis terão feito a transição p/ a maior parte da HbA, uma pequena quantidade de HbA2 e HbF insignificante. A síntese de Hb fetal diminui, mas persiste até 9 meses de idade, quando essa mudança se completa (por isso anormalidades Beta não são manifestadas ao nascer). Tabelas: Hemograma - Renato Failace, 5ed

(BMJ): Essas mutações surgiram espontaneamente; a hipótese é de que o estado portador desse distúrbio, e de outros como a doença falciforme, pode conferir vantagem em relação à sobrevida em áreas endêmicas para malária. Essas pessoas apresentam uma maior concentração de hemoglobina fetal (HbF) nos eritrócitos, o que inibe o desenvolvimento do parasita da malária, mas o mecanismo desse efeito ainda não é bem conhecido ➢ BETATALASSEMIA ➢ Epiodemiologia - Forma mais comum de talassemia no Brasil, sendo a 3ª hemoglobinopatia registrada (menos prevalente que a anemia falciforme e a hemoglobinopatia SC). A prevalência do gene betatalassêmico no RJ encontrase ~0,15%, sendo esse percentual bem mais elevado nas áreas de colonização italiana de nosso país (SP e Região Sul).

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- Na argentina, também ocorre pela colonização italiana, sendo elevada em Buenos Aires. A maioria dos pacientes é descendente de italianos ou gregos, mas a doença também é relatada em indivíduos negros (2 a 10% na Asia). - No mundo, grande parte dos casos se concentra nos países do Mediterrâneo, como a Grécia e a ilha de Chipre, onde prevalência do gene betatalassêmico é de 5-15%. A doença também é identificada, com uma certa frequência, no norte da África, bem como nos países do Oriente Médio e nos negros dos EUA. ➢

Mecanismos Genéticos: - (1) Artigo BMJ 2016 + (2) Medcurso – Hemato vol 2; pág 50

- (BMJ): anemia microcítica hereditária provocada pela(s) mutação(ões) do gene da globina beta, levando à diminuição ou ausência de síntese de globina beta, resultando em eritropoiese ineficaz. (2) O gene defeituoso apresenta geralmente mutações pontuais (troca, acréscimo ou deleção de 1 ou 2 nucleotídeos) envolvendo a regulação ou expressão do gene produtor da cadeia beta. . - (MedCurso): O gene da cadeia β de globina está presente no cromossoma 11, juntamente com os genes das outras cadeias globínicas não alfa, isto é, a cadeia delta ou δ (forma adulta) e a cadeia gama ou γ (forma fetal). Os genes dessas 3 cadeias globínicas compõem o chamado haplótipo do grupamento betaglobínico. (1 par de cada) - Existem pelo menos 200 tipos de mutação envolvidos com as betatalassemias, embora ~20 deles respondem por 80% dos casos mundiais. Mutações específicas estão, em parte, associadas à etnia. É importante termos em mente que cada etnia (ex.: mediterrânea) possui apenas algumas poucas dessas mutações (3 ou 4). - As diversas mutações só podem determinar 2 tipos de gene betatalassêmico: . (1) um gene totalmente incapaz de produzir cadeia beta (gene β0); e . (2) um gene que produz uma pequena quantidade de cadeia beta (gene β+), mas inferior ao normal. Ainda dentro do gene β+, existem subtipos que produzem mais ou menos cadeia beta (ex.: o gene β+ mediterrâneo produz menos cadeia beta do que o gene β+ africano, do negro). O gene normal da cadeia beta é representado como gene β. Na maioria, a hereditariedade segue padrão recessivo autossômico, com indivíduos heterozigotos apresentando traços, enquanto indivíduos homozigotos ou heterozigotos compostos se manifestam com talassemia beta maior ou intermediária. Assim, os genótipos possíveis de encontrar são: β/β (pessoa normal), β0/β0 e β+/β+ (homozigotos), β0/β+ (duplo heterozigoto), β0/β e β+/β (heterozigotos). Vejamos o que acontece: . - Em um extremo, os homozigotos para o gene β0 (genótipo β0/β0) não produzem nenhuma cadeia beta, e os duplos heterozigotos (genótipo β0/β+) produzem pouquíssima cadeia beta = O paciente desenvolve a betatalassemia major (anemia de Cooley), um quadro de extrema gravidade e letalidade, dependente de hipertransfusão para a sobrevivência . (considerado o fenótipo mais grave da doença). - No extremo oposto, os heterozigotos para o gene β0 ou β+ (genótipo β0/β ou β+/β) apresentam a chamada betatalassemia minor ou “traço talassêmico”. Um gene (ex.: o gene paterno) produz cadeia beta normalmente, enquanto o outro (ex.: o gene materno) não produz ou produz menos esta cadeia... Estes indivíduos são totalmente assintomáticos, embora tenham típicas alterações nos índices hematimétricos do hemograma. . - Os homozigotos para o gene β+ (genótipo β+/ β+) costumam dar origem à betatalassemia intermedia, um quadro moderadamente grave de talassemia, mas não dependente da hipertransfusão. Raramente, o genótipo heterozigoto β0/β pode cursar com uma espécie de betatalassemia intermédia “mais branda”, assim como o genótipo β+/β+ também pode se apresentar como uma betatalassemia major “menos grave” que a β0/β0 e a β0/β+, especialmente quando o gene β+ é do tipo mediterrâneo. No geral, a gravidade da anemia e do quadro clínico é dependente da quantidade total de cadeia beta produzida pelos dois alelos (paterno e materno). ➢ Fisiopatologia - Quando cadeia beta está em quantidade reduzida ou ausente nas céls eritroides: Duas consequências sobrevêm: (1) diminui a síntese de hemoglobina, promovendo microcitose, hipocromia e anemia; (2) sobram cadeias alfa no citoplasma do eritroblasto; - As cadeias alfa livres são completamente insolúveis e precipitam no citoplasma da célula. O seu efeito tóxico culmina em danos na membrana e na destruição dos eritroblastos em maturação na própria medula óssea, um processo chamado eritropoiese ineficaz. Na betatalassemia major, somente 15-30% dos eritroblastos escapam da destruição medular!! Os

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poucos que sobrevivem originam hemácias “defeituosas”: além de microcíticas e hipocrômicas, estas hemácias contêm corpúsculos de inclusão (remanescentes de cadeia alfa), que as tornam suscetíveis aos macrófagos do baço, explicando a hemólise extravascular crônica. A incapacidade de sobrevivência dessas céls é a causa da eritropoiese ineficaz, resultando em anemia e hiperplasia eritroide compensatória. Em resumo: a anemia é consequência ao mesmo tempo da redução da síntese de hemoglobina, da eritropoiese ineficaz e da hemólise crônica extravascular. Ainda há um outro problema... A eritropoiese ineficaz acaba estimulando (por um mecanismo desconhecido) a absorção intestinal de ferro, levando à hemossiderose (ou hemocromatose), mesmo na ausência da reposição inadvertida de sulfato ferroso. Este é o fenômeno da hemocromatose eritropoiética. Quando a produção das cadeias de globina beta é deficiente ou ausente, o desequilíbrio entre as cadeias alfa e beta leva à precipitação do excesso de cadeias alfa nos precursores eritroides e nos eritrócitos em maturação, resultando em danos na membrana e na destruição celular. A incapacidade de sobrevivência dessas células é a causa da eritropoiese ineficaz, resultando em anemia e hiperplasia eritroide compensatória. Quadro Clínica 1- Betatalassemia Major: (Anemia de Cooley) O tipo mais clássico desenvolve-se no homozigoto para o gene β0 (β0/β0), embora possa ocorrer este fenótipo com as combinações β0/β+ e β+/β+ mediterrâneo. A ausência completa (ou quase completa) de cadeia beta, permite a formação de uma quantidade expressiva de complexos de cadeia alfa que irão provocar a destruição celular, levando a uma anemia grave dependente de transfusão. - Como até os 3-6 meses de idade a hemoglobina predominante é a HbF ( α2γ2), não há necessidade de cadeia beta: não há como “sobrar” cadeias alfa, uma vez que elas se ligam quase todas às cadeias gama, para formar HbF. A partir dessa idade, a doença se instala com anemia grave (Hg entre 3,0-5,0 g/dl) e icterícia. - O ritmo acelerado de destruição de céls eritroides (tanto na medula, quanto na periferia) estimula fortemente (pela eritropoietina renal) a proliferação e maturação dos eritroblastos (hiperplasia eritroide). Como consequência, há grande expansão da med óssea (mais do que em qualquer outra anemia), levando às clássicas deformidades ósseas talassêmicas, a saber: proeminência dos maxilares (“fácies talassêmico” ou “fácies de esquilo”), aumento da arcada dentária superior, com separação dos dentes e bossa frontal. - Enquanto as reservas metabólicas são utilizadas para a expansão do eritron, outras funções, como o crescimento, desenvolvimento e resposta imunológica ficam prejudicadas. Por isso, baixa estatura torna-se uma regra, bem como disfunção endócrina, inanição e suscetibilidade a infecções. Pela hemólise crônica, as crianças talassêmicas estão sujeitas à litíase biliar (cálculos de bilirrubinato de cálcio) e a úlceras maleolares. - hepatoesplenomegalia: achado clássico. As talassemias estão entre as causas de esplenomegalia de grande monta... O aumento dessas vísceras se dá (1) pela hemólise crônica (hiperplasia reticuloendotelial); e (2) pela eritropoiese extramedular (o intenso estímulo à hiperplasia dos eritroblastos faz com que o baço e o fígado retomem a sua produção de células eritroides, tal como na vida fetal). A radiografia de crânio pode revelar os aspectos clássicos da expansão medular: adelgaçamento da cortical, alargamento da cavidade medular e a imagem do “hair-on-end”, ou “cabelos na extremidade”. Na radiografia de mão, notamos também adelgaçamento cortical, com expansão dos espaços entre as trabéculas ósseas. Alterações ósseas no crânio (incluindo ossos chatos do crânio, espaços aéreos dos seios nasais e corpos vertebrais): provocadas pela hiperplasia eritroide evidente. - As crianças que recebem hemotransfusão esporádica, evitando a morte precoce por anemia, continuam mantendo os efeitos deletérios da hiperplasia eritroide exagerada: deficit importante de crescimento e desenvolv, deformidades ósseas . e infecções recorrentes. Acabam falecendo de complicações na 1ª déc de vida. - Com a instituição da terapia com hipertransfusão regular, objetivando-se uma Hg entre 11-13 g/dl, as complicações acima citadas podem ser evitadas, permitindo um crescimento adequado e uma qualidade de vida mais razoável, pelo menos até os 15-17 anos. Há uma importante redução da hepatoesplenomegalia. Outro problema então se manifesta: As transfusões repetidas durante longos anos levam à sobrecarga de ferro no organismo, provocando hemocromatose transfusional. Lembre-se de que o paciente já havia acumulado ferro por aumento da absorção intestinal (hemocromatose eritropoiética). O ferro se acumula em diversos órgãos e tecidos e, sendo tóxico = provoca morte de células e disfunção orgânica.

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BMJ: Inicialmente, o excesso de ferro é sequestrado nas céls do sistema monócito-macrófago (sistema reticuloendotelial), mas, com o acúmulo contínuo, o excesso é geralmente depositado no fígado, coração, pâncreas e outros órgãos endócrinos, resultando em dano celular. Assim: Os mais afetados são: fígado, sistema endócrino, pele, coração. O quadro clínico é marcado por agravamento da hepatoesplenomegalia, coloração “bronzeada” da pele, hipogonadismo, diabetes mellitus e insuficiência cardíaca congestiva refratária. Sem terapia, são desenvolvidos distúrbios como cirrose, cardiopatia, diabetes, entre outros; a morte é geralmente decorrente de arritmias cardíacas ou falência cardíaca ainda numa idade jovem. Com o início precoce da terapia quelante de ferro, a sobrevida média pode chegar aos 31 anos. Laboratório Achados laboratoriais são de uma anemia grave, microcítica e hipocrômica, com VCM entre 48-72 fL e CHCM entre 2332 g/dl. As alterações características de hemólise extravascular encontram-se presentes: hiperbilirrubinemia indireta , aumento do LDH, redução da haptoglobina, reticulocitose. Como a anemia não é exclusivamente pela hemólise, o índice de reticulócitos é de apenas 5-15%, menor do que o esperado para a gravidade da anemia. O hemograma pode apresentar leucocitose neutrofílica, mas a plaquetometria está normal. O esfregaço do sangue periférico é bastante rico. A análise da hemoglobina revela níveis de Hb A mínimos a ausentes e de Hb F e HbA2 elevados. Outros testes iniciais podem incluir: Testes da função hepática (TFHs), raio-X de ossos longos e de crânio e ultrassonografia abdominal. Há uma intensa anisopoiquilocitose, com predomínio de hemácias microcíticas e hipocrômicas e de hemácias em alvo (leptócitos), células em forma de lágrima, microesferócitos. A eritroblastose é marcante, decorrente da hiperplasia eritroide exagerada. A fragilidade osmótica das hemácias em alvo está reduzida, pois sua superfície é maior proporcionalmente ao seu vol (oposto ao que acontece com os microesferócitos). Os eritroblastos na periferia (“hemácias nucleadas”), correspondem a mais de 10% da contagem leucocitária, ou mais de 200/mm3. Eventualmente, o hematologista se surpreende com a contagem extrema de 50.000100.000 eritroblastos por mm3. A hematoscopia tb pode revelar hemácias c/ pontilhado basofílico (como na anemia sideroblástica e no saturnismo). 2- Betatalassemia Intermedia A betatalassemia intermedia é um quadro mais brando que a anemia de Cooley, pois estes pacientes possuem uma produção intermediária de cadeia beta pelos seus eritroblastos. Frequentemente, o diagnóstico é feito na adolescência ou fase adulta. São indivíduos cronicamente anêmicos, com Hg na faixa entre 6-9g/dl (Ht entre 18-27%), deformidades ósseas características, icterícia intermitente, episódios de litíase biliar recorrente e esplenomegalia moderada. O crescimento, desenvolvimento e fertilidade estão preservados. A absorção de ferro intestinal também está aumentada (3-10x em relação ao normal), por um mecanismo semelhante ao da talassemia major. Os sinais e sintomas da hemossiderose só aparecem após os 30 anos, a não ser quando é prescrito sulfato ferroso inadvertidamente ao paciente, quando o médico julga tratar-se de uma anemia ferropriva... Nesse caso, o acúmulo de ferro é bastante acelerado pela iatrogenia! Laboratório: Os achados dos índices hematimétricos e na hematoscopia do sangue periférico são idênticos aos da betatalassemia major. O que as diferencia é o grau de anemia. 3- Betatalassemia Minor A principal importância da talassemia minor na prática médica é o seu reconhecimento como entidade benigna. O clínico não deve confundir a talassemia minor (e nem a intermedia) com anemia ferropriva!! Esses pacientes são heterozigotos para o gene β+ (β+/β) ou para o gene β0 (β0/β). A talassemia minor também é referida como “traço talassêmico”. Se 2 indivíduos com talassemia minor tiverem prole, a chance de terem um filho com betatalassemia major (β0/β0 ou β0/β+) ou intermedia (β+/β+) é de 25%. O risco de talassemia major na prole está presente se ambos os pais forem heterozigotos para o gene β0 ou um dos pais tiver o gene β0 e o outro tiver o gene β+. O risco de talassemia intermedia (ao invés de major) geralmente ocorre quando ambos os pais têm o gene β+. O risco do casal com “traço talassêmico” ter filhos genotipicamente normais (β/β) também é de 25%, enquanto o de nascer com “traço talassêmico” (β0/β ou β+/β) é de 50%... O paciente é assintomático, sendo o seu problema descoberto acidentalmente no seu hemograma. Alguns possuem uma anemia discreta (Hg > 10 g/dl), outros não apresentam anemia. Os grandes marcadores desta entidade são a microcitose (VCM entre 60-75 fL) e a hipocromia (HCM entre 18-21pg). O sangue periférico contém hemácias em alvo e pontilhado basofílico.

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➢ Diagnóstico O exame padrão-ouro para o diagnóstico das betatalassemias (e o único capaz de confirmá-las) é a Eletroforese de Hemoglobina. Este exame quantifica proporcionalmente os tipos de hemoglobina presentes no homogeneizado de hemácias do paciente. O normal de um adulto é 97% de HbA1, 2% de HbA2 e 1% de HbF. Nas betatalassemias, como há menos cadeias beta (ou simplesmente não há), as hemoglobinas formadas por outras cadeias não alfa sobressaem, como a HbA2 e a HbF. Valores de HbA2 entre 3,5 a 8% são característicos. O percentual de HbF depende do grau de deficiência da cadeia beta: na forma major, esse percentual pode ultrapassar 90%, enquanto que na forma minor, pode ser normal ou levemente elevado. ➢ Tratamento 1- Betatalassemia Major - Hipertransfusão Crônica. Esta terapia controla a hiperplasia eritroide desordenada, por retirar o estímulo anêmico à produção renal de eritropoietina. Além disso, está se fornecendo hemácias com hemoglobina normal (HbA) ao paciente, . justamente o que está faltando a ele. - A hipertransfusão é feita na dose de 5-10 ml/kg a cada 3-5 semanas, com o objetivo de manter a hemoglobina média de 12 g/dl e mínima de 10 g/dl. Para reduzir a reações hemolíticas (aloimunização) e febris, o Banco de Sangue dá preferência a sangue de doadores da mesma etnia, além de usar hemácias leucodepletadas (filtro de leucócitos). - Com esse tratamento, as crianças recuperam o crescimento e desenvolvimento, reduzem o risco a infecções e controlam a hepatoesplenomegalia. Ou seja: melhora da qualidade de vida e redução da mortalidade. Elas chegam até a adolescência sem muitos problemas. - Deficiências da Vitamina: A reposição de ácido fólico 1 mg/dia é rotineira. A deficiência de ácido fólico tem sido relatada na talassemia major e intermedia como resultado do aumento da eritropoiese. - esplenectomia: é recomendável sempre que as necessidades de transfusão aumentarem mais de 50% em 1 ano ou ultrapassem 200 ml/kg/ ano. Toda criança candidata deve ter pelo menos 6-7 anos de idade e deve ser imunizada (antes da cirurgia eletiva) para pneumococo, hemófilo tipo B e meningococo. - Quelante: O maior problema passa ...