03 Empirische Genetik & Erbgänge PDF

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Victoria Seidl

25. March 2022

VO Genetik 06.01.2021 – Zusammenfassung

Kapitel 3 – Empirische Genetik & Erbgänge Empirische Genetik Mensch Mensch aus vielen Gründen kein experimentelles Modell In Familie des Menschen ist es schwer genetische Gesetzmäßigkeiten zu erkennen:   

Wenige Nachkommen Informationen von Verwandten sind nicht immer zu erhalten Testverpaarungen sind nicht möglich

Aufgrund großen Zahl an Individuen, die genetisch gesehen sehr ähnlich sind, können aber dennoch stringente Genotyp-Phänotyp Beziehungen studiert werden  wurde mit epidemiologischen Studien begonnen, mithilfe molekularbiologischen Methoden verfeinert; heute gelingt es mit zellbiologischen Methoden nach Biopsierung und Isolation von lebenden Zellen auch „revers-genetische“ Studien zu machen  indem man Gene sehr gezielt in Zellen verändert + so Rückschlüsse auf Krankheitsverläufe (= Phänotypen) machen kann; Beispiele Mensch:        

Zungenrollen Witwenspitz (Haaransatz) Ohrläppchen frei oder angewachsen Hitchhiker’s Thumb (=überbogener Daumen) Mittelfingerbehaarung Grübchen Kurzer Hallux – langer Hallux Poliosis circumscripta (=Weißfärbung von Körperhaaren)

Stammbaumanalyse beim Mensch   

Quadrat männlich, Kreis weiblich Horizontale Linie zwischen Mann und Frau = Verpaarung; erstgeborenes Kind links! Dunkle Symbole = Merkmalsträger

Symbole für Stammbaumanalysen

Symbole zum Erstellen eines Familienstammbaums Medizinische Biologie Seite 1 von 24 d1868b7049df2c3662826b279a30f003.docx

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In Familienstammbaum sind Symbole für jede Generation in einer Reihe angeordnet & mit römischen Ziffern versehen, angefangen bei der älteren Generation oben an Spitze bis hinunter zur jüngsten Generation. In jeder Generation werden Einzelpersonen von l nach r mit arabischen Ziffern nummeriert. Zwillinge werden meist altersentsprechend angeführt, zuerst geborenen links  somit jedes Familienmitglied anhand von 2 Zahlen im Stammbaum identifizierbar; auch jeweilige Ehepartner erhalten Erkennungsnummer Generationen mit römischen Zahlen, Individuen mit arabischen Zahlen  erleichtert Identifizierung interessanter Individuen im Stammbaum (Pedigree)

Erbgänge Bei Stammbaumanalyse gibt es 2 wesentliche Fragen: 1. Wird das zu untersuchende Merkmal (also Erbkrankheit) über Autosomen (Chromosomenpaare 122) oder über Gonosomen (Geschlechtschromosomen XX bzw. XY) vererbt? 2. Liegt ein dominanter- oder ein rezessiver Erbgang vor? bei dominanten Erbgängen reicht ein dominantes Alles (entweder von Mutter oder Vater) für Ausbildung von Krankheit (Aa oder AA); bei rezessiven Erbgängen beide Allele identisch (aa) damit Merkmalsausbildung

Erbgänge nach Mendel    

Autosomal dominanter Erbgang Autosomal rezessiver Erbgang Autosomal kodominanter Erbgang Autosomal intermediärer Erbgang

Geschlechtsgebundene Erbgänge  

X-chromosomal gekoppelte Erbgänge (X-chromosomal rezessiver Erbgang, X-chromosomal dominanter Erbgang) Y-chromosomaler Erbgang

Mitochondrialer Erbgang (zytoplasmatischer Erbgang) Genom:  

Nukleäre DNA (DNA) im Nukleus Mitochondriale DNA (mtDNA) in Mitochondrien  zusätzliches Genom, kann über Merkmale entscheiden; Heteroplasie = wenn gesunde + kranke Mitochondrien im Zytoplasma sind

Weitere Erbgänge    

Digen (2 Gene beteiligt) Oligogen (wenige Gene beteiligt) Polygen (viele Gene beteiligt) Hauptgen (ein Gen ist für größten Teil der Variation für Phänotyp verantwortlich, plus polygene Restkomponente)

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Komplex (= mulitfaktoriell) Nicht-genetisch (= rein umweltbedingt)

Autosomal-dominanter Erbgang Autosomaler Genotyp eines Merkmalträgers AA und Aa (Homozygote und Heterozygote sind betroffen) Genotyp ohne Merkmal: aa Dominant-negative Genwirkung: wenn das Produkt des mutierten Allels die Funktion des normalen Allels stört Wildtyp-Allel a  Mutation  dominantes Allel: A (heterozygotes Individuum betroffen (krank) A=dominant a=rezessiv Wenn dominantes Allel auf Autosom liegt, dann Träger das Merkmal (Phänotyp) zeigen; 1 dominantes Allel reicht aus, um gesundes Allel zu unterdrücken Haploinsuffizienz: wenn Aktivität des normalen Allels im heterozygoten Zustand für Gesamtfunktion des Gens nicht ausreicht, weil für normalen Phänotyp mehr Genprodukte gebraucht werden als eine einzige funktionelle Genkopie liefert Autosomal dominanter Stammbaum  

Heterozygote Eltern: zwei Söhne + zwei Töchter (alle Möglichkeiten) Genotypen: AA & Aa = betroffen; aa = gesund

Autosomal = Geschlechter spielen keine Rolle ca. 1% der Neugeborenen betroffen Allel A (=Mutation) ist dominant über Allel a Keine Generationen übersprungen Ist ein Elternteil nicht dominant betroffen  kann Kind auch nicht betroffen sein Charakteristika autosomal-dominanten Erbgang:     

Erkrankung manifestiert sich normalerweise in jeder Generation (vertikale Vererbung) Unter Voraussetzung, dass keine neuen Mutationen aufgetreten sind, hat jedes betroffenen Individuum einen betroffen Elternteil Normale Nachkommen von betroffenen Eltern haben, wenn sie mit nicht-betroffenen Menschen verpaart werden nur gesunde Nachkommen Männliche und weibliche Menschen sind gleichermaßen betroffen Häufig sind Gene für strukturelle Proteine betroffen (selten Enzyme)

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Abgrenzung AA homozygot dominante Individuen  extrem selten gesehen, oft nicht mit Leben vereinbar, aber es gibt Fälle AA homozygot dominante Individuen oft schwerer betroffen als heterozygote Aa Individuen AA Individuen haben anderen Phänotyp als Aa Individuen und man muss streng genommen von kodominanten Erbgang sprechen; Allelwirkung in dominant oder rezessiv ist aber nicht so einfach! Wenn Erkrankung selten ist, aber nicht letal, dann stammen kranke Tiere normalerweise aus folgenden Verpaarungen: aa x Aa mit 50% betroffenen Nachkommen  Erkrankungsrisiko von Nachkommen = 50% oder ½

Autosomal-rezessiver Erbgang Wildtyp-Allel: A  Mutation  rezessives Allel: a (heterozygotes Individuum nicht betroffen  gesund) Zwei rezessive Allele müssen für den kranken Phänotyp zusammen auftreten; A = dominant, a = rezessiv Genotyp eines kranken Individuums mit autosomal rezessivem Allel = aa gesund: AA oder Aa; Aa ist ein Träger, kann Merkmal vererben Autosomal rezessiver Stammbaum  

Heterozygote Eltern: 2 Söhne + 2 Töchter ( alle Möglichkeiten) Genotypen/Phänotypen: AA = gesund, Aa = Träger, gesund; aa = krank Generationen können übersprungen werden 0,2% der Neugeborenen betroffen

Allel a ist

rezessiv gegenüber Allel A Um Genotyp herauszufinden  molekular genetische Diagonstik Charakteristika autosomal-rezessiven Erbgangs     

Erkrankung kann Generationen überspringen (horizontale Vererbung) Alle Nachkommen von zwei betroffenen Eltern ebenfalls betroffen Männliche und weibliche Tiere gleichermaßen betroffen Eltern normalerweise nicht betroffen, aber sind Träger der Mutation (heterozygot) In kleinen Familien kann ein Fall fälschlicherweise als sporadisch eingestuft werden

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Sporadisch: bezeichnet nicht-familiäres Auftreten einer Erkrankung bei ungeklärter oder nichtgenetischer Ursache Erkrankungsrisiko von Nachkommen = 25% oder 1/4 Risiko der Geschwister eines betroffenen Nachkommen, selber Träger zu sein = 2/3 AA: gibt es nicht beim Risiko der Geschwister Pseudo-Dominanz = Verpaarung zwischen erkranktem Individuum und einem Träger! Betroffenenrate: ähnlich wie autosomal-dominanter Erbgang

Blutgruppen   

= Beschreibung der individuellen Zusammensetzung der Oberfläche der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) von höheren Lebewesen Oberflächen unterscheiden durch verschiedene Glykoproteine oder Proteine, die als Antigenen wirken und somit zu Immunreaktion führen können Blutgruppen sind erblich, können verwendet werden, um Verwandtschaftsverhältnisse auszuschließen

Blutgruppensysteme nach ISBT Blutgruppensystem kann aus 1 oder mehreren Antigenen bestehen, die auf Membran der roten Blutkörperchen liegen und gegen welche andere Individuen der gleichen Spezies Antikörper (sogenannte Allo-Antikörper) bilden können. Zurordnung von Antigenen zu Blutgruppensystem erfolgt über die für sie kodierenden Gene; jedes Blutgruppensystem muss genetisch von anderen abgesondert sein dies ist auf 2 Arten möglich:  

Antigene des Blutgruppensystem werden durch 1 einziges Gen kodiert, sind verschiedenen Ausprägungen eines einzigen Gens (Allele) Antigene des Blutgruppensystems durch mehrere eng verbundene homologe Gene kodiert, zwischen denen nahezu keine Rekombination stattfindet

MN System Im MN System existieren 3 Phänotypen, verursacht durch 3 Genotypen, die durch Kombination von 2 kodominanten Allelen entstehen: M & N Kreuzungsquadrat

M d1

30f00

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25. March 2022 kodominanter Erbgang MN-Blutgruppensystem aufgrund Resultate von weiteren Blutgruppenuntersuchungen sind Kinder mit Pfeil wahrscheinlich nicht-ehelich!

Autosomal-kodominanter Erbgang

Charakteristika autosomal-kodominanten Erbgangs    

Beide Phänotypen der Eltern sind gleichzeitig im Nachkommen sichtbar Jeder Genotyp führt zu einem unterscheidbaren Phänotyp oder unterscheidbaren Allelprodukt Genotyp eines Individuums kann direkt am Phänotyp abgelesen werden Aufspaltung der Phänotypen F2 – 1:2:1

Wichtige/bekannte Beispiele sind:   

MN-Blutgruppensystem ABO-Blutgruppensystem (Blutgruppen A und B!) Allel eines genetischen Markers (z.B. Mikrosatellit)

Intermediär – Spezialfall von kodominant Beispiel Pflanzenwelt: Löwenmäulchen Genotypenverhältnis in F2 – 1:2:1 Phänotypenverhältnis in F2 – 1:2:1 Intermediäre Vererbung! Autosomal intermediärer Erbgang Phänotypen der heterozygoten Individuen liegen exakt zwischen Phänotypen der homozygoten Individuen

Geschlechtsgekoppelte Vererbung Geschlechtsgebunden: Merkmal auf dem X-Chromosom sowohl dominant als auch rezessiv XA = dominant, Xa = rezessiv Medizinische Biologie

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Dominant krank: männlich – XA Y, weiblich XA XA oder XA Xa gesund: männlich – Xa Y, weiblich Xa Xa Rezessiv krank: männlich – Xa Y, weibliche Xa Xa gesund: männlich – XA Y, weiblich XA XA oder XA Xa (= Träger) Die meisten geschlechtsgebundenen Erbmerkmale sind rezessiv!  

Rotäugiges Männchen und Merkmalsträger Weibchen: 4 Nachkommen, jeweils 2 männlich, 2 weiblich (alle Möglichkeiten) Rot ist dominant über weiß

Genotypen der Eltern: männlich = XR Y, weiblich = XR Xr Geschlechtsgebundene Vererbung     

Männliche Nachkommen häufiger betroffen Kranker Sohn kann gesunde Eltern haben (XAY x XAXa) Betroffene Tochter muss Vater haben, der Merkmal trägt sowie eine Mutter mit Merkmal (XaY, XaXa, XAXa) Phänotyp überspringt oft Generation (Großvater auf Enkel) Wenn Frau das Merkmal hat (XaXa), werden es auch alle Söhne haben

Beispiel rezessiv geschlechtsgekoppelten Merkmals: Farbblindheit! entsprechende Gen selten und Frau erben fast nie zwei dieser Gene, während jeder Mann der dieses Gen besitzt unweigerlich farbblind ist! Bekannte Mutationen bei okulärer (angeborener) Achromatopsie CNGA3-Gen (ACHM2 = Achromatopsia 2=Rod Monochromamtism 2):    

20-30% der Achromatopsie-Patienten haben Mutationen in diesem Gen Defekt: Cyclic-nucleotid-gated cation channel alpha 3 = alpha-subunit of cone photoreceptor cGMP-gated cation channel Folge: komplette und inkomplette Achromatopsie Genort: 2q11

CNGB3-Gen (ACHM=Achromatopsia 3=Pingelapese Achromatopsia=Pingelapese Blindness):   

40-50% der Achromatopsie-Patienten haben Mutation in diesem Gen Defekt: Cyclic nucleotid gated channel beta subunit = beta-subunit of cGMP-gated cation channel Genort: 8q21 -q22

GNAT2-Gen  Defekt: cone photoreceptor-specific alpha subunit of transducing weitere chromosomale Genlokalisation: ACHM1-Gen

X-chromosomal rezessiver Erbgang Mädchen/Frauen nur betroffen, wenn beide X Chromosomen geschädigt sind, ansonsten nur Überträgerinnen Medizinische Biologie

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(Konduktorinenn), d.h. können veränderte X Chromosom an Kinder weitervererben, bilden selbst keine entsprechenden Phänotyp aus Mädchen/Frauen können vielfach Veränderung auf einem X-Chromosom durch zweites X-Chromosom ausgleichen, wenn es nicht verändert ist Jungen/Männer dann betroffen, wenn veränderte X-Chromosom von phänotypisch gesunden Mutter oder eines von beiden veränderten X-Chromosomen einer phänotypisch erkrankten Mutter vererbt bekommen, da Jungen/Männer ja ein X-Chromosom auf jeden Fall von Mutter bekommen und auch nur dieses besitzen; Phänotypisch sind Jungen/Männer häufiger betroffen, da Mädchen/Frauen Defekt durch anderes X-Chromosom ausgleichen Beispiel: Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase Mangel (G-6-PD-Mangel), Hämophilie A und B (Bluterkrankheit), Lesch-Nyhan-Syndrom, Morbus Fabry, Mukopolysaccharidose Typ II, Muskeldystrophie (Typ Duchenne, Typ Becker-Kiener), Norrie-Syndrom, Retinitis pigmentosa, RotGrün-Blindheit, Septische Granulomatose, …  

  

Defekte in Genen des X-Chromosoms hauptsächlich bei Männern Kommt durch genotypische Geschlechtsbestimmung, Mann besitzt 2 Chromosomen, die keinen homologen Partner in der diploiden Zelle haben  deshalb gibt es beim Mann keine Homozygotie Diesen Sonderfall nennt man Hemizygotie; Gendefekt auf X-Chromosom wirkst sich in jedem Falls aus, egal ob rezessiv oder dominant Besitzt Frau eine Mutation auf X-Chromosom, so kann Genaktivität des gesunden Gens auf dem anderen X-Chromosom Defekt kompensieren Frau phänotypisch nicht krank, trägt jedoch Merkmal; bezeichnet solche gesunde Merkmalsträgerin als Konduktorin 0,2% Neugeborenen betroffen Alle Töchter sind Träger bzw. Konduktorinnen

 50% kranke Söhne & 50% Träger Töchter oder Konduktorinnen

Erkrankungsrisiko von Nachkommen: für Söhne heterozygoter Frauen: 50% für Töchter heterozygoter Frauen im Normalfall: 0%

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Gen

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II-2 und II-5 sind beide Überträgerinnen, ihr Vater war krank und hat sein einziges, betroffenes XChromosom an seine Töchter weitergegeben II-3 kann nicht Überträger (Konduktor) sein: 1. Männer sind betroffen oder normal, aber niemals Überträger; 2. Er hat von Vater kein X-Chromosom geerbt, sondern Y-Chromosom Charakteristika X-chromosomal-rezessiven Erbgangs     

Krankheit wird nie vom Vater zum Sohn vererbt Männer sind weit häufiger als Frauen betroffen Wenn sich kranke Männer nicht fortpflanzen sind nur Männer betroffen Alle kranken Männer einer Familie sind über Mütter (Konduktorinnen) krank geworden Merkmal oder Krankheit wird typischerweise von krankem Großvater über seine Töchter als Konduktorinnen auf Hälfte seiner Enkel übertragen

X-chromosomal dominanter Erbgang Sehr selten, männliche Individuen sind hemizygot  nur ein X-Chromosom

Charakteristika X-chromosomal dominanter Erbgang  

Betroffene männliche Individuen geben Erkrankung an alle Töchter weiter, aber nicht an Söhne Betroffene weibliche Tiere geben Erkrankung gleichermaßen an Söhne & Töchter weiter

Weibliche Tiere oft häufiger betroffen als männliche; betroffene männliche Tiere zeigen oft stärkere Symptome als weibliche betroffene Individuen; in bestimmten Stammbäumen kann es schwierig sein, autosomal-dominant von x-chromosomal dominant zu unterscheiden

Y-chromosomaler Erbgang Männliche Individuen haben genau ein Y Chromosom, weibliche Individuen keins A = Mutation eite 9 von 24 c3662826b279a30f003.docx

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Charakteristika Y-chromosomalen Erbgang   

Alle männlichen Nachkommen eines betroffenen Mannes sind betroffen Paternale Vererbung In Zusammenhang mit männlicher Fertilität von Bedeutung

Beispiele Autosomal Dominant:        

Zwergenwuchs Polydactylyie und Syndactylie Kraniosynostosen Hereditäres Ödem Familäre Krebsdispositionen Chronisches einfachse Glaukom: vermindert Abfluss Tränenflüssigkeit, Druck baut sich auf Sehnerv auf, Sehnerv gestört  Blindheit Chorea Huntington: Nervendegeneration frühzeitiger Tod, Beginn – mittleres Alter Neurofibromatose: Benigne Tumore in Haut aber auch tiefere Weichgewebe

Autosomal Rezessiv:      

Congenitale Taubheit Diabetes Mellitus Klassisches Hämochromatose Albinismus Hämaglobinpahtien: beta-Thalassämie, Sichelzellenanämie Zystische Fibrose: Mukusablagerung in Lunge und Darmtrakt verhindert Gasaustausch, lethal.

Geschlechtsgekoppelte rezessive Merkmale:      

Rot/Grün Farbenblindheit: Schwierigkeiten zwischen Farben zu unterscheiden (rot oder grün/blau oder gelb) Hämophilie: Blutgerinnung gestört Stoffwechselkrankheiten (zB Lesch -Nyhan-Syndron) Fragiles X Syndrom Schwerhörigkeit Katarakte: Trübung der Augenlinse

Mitochondriale Erkrankungen – Mitochondriopahtien Ist zu erwägen, wenn mehrere Familienmitglieder ungeklärte Multisystemkrankheiten mit besonderer Betonung des NS und der Muskulatur haben; schon Migräne kann Minimalsymptom sein  Männliche und weibliche Tiere betroffen  Weibliche Tiere geben Erkrankung weiter  Häufig betroffene Organe: NS, Skelett- und Herzmuskulatur  Beispiele/Syndrome: MELAS, MERRF, NARP Kearns-Sayre, Pearson Medizinische Biologie Seite 10 von 24 d1868b7049df2c3662826b279a30f003.docx 

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MELAS: Akryom, Mitochondriale Encephalomyopathie (Hirn-/Muskelstörung), Lactatacidose (Milchsäureüberladung) und Schlaganfall-ähnliche Episoden; Patienten oft kleinwüchsig und können zusätzlich Migräne und Diabetes mellitus haben; Erkrankung beginnt im Alter von 5-15 Jahren; unter anderem Gendefekt in Gen das für tRNA codiert; MERRF: Myoklonus-Epilepsie mit „ragged red fibres“; neben Form der Epilepsie besteht schwere allgemeine Erkrankung des Gehirns mit fortschreitendem geistigen Abbau (Demenz) und Muskelschwäche mit typischen Bild in Histologie; Erkrankungsbeginn in Regel zwischen 5 und 15 Jahren NARP: Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa, meist verursacht durch Mutation im MTATP6 Gen (im Komplex iV) Kearns-Sayre: Progressive externe Ophtolmoloplegie und Retinopathie vor 20. Lebensjahr, zusätzlich Herzerregungsleitungsstörungen, zerebrale Ataxie und erhöhte Liquorprotein; manchmal Taubheit, Kleinwuchs, endokrine Störungen; Ursache: größere mt Deletionen Pearson: im Säuglingsalter Anämie, Panzytopenie, exokrine Pankreasfunktionsstörungen, Hepatopathie, Gedeihstörung, oft Vorläufer eines kearns-Sayre Syndroms, Ursache größere mtDNA Rearrangements Mitochondriale DNA       

Normalerweise 2-10 Kopien/Mitochondrium Zirkuläres Molekül Kodierende Regionen für 13 Proteine (Zellatmung) Kodierende Regionen für 22 tRNAs (Translation) Kodierende Regionen für 2 rRNAs (Translation) Maternale Vererbung (nicht nach Mendel!) Etwa 10fach höhere Mutationsrate als Kern-DNA

Heteroplasmie-Problematik Anzahl mutierter mtDNA Moleküle kann von Zelle zu Zelle stark variieren! Erkrankung manifestiert sich...