04-Desequilíbrio de Ligação PDF

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Resumo do conteúdo da aula e estudos...

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Desequilíbrio de Ligação A segunda lei de Mendel postula que os alelos de diferentes loci segregam-se de modo independente. Se por um lado isso se aplica a vários casos, por outro a análise da variação na sequência de nucleotídeos em genes localizados próximos uns dos outros, sugere que variantes genéticas pode não ser independentes uma das outras1. Consideremos um locus A com dois alelos A e a, com frequências respectivamente pA e qa. Se a associação entre os alelos A e a ocorre de forma aleatória, as frequências dos genótipos AA, Aa e aa serão pA2, 2pAqa e qa2. Consideremos agora um locus B, também com dois alelos B e b com frequências p B e qB. Igualmente, as frequências dos genótipos BB, Bb e bb serão pB2, 2pBqb e qb2, se o princípio da aleatoriedade nas combinações de gametas na formação de zigotos for mantido. Isso é o que postula a Lei de Hardy-Weinberg. Mas será que se poderia afirmar que os alelos do locus A estariam em associação aleatória com os alelos do lócus B, conforme postula a segunda lei de Mendel? Nesse texto iremos abordar como pode ser detectado se os alelos de dois loci estão associados aleatoriamente ou não. Caso a associação seja aleatória diz-se que os loci estão em EQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO. Se associação não for aleatória, então os loci estão em DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO. Dois loci estão em desequilíbrio de ligação, se algum tipo de combinação de alelos de diferentes loci ocorrer com frequência maior do que a que se esperaria ao acaso e a outra combinação ocorrer em frequência menor do que o esperado. As possíveis combinações de alelos de dois loci, ou haplótipos (ou gametas) para os loci A e B, mencionados acima, são: AB

ab

Ab

aB

A probabilidade de um haplótipos AB, corresponde à probabilidade de um alelo A (p A) de uma dada população estar combinado com um alelo B (pB). Se essa combinação se dá de forma aleatória, então a probabilidade PAB do haplótipo AB será igual ao produto das probabilidades (ou frequências) dos alelos A e B, isto é: PAB = pA x pB O mesmo se aplica aos demais haplótipos: Pab = qa x qb PAb = pA x qb PaB = qa x pB

1

Hedrick, P.W. Genetics of Populations. 3rd. Ed. Massachussets: Jones and Bartlett Publishers, 2005.

Exemplo: Se pA = 0,6, qa = 0,4, pB = 0,8 e qb = 0,2, então as frequências esperadas para os haplótipos ou gametas formados pelas combinações de alelos do locus A e do locus B seriam: PAB = pA x pB = 0,6 x 0,8 = 0,48 Pab = qa x qb = 0,4 x 0,2 = 0,08 PAb = pA x qb = 0,6 x 0,2 = 0,12 PaB = qa x pB = 0,4 x 0,8 = 0,32 Observe que a soma PAB + Pab + PAb + PaB = 1 Outra observação que pode ser feita é que a frequência do alelo A corresponde à soma das frequências dos haplótipos que contém o alelo A, que são PAB e PAb: 0,48 + 0,12 = 0,6 O mesmo se aplica a qualquer outro alelo. Sua frequência é igual à soma das frequências dos gametas que tem o alelo em questão.

Taxa de recombinação Dado o genótipo AB/ab, os gametas produzidos por este genótipo são de quatro tipos:  

Se não houver recombinação: AB e ab Se houver recombinação: Ab e aB

Nos gametas não recombinantes os alelos estão associados do mesmo modo que na geração anterior. São produzidos em iguais proporções. Nos gametas recombinantes os alelos estão associados de modo diferente do da geração anterior. São produzidos em iguais proporções. A proporção de gametas recombinantes produzidos por heterozigotos duplos é chamada frequência de recombinação, sendo simbolizada por r. Se o genótipo AB/ab produz gametas AB, ab, Ab e aB nas proporções 0,38, 0,38, 0,12 e 0,12, a frequência de recombinação entre os genes é r = 0,12 + 0,12 = 0,24. A frequência de recombinação entre genes em cromossomos diferentes é r = 0,5, porque os quatro tipos gaméticos possíveis são produzidos na mesma frequência. Neste caso não há desequilíbrio de ligação. Para genes no mesmo cromossomo, a frequência de recombinação depende das suas distâncias. Quanto mais distantes, maior a chance de ocorrer quebra no cromossomo na região entre os dois genes, resultando na troca de segmentos entre cromossomos homólogos (recombinação). Quanto mais próximos, menor a chance de ocorrer quebra entre os dois genes e menor a taxa de recombinação. A menor frequência de recombinação possível é r = 0, o que implicaria que os genes estão tão próximos que nunca ocorre quebra entre eles. A maior frequência de recombinação possível é r = 0,5, a qual é encontrada quando os genes estão muito distantes no mesmo cromossomo ou em cromossomos diferentes. Genes com r...