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METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOSLos carbohidratos de la dieta están constituidos, principalmente, por polisacáridos como los almidones, celulosa y dextrinas y el disacárido sacarosa, en algunas frutas existen glucosa y fructosa libres, la miel de abejas y determinados productos comerciales contienen...

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Bioquímica clínica

Metabolismo de los carbohidratos

METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS Los carbohidratos de la dieta están constituidos, principalmente, por polisacáridos como los almidones, celulosa y dextrinas y el disacárido sacarosa, en algunas frutas existen glucosa y fructosa libres, la miel de abejas y determinados productos comerciales contienen azúcar invertido. El proceso de la digestión, químicamente, consiste en la transformación de moléculas grandes en moléculas pequeñas y se lleva a cabo por medio de una serie de actividades mecánicas y reacciones químicas catalizadas por enzimas a cargo del aparato digestivo que, en el caso de los carbohidratos consiste en su degradación hasta monosacáridos simples absorbibles directamente. Generalmente todos los glúcidos de la dieta son transformados en el monosacárido glucosa, por lo tanto el metabolismo de los carbohidratos en los animales es esencialmente el metabolismo de la glucosa y sustancias afines. En nuestro organismo la fuente de glúcidos es doble: la fuente exógena y la fuente endógena. La fuente exógena representa los glúcidos que ingresan a nuestro organismo con los alimentos y que por acción enzimática se degradan hasta monosacáridos, y estos se transforman en glucosa; mientras la fuente endógena está representada por los glúcidos formados en el interior del organismo a partir de sustancias no glúcidas como los aminoácidos y el ácido láctico que son transformados en glucosa mediante una serie de reacciones químicas que en conjunto reciben el nombre de gluconeogénesis METABOLISMO DEL ALMIDÓN Como ya sabemos una gran parte de los glúcidos de nuestra dieta están representados por el polisacárido almidón, el mismo que comienza su metabolismo en la boca, ya que la saliva además de humedecer y lubricar el bolo alimentario, contiene la enzima amilasa salival o ptialina, con actividad a pH cercano a la neutralidad, por lo tanto esta enzima es totalmente inactivada por el -pH ácido del estómago; la amilasa que requiere Cl como activador, inicia la hidrólisis de los almidones al romper los enlaces alfa 1— 4 , dando como productos dextrinas, maltosa y algo de glucosa residual. En el intestino se vierte el jugo pancreático que contiene la enzima amilasa pancreática llamada también amilopsina o diastasa, que es muy parecida a la ptialina y actúa a un pH de 6.9 y completa la acción iniciada por la enzima salival, atacando los enlaces alfa 1 4 del almidón, dextrinas y glucógeno. Almidón

AMILASAS

Dextrinas + Maltosa

Las amilasas atacan, al azar a todos los enlaces 1 4, excepto a los de la maltosa; de manera que como productos se liberan esencialmente pequeños

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polisacáridos ramificados que son las dextrinas y el disacárido maltosa. Para romper los enlaces alfa 1 6 (ramificaciones) de las dextrinas actúa una enzima desrramificadora que es la amilo 1 - 6 glucosidasa. Dextrinas

AMILO 1- 6 GLUCOSIDASA

Maltosa

El disacárido maltosa es hidrolizado junto con otros disacáridos provenientes de los alimentos que no habían sufrido alteración en su paso por el tubo digestivo, por las enzimas correspondientes, llamadas genéricamente carbohidrasas, entre las cuales destacan la maltasa que hidroliza la maltosa en dos moléculas de glucosa, la sacarasa que fragmenta la sacarosa ( azúcar de mesa) en glucosa y fructosa, y la lactasa que actúa sobre la lactosa produciendo una molécula de glucosa y una de galactosa Maltosa

MALTASA

Glucosa + Glucosa

Sacarosa

SACARASA

Glucosa + Fructosa

Lactosa

LACTASA

Glucosa + Galactosa

Después de la acción de todas las enzimas involucradas en el metabolismo del almidón, en la luz intestinal, se encuentra una mezcla de monosacáridos, entre los que destacan la glucosa, fructosa y galactosa, además, de muy pequeñas cantidades de manosa y pentosas de origen alimenticio. Todos los monosacáridos provienen de la degradación del almidón, de otros polisacáridos y de los disacáridos alimenticios. DEGRADACIÓN DE LA CELULOSA Los seres humanos carecen en absoluto de los sistemas enzimáticos necesarios `para la degradación de las celulosas. En los mamíferos con grandes cavidades digestivas (un rumen muy desarrollado o un enorme ciego) como los rumiantes, el cerdo, el caballo y otros, la flora bacteriana y los protozoarios tienen las enzimas llamadas celulasas que atacan a la celulosa degradándola al disacárido celobiosa; esta es utilizada por los microorganismos presentes en el intestino, que tienen los sistemas enzimáticos necesarios, produciendo como productos finales ácidos grasos de cadena corta como el propiónico y el acético que son finalmente absorbidos y utilizados por el mamífero. En los seres humanos la celulosa constituye la parte indigerible de los alimentos, aumenta el volumen de los mismos y da cuerpo al bolo fecal y de esta manera estimula la motilidad intestinal; esta característica es aprovechada en medicina para suministrar diversos tipos de celulosa como laxantes. La celulosa constituye la mayor proporción de la llamada fibra cruda dietética y proviene de las frutas y vegetales de la dieta; recientemente se ha vinculado el cáncer de colon con hábitos dietéticos pobres en fibra cruda.

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ABSORCIÓN DE LOS MONOSACÁRIDOS Todas las hexosas (glucosa, fructosa y galactosa) y pentosas (ribosa) libres presentes en el intestino se absorben en el yeyuno y pasan al sistema porta. Los disacáridos no son absorbidos, y si se inyectan a la sangre, de manera artificial, son eliminados rápidamente por los riñones, esta es una demostración de la incapacidad de los animales para metabolizar estos azúcares. La velocidad de absorción de los distintos monosacáridos es variable, pues es regida por procesos de simple difusión y de transporte activo, en la simple difusión la velocidad de absorción es directamente proporcional a la concentración del monosacárido en la luz intestinal y es independiente de los requerimientos energéticos celulares, la fructosa es absorbida muy lentamente por este mecanismo. El transporte activo ocurre en contra del gradiente de concentración y depende del aporte energético celular; por este mecanismo se absorben la glucosa, la galactosa y otros monosacáridos con una configuración semejantes a la de aquellos. El borde de cepillo de los enterocitos contiene varios sistemas transportadores, algunos muy similares a los bordes en cepillo de las membranas renales, especializados en la captación de los diferentes aminoácidos y monosacáridos. Un transportador de glucosa dependiente de sodio (SLGT 1) se enlaza tanto con la glucosa como con el sodio (Na+) en sitios separados y los transporta a través de la membrana plasmática de la célula intestinal, por lo tanto el transporte activo de la glucosa se realiza en forma simultánea con el del Na+. Como el paso del Na+ obedece al gradiente, una mayor concentración de este catión en el intestino fuerza su entrada a la célula intestinal y consecuentemente la de la glucosa. Luego, el Na+ es expulsado de la célula intestinal mientras que la glucosa en parte difunde hacia la sangre y en parte es fosforilada. La energía libre necesaria para este transporte activo se obtiene de la hidrólisis del ATP vinculado a una bomba de sodio que expulsa Na + de la célula en intercambio con el K+. El transporte activo de la glucosa es inhibido por: el glucósido cardiaco ouabaina + que es un bloqueador de la bomba que expulsa al Na + de la célula; la floridzina, que desplaza al Na del transportador, inhibe la resorción de la glucosa en el túbulo renal y el transporte activo; este transporte también es inhibido por ciertos compuestos inhibidores de la respiración como el cianuro y algunos desacoplantes de la fosforilación oxidativa como el dinitrofenol. La glucosa se absorbe a una velocidad promedio de 1 gramo por Kg./ peso/hora. La hidrólisis de los polisacáridos, oligosacáridos y disacáridos es un proceso rápido, por tanto, los mecanismos de absorción para la glucosa y fructosa se saturan con rapidez. Una excepción es la hidrólisis de la lactosa, que procede a sólo la mitad de la velocidad para la sacarosa, lo cual explica el hecho de que la digestión de la lactosa no conduzca a la saturación de los mecanismos de transporte de la glucosa y de la

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galactosa. La adaptación al incremento en la ingestión de carbohidratos se logra mediante el aumento en el número de transportadores en el borde en cepillo. Actualmente se conoce un conjunto de enfermedades congénitas raras, caracterizadas por la deficiencia de alguna disacaridasa, especialmente de la lactasa y que cursan con cuadros diarreicos graves. Una vez realizada la digestión en el intestino son absorbidos, los monosacáridos pasan a la circulación del sistema porta y alcanzan las celdillas hepáticas, en las que una porción es utilizada y el resto es distribuida por vía sanguínea a todo el organismo. VIAS METABÓLICAS DE LOS GLUCIDOS Los glúcidos pueden seguir varias vías metabólicas: 1.

2. 3.

4.

5. 6.

El primer paso que siguen es la fosforilación e interconversión en hexosas; luego de un serie de reacciones químicas, catalizadas por enzimas específicas, todas las hexosas se fosforilan y convierten en glucosa 6 P; este proceso se lleva a cabo en todas las células del organismo. En el siguiente gráfico, está signado con el número 1. Glucogénesis, es la síntesis del glucógeno a partir de la glucosa 6 fosfato. Glucogenolisis, es la degradación tisular del glucógeno, e implica la conversión del glucógeno en glucosa 6 fosfato, en el hígado, para rendir como producto final, glucosa libre que pasa a la sangre. Glucólisis, es la vía degradativa más importante, se acompaña de liberación de energía y consiste en la conversión de una molécula de glucosa en dos moléculas de ácido pirúvico. Gluconeogénesis, es la síntesis de glucógeno o glucosa a partir de sustancias no glúcidas, como el ácido láctico, glicerol y aminoácidos glucogénicos. Conversión de la glucosa en pentosas, esta vía constituye el ciclo de las pentosas y su función es la de proveer a la célula de las pentosas (ribosa) necesarias para la síntesis de ácidos nucleicos y coenzimas.

Observe con atención el gráfico de la página siguiente. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO El glucógeno es la forma principal de almacenaje de carbohidratos en los animales y corresponde al almidón de los vegetales. Se encuentra en proporción mayor en el hígado, hasta 4 %, y en el músculo, el 0,7 %, rara vez excede de 1 %. Sin embargo debido a su masa mayor, el músculo almacena 3 a 4 veces la cantidad de glucógeno que tiene el hígado como reserva. El glucógeno hepático sirve en gran medida para exportar unidades de glucosa para la conservación de la glucosa sanguínea (glicemia) dentro de los niveles normales, en particular entre las comidas; mientras que el glucógeno muscular funciona como fuente de fácil disponibilidad de unidades de glucosa para la glucólisis dentro del propio músculo.

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INTESTINO

HIGADO

Alimentos

Glucógeno

0

2

1

Galactosa Fructosa Manosa Glucosa

MÚSCULOS

Galactosa Fructosa Manosa Glucosa

1P 1P 1P 1P

6

3

2

1

SANGRE GLUCOSA

GLUCOSA 6 P

4

Aminoácidos Glucogénicos

Glucógeno Pentosas

GLUCOSA 6 P 4

5

PIRUVATO

3

5

ACETIL-CoA

Ácidos grasos

CICLO DE KREBS

Las vías metabólicas de los carbohidratos en los mamíferos. Los números en círculo punteado nos indican: el O la digestión y absorción de carbohidratos; el 1 la fosforilación e interconversión en hexosas; el 2 la glucogénesis; el 3 la glucogenolisis; el 4 la glucólisis; el 5 la gluconeogénesis y el número 6 la vía de las pentosas. ALMACENAMIENTO DE GLUCIDOS EN UN HOMBRE NORMAL (70 Kg) DESPUES DE LA ABSORCION

Glucógeno hepático* Glucógeno muscular ** Glucosa extracelular Total

La fosforilación de las hexosas se realiza mediante enzimas que catalizan la transferencia irreversible del fosfato del ATP a una hexosa. En el caso de la glucosa las enzimas fosforilantes son: la glucocinasa en el hígado y la hexocinasa en el músculo.

4.0 % 72 gramos 0.7 % 245 gramos 0.1 % 10 gramos 327 gramos

Glucosa

* Peso del hígado 1800 gr. ** Masa muscular 35 kg.

HEXOCINASA (MÚSCULO) GLUCOCINASA (HIGADO)

Glucosa 6 fosfato

Mg2+ ATP

Después de 12 a 18 horas de ayuno, el hígado casi agota su reserva de glucógeno. Por su parte el glucógeno muscular sólo disminuye de manera significativa después de un ejercicio físico vigoroso y prolongado. Las enfermedades por almacenamiento de glucógeno son un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por la deficiente movilización del glucógeno o por el depósito de formas de glucógeno anormales, originando debilidad muscular o, incluso, la muerte.

En una segunda reacción la glucosa 6 fosfato es convertida en glucosa 1 fosfato (G 1 P) por acción de la enzima fosfoglucomutasa. La enzima misma se encuentra fosforilada y su grupo fosfórico participa en una reacción reversible en la cual la glucosa 1,6 bisfosfato es un producto intermediario. La enzima fosfoglucomutasa transfiere el fósforo (P) del carbono 6 de la glucosa 6 P al carbono 1 de la misma sustancia convirtiéndola en glucosa 1 fosfato (G 1 P). La particularidad de esta enzima es la de actuar en doble sentido, como indica la flecha, ya que también convierte la G 1 P en G 6 P.

GLUCOGENESIS La glucogénesis es una vía metabólica descrita por Leloir y se la define como “la síntesis del glucógeno a partir de la glucosa”, normalmente parte de la glucosa ingerida en la alimentación es destinada a la síntesis de glucógeno Una vez que la glucosa alimenticia es absorbida en el intestino delgado pasa a la sangre de donde es captada por las células para ser fosforilada. La primera reacción de la glucogénesis es precisamente la fosforilación de la glucosa por acción de las enzimas específicas utilizando un grupo fosfato del ATP que es hidrolizado a ADP y en presencia del ión magnesio.

ADP

Glucosa 6 P

FOSFOGLUCOMUTASA

Glucosa 1 P

Posteriormente la glucosa 1 fosfato reacciona con el trifosfato de uridina (UTP) para formar el nucleótido activo difosfato de glucosa de uridina (UDPGlc). Esta reacción es catalizada por la enzima UDPGlc pirofosforilasa.

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Metabolismo de los carbohidratos UDPGlc PIROFOSFORILASA

UTP + G1P

UDPGlc + PPi

El pirofosfato inorgánico (PPi) se hidroliza por acción de la pirofosfatasa inorgánica que rompe la unión de alta energía del PPi y lo desdobla en 2 moléculas de fosfato inorgánico (Pi), de esta manera impide la reversibilidad de la reacción. PPi

PIROFOSFATASA

INORGÁNICA

Pi + Pi

El glucógeno es un polisacárido con “n” restos de glucosa, y para su síntesis es necesaria la existencia de una molécula de glucógeno preexistente o glucógeno primordial (n-1), esta molécula puede a su vez haberse formado de una proteína conocida con el nombre de glucogenina, la que se glucosila sobre un residuo específico de tirosina mediante UDP-Glc. La presencia de la molécula primordial de glucógeno es necesaria para iniciar la reacción catalizada por la enzima glucógeno sintetasa, por acción de la misma, el C1 de la glucosa activada de la UDP-Glc forma un enlace glucosídico con el C4 (enlace alfa 1 4) del residuo terminal del glucógeno primordial, liberando difosfato de uridina (UDP).

6

12

6 n-1

UDPGlc + (C H O )

GLUCÓGENO SINTETASA

6

12

La degradación del glucógeno se inicia con una reacción de fosforilación que es catalizada por la enzima fosforilasa que es específica para la ruptura de los enlaces alfa 1,4 del glucógeno, para rendir como productos de la reacción, una molécula de glucógeno con n-1 restos de glucosilo y glucosa 1 fosfato.

6 n

(C H O ) + UDP

La glucógeno sintetasa solamente cataliza la formación de enlaces glucosídicos alfa 1 4. La adición de un residuo de glucosa a una cadena previa de glucógeno primordial tiene lugar en el extremo externo no reductor de la molécula, de manera que las ramas del “árbol” de glucógeno se vayan alargando conforme se constituyen los enlaces alfa 1 4. Cuando la cadena se ha alargado como mínimo a 11 residuos de glucosa actúa una enzima ramificante que es la encargada de formar los enlaces glucosídicos alfa 1 6, esta enzima ramificante es la amilo 1,4 1,6 transglucosidasa y transfiere una cadena de 6 a 8 residuos de glucosa a una cadena vecina uniéndola por medio de un enlace alfa 1 6 y de esta manera se establece una ramificación en la molécula del glucógeno. Observe el gráfico de la siguiente columna. GLUCOGENOLISIS Consiste en un conjunto de reacciones químicas catalizadas por enzimas que llevaran a la “degradación tisular del glucógeno”. La glucogenolisis hepática forma como producto final glucosa libre que pasa a la sangre para regular la concentración de glucosa sanguínea (glicemia), así lo demuestra la hepatectomía que causa la muerte por hipoglicemia; en cambio la glucogenólisis muscular forma como productos finales el ácido pirúvico y el ácido láctico.

(C6H12O6)n G1P

FOSFORILASA

(C6H12O6)n-1 +

Pi Los residuos glucosilo de las cadenas más externas de la molécula de glucógeno son separadas una a una hasta que permanezcan más o menos 4 residuos de glucosa en cualquier lado de una rama con unión glucosídica alfa 1,6, entonces actúa la enzima alfa 1,4 alfa 1,6 glucano transferasa transfiriendo una unidad trisacárida de una rama a la otra, exponiendo de esta manera las uniones 1,6 de la rama. La escisión hidrolítica de los enlaces 1,6 requiere la acción de una enzima desrramificante que es la 1,6 amiloglucosidasa. Con la eliminación de la rama, puede proseguir la acción de la enzima fosforilasa, hidrolizando los enlaces glucosídicos alfa 1 - 4; en conclusión, la acción combinada de las enzimas fosforilasa, transferasa y desrramificadora conduce a la degradación de la molécula de glucógeno.glucogenesis Posteriormente la enzima fosfoglucomutasa, que ya la conocemos, transforma la G1P en G6P, transfiriendo el grupo fosfato del C1 al C6 de la misma molécula de glucosa, por consiguiente esta enzima actúa en ambos sentidos.

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hígado y el músculo, dada la abundancia de glucógeno en estos tejidos. La regulación de la glucogénesis y glucogenolisis está sujeta a la activación de enzimas clave que participan en cada proceso, dependientes a su vez, de factores celulares locales o de la presencia de sustancias muy activas como las hormonas.

ENZIMA

GLUCANO

FOSFORILASA

La enzima clave de la glucogénesis es la glucógeno sintetasa, la misma que en el músculo se encuentra bajo dos formas interconvertibles que son: la glucógeno sintetasa D que es fosforilada y por si misma inactiva, es estimulada para su activación por la glucosa 6 fosfato, por lo que se la llama también dependiente (D); la glucógeno sintetasa I es la forma activa inmediata que no requiere de la estimulación por la glucosa 6 fosfato por la que se la llama también forma independiente (I)

DESRAMIFICANTE

TRANSFERASA

En el gráfico se observan claramente los 3 pasos de la glucogenolisis catalizados por las 3 enzimas

Glucosa 1 P

FOSFOGLUCOMUTASA

Glucosa 6 P

En el ú...