Regulación del metabolismo de los carbohidratos PDF

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Apuntes y resumen sobre el metabolismo de los carbohidratos...

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Regulación del metabolismo de los carbohidratos Generalidades Los carbohidratos son biomoléculas compuestas de carbono, hidrógeno y oxígeno unidos mediante enlaces covalentes y son la principal fuente de energía del cuerpo, la cual es aportada cuando se oxidan. Suministran energía principalmente al cerebro y al Sistema Nervioso Las principales formas de almacenamiento de energía son en forma de almidón y glucógeno, mientras que la quitina y la celulosa se usan como materia estructural de artrópodos y plantas respectivamente. También tienen la función de formar parte de la estructura de algunas proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Existen tres tipos de clasificaciones: -

Monosacáridos: compuestos por 3 a 7 carbonos. Los constituyen las aldosas y cetosas. Oligosacáridos: compuestos por 2 a 8 monosacáridos. Disacáridos. Polisacáridos: de 9 a miles de monosacáridos. Los constituyen los heteropolisacáridos y homopolisacáridos.

Monosacáridos Monómeros de los carbohidratos. Cada carbono a excepción de uno está unido a un grupo funcional hidroxilo (OH), el restante está unido a una molécula de oxígeno formando un grupo carbonilo (CO).

Son muy solubles en agua, tienen un sabor dulce y algunos de ellos se sintetizan en la gluconeogénesis. Oligosacáridos Constituidos por la unión de 2 a 9 monosacáridos cíclicos unidos por enlaces glucosídicos. El grupo más importante de ellos son los disacáridos. -

Disacáridos * Lactosa o azúcar de leche = glucosa + galactosa.

* Sacarosa o azúcar de mesa = glucosa + fructosa. * Maltosa = glucosa + glucosa. Polisacáridos También llamados glucanos, están formados por monosacáridos unidos por enlaces glucosídicos con un alto peso molecular. La mayoría de los carbohidratos que se encuentran en la naturaleza son polisacáridos. La hidrólisis completa de los polisacáridos da como producto monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa) o derivados de los mismos (glucosamina, ácido glucorónico). Glucosa Es el compuesto orgánico más abundante en la naturaleza y es un constituyente básico de polisacáridos de reserva y estructura; glucógeno, almidón, quitina y celulosa. Es la primera fuente de energía celular. Metabolismo de los carbohidratos Las primeras enzimas que participan son las ptialinas o α-amilasas salivales, seguidas de las α- amilasas pancreáticas. Las α-amilasas pancreáticas tienen su función en el intestino delgado. El principal producto del metabolismo de los carbohidratos es la glucosa y en menores cantidades la fructosa, manosa y galactosa. La regulación de la glucemia está mediada principalmente por la insulina y el glucagón. La insulina regula la homeostasis de la glucosa funcionando en el hígado, la grasa y el músculo. La insulina favorece la captación y el metabolismo de la glucosa, así como la inhibición de su producción en el hígado. El glucagón tiene el efecto contrario a la insulina, movilizando las reservas endógenas cuando hay estado hipoproteico. El hígado es el principal órgano que mantiene la homeostasis de glucosa, almacenándola cuando los niveles son superiores a la demanda.

Glucólisis La glucólisis es el primer proceso por el que pasa la glucosa para ser metabolizada. Se produce en el citoplasma y es la encargada de oxidar a la glucosa. Se da por medio de reacciones enzimáticas cuyo resultado van a ser dos moléculas de piruvato, dos de ATP y dos de NADH. La glucosa proviene de la sangre (en células animales), pasando directamente a las células en las que va a ser fosforilada para retenerla dentro de las mismas, proceso que se explicará más adelante (Sánchez, 2007).Se presenta en organismos aerobios y anaerobios. En el primer paso, la glucosa será transformada en glucosa-6-fosfato, por medio de hexoquinasa utilizando ATP y liberando ADP. Luego, por medio de una isomerasa, la glucosa-6-fosfato va a pasar a ser fructosa-6-fosfato. De ahí, la fosfofructoquinasa 1 utiliza ATP y libera ADP convirtiéndola a fructosa 1,6bifosfato, la cual se va a dividir por la aldolasa en dos; dihidroxiacetona fosfato (que por medio de la triosafosfato isomerasa se va volver gliceraldehído 3-fosfato) y gliceraldehído 3-fosfato, es por esto que al final se obtienen dos moléculas de piruvato. En el siguiente paso, la enzima GA3P deshidrogenasa actúa utilizando NAD y liberando NADH en una doble reacción para convertir al GA3P en gliceraldehído 1,3-bifosfato, después la fosfoglicerato quinasa que ahora va a tomar ADP y convertirlo en ATP en doble reacción para formar glicerato 3-fosfato, entra la enzima mutasa y lo cambia a glicerato 2-fosfato, la enolasa la convierte a fosfenol piruvato liberando una molécula de agua, que por último la piruvatoquinasa transforma a piruvato en doble reacción de ADP a ATP.

Deficiencia de glucoquinasa (GK) Ésta enzima se expresa en células α y β pancreáticas, hepatocitos y enterocitos y se encarga principalmente del mantenimiento de la homeostasis de la glucosa catalizando la transferencia de un fosfato de ATP a la glucosa para formar Glucosa 6-P. Además, controla la entrada de glucosa en el ciclo de la glucólisis y con ello la estimulación de la secreción de insulina, la secreción de glucagón y el almacenamiento de glucógeno. La deficiencia de ésta enzima puede provocar: -

Diabetes monogénica leve: hiperglucemia por la reducción de la sensibilidad de las células β a la glucosa. Diabetes neonatal permanente: deficiencia completa de GK. Se diagnostica durante el primer mes de vida. Hiperinsulinismo: las células β comienzan a secretar insulina con niveles de glucosa más bajos que los fisiológicos.

Deficiencia de fosfofructoquinasa La fosfofructoquinasa es la enzima responsable de la fosforilación de la fructosa 6fosfato a fructosa 1,6-bifosfato. Su deficiencia puede causar la enfermedad de Tauri o glucogenosis tipo VII, en la que ciertas células pierden su afinidad por la glucosa. Se causa leve hemólisis y aumento de la bilirrubina, además del acumulo de glucógeno en el hígado provocando hepatomegalia. Deficiencia de poruvatoquinasa Enzima encargada de desfosforilar el Fosfoenol piruvato para convertirlo en piruvato con la ayuda de ADP para generar ATP. Su deficiencia puede causar: -

Anemia hemolítica. Ictericia neonatal. Anemia fatal neonatal. Depleción de ATP y aumento de la concentración de 2,3-difosfoglicerato. Se disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.

Gluconeogénesis

Es el proceso por el cual se sintetiza glucosa a partir de piruvato y se produce en el hígado, es activado por el glucagón e inhibida por la insulina y utiliza 3 sustratos principales que son el lactato, la alanina y el glicerol 3-P. Deficiencia de piruvato carboxilasa. La piruvato carboxilasa es la enzima encargada de convertir el piruvato en oxalacetato. Su deficiencia puede causar: -

Acidosis metabólica.

-

Retraso en el crecimiento y desarrollo. Convulsiones recurrentes.

Deficiencia de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Enzima encargada de convertir el oxalacetato en fosfoenol piruvato. Su deficiencia puede causar: -

Hipotonía. Hepatomegalia. Problemas de desarrollo. Acidosis láctica. Hipoglucemia. Glucogenólisis

La Glucogenólisis consiste en la destitución de un monómero de glucosa de una molécula de glucógeno, proceso que se produce en el citosol de la célula. En el hígado es activada por el glucagón y en los músculos por la epinefrina. Contraria al glucagón, la insulina va a proceder a inhibir la Glucogenólisis. Es así como el hígado mantiene el control de la glucosa en la sangre (Martínez, 2013). Se degrada el glucógeno para obtener glucosa en casos de hipoglicemia. Éste proceso es activado por la adrenalina en el músculo y por el glucagón en el hígado y es inhibido por la insulina.

Deficiencia de glucosa 6-fosfatasa. Es la enzima encargada de convertir la glucosa 6-fosfato a glucosa. Su deficiencia puede causar la enfermedad de Von Gierke o glucogenosis tipo I. En esos casos el cuerpo no puede descomponer el glucógeno, por lo que éste se acumula en el hígado provocando hepatomegalia acompañado de síntomas como hambre constante, irritabilidad y fatiga, hematomas, hemorragias nasales e hiperuricemia. La hiperuricemia es deriva de la incapacidad de descomponer la glucosa 6-P a glucosa, por lo que pasa a la vía de las pentosas fosfato, teniendo como producto final Ribosa 5-fosfato, el cual es un precursor para la síntesis de nucleótidos, cuyo procesamiento lleva a la formación de xantina, el cual es un precursor de ácido úrico. Deficiencia de glucógeno fosforilasa. Enzima encargada de convertir el glucógeno en glucosa 1-P. En caso de deficiencia se produce la enfermedad de Hers o glucogenosis tipo VI, la cual afecta al hígado y a los eritrocitos provocando acumulamiento de glucógeno seguido de hipoglicemia. Deficiencia de enzima desramificante (amilo α 1,6-glucosidasa). Se encarga de desrramificar los enlaces α 1,6 deficiencia produce: -

para producir glucosa. Su

Debilidad muscular grave. Hepatopatía. Hepatomegalia. Retraso del crecimiento. Convulsiones asociadas a hipoglicemia. Fermentación láctica

En la síntesis de ATP anaerobio, se degrada la glucosa hasta el piruvato. El NADH debe ser reoxidado para mantener la glucolisis y síntesis de ATP (Lenin, 2012). En aerobios, después de formado el piruvato, éste va a entrar al ciclo de Krebs convertido en acetil CoA, al contrario de los anaerobios en los cuales se va a convertir en lactato por medio de lactato deshidrogenasa en el caso de la fermentación láctica, para esto se utilizan las dos moléculas de NADH que quedaron en la glucólisis para producir NAD para mantener la glucólisis. El producto final de la fermentación láctica será el lactato. El piruvato se convierte en lactato con la intervención de NADH del que se obtiene NAD y se obtiene ATP. Pasa en organismos anaerobios y cuando realizamos actividad física debido a que la demanda de oxígeno es mayor que el suministro, la acumulación del lactato en los músculos produce el dolor y los calambres. Es el tipo de respiración de los

eritrocitos debido a que no tienen mitocondria. El lactato pasa a la sangre que la lleva al hígado y se transforma de nuevo en glucosa.

Deficiencia de lactato deshidrogenasa. Actúa principalmente en el corazón, eritrocitos, cerebro, pulmones, riñones, músculo e hígado. Se encarga de transformar el piruvato en lactato. Puede estar elevada en casos de: -

Anemia perniciosa Anemia hemolítica Lesiones cardiacas, hepáticas o renales.

Metabolismo de la fructosa

En este proceso existen dos vías: músculo (fructosa-6-fosfato) e hígado (fusctosa1-fosfato). Los productos conseguidos al final serán usados en la glucólisis. En el caso del hígado, la fructosa pasará a convertirse en fructosa-1-p por acción de la enzima fructoquinasa. En el músculo, de manera resumida como se dijo en la glucólisis, la glucosa pasa a ser glucosa-6-p y luego a fructosa-6-p. En ese momento ambos se encuentran en el mismo nivel. A partir de aquí, la aldolasa A (músculo) o aldolasa B (hígado) comienzan su actuación para convertirlos en dos partes: dihidoxiacetona-p y gliceraldehído. Éste último se transformará en gliceraldehído-3-p por acción de la gliceraldehídoquinasa para luego pasar a dihidroxiacetona-p por medio de la alcohol deshidrogenasa. En esta etapa se tienen dos moléculas de DHA-P que por último la triosafosfato isomerasa convertirá en GAP. Deficiencia de aldolasa B. Intolerancia a la fructosa. Ocasiona hipoglicemia. Normalidad mediante la lactancia. Cuando se consumen alimentos con azúcar, los síntomas son: Etapa 1 Náuseas Vómito

Etapa 2 Detenimiento del desarrollo Hepatomegalia

Etapa 3 Insuficiencia hepática Alteración de la función tubular proximal renal

con proteinuria e hiperaminoaciduria. Palidez Sudoración Temblor Letargia Convulsiones

Aumento de la bilirrubina y transaminasas Ictericia Edema Ascitis

Deficiencia de aldolasa A. Predomina en el músculo y los eritrocitos. Su deficiencia puede causar miopatía con intolerancia al ejercicio y rabdomiolisis asociada con anemia hemolítica.

La ruta de las pentosas fosfato La ruta de la pentosa fosfato, también conocida como lanzadera de fosfatos de pentosas, es una ruta metabólica estrechamente relacionada con la glucólisis, durante la cual se utiliza la glucosa para generar ribosa, que es necesaria para la biosíntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos. Además, también se obtiene poder reductor en forma de NADPH que se utilizará como coenzima de enzimas propias del metabolismo anabólico. De esta manera, este proceso metabólico, el cual es regulado por insulina, tiene una doble función, ya que la glucosa se usa para formar NADPH, mientras que también se puede transformar en otros componentes del metabolismo, especialmente pentosas, utilizadas para la síntesis de nucleótidos y de ácidos nucleicos. Así, se forma un puente entre rutas anabólicas y catabólicas de la glucosa. La ruta de la pentosa fosfato tiene lugar en el citosol, y puede dividirse en dos fases: Fase oxidativa: se genera NADPH. Fase no oxidativa: se sintetizan pentosas-fosfato y otros monosacáridos-fosfato. Fase oxidativa

Durante fase oxidativa, a partir de glucosa-6-fosfato obtenida mediante la fosforilación de la glucosa libre, se obtiene NADPH y finalmente se forma la pentosa ribulosa-5-fosfato, motivo por el cual este proceso metabólico se denomina “la ruta de la pentosa fosfato”. La primera reacción es la oxidación de la glucosa-6-fosfato, llevada a cabo por la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En este primer paso se deshidrogena el grupo C1 para dar un grupo carboxilo, el cual, junto al C5, forma una lactona, es decir, un éster intramolecular. Es aquí donde se liberan dos hidrógenos de los cuales se transfiere un protón (H+) y dos electrones (e-) (hidridión) al NADP+ que actúa como aceptor de electrones reduciéndose hasta formar la primera molécula de NADPH; el protón sobrante queda libre en el medio. Acto seguido, se produce la hidrólisis de la lactona gracias a la actuación de la lactonasa, con lo que se obtiene el ácido libre 6-fosfogluconato. Seguidamente, éste último se transforma en ribulosa-5-fosfato por acción de la 6-fosfogluconato deshidrogenasa. Aquí se obtiene la segunda molécula de NADPH, además de la liberación de una molécula de CO2 debido a la descarboxilación oxidativa del ácido libre. Finalmente, la enzima pentosa-5-fosfato isomerasa, mediante un intermediario endiol, isomeriza la ribulosa-5-fosfato y la convierte en ribosa-5-fosfato, gracias a la transformación del grupo cetosa en aldosa. Esta última reacción prepara un componente central de la síntesis de nucleótidos para la biosíntesis de RNA, DNA y cofactores de nucleótidos. Al mismo tiempo, lleva a cabo la transición hacia la fase no oxidativa de la ruta metabólica de la pentosa fosfato. De este modo se acaba obteniendo dos moléculas de NADPH que, además de su uso en la biosíntesis reductiva, también es responsable del mantenimiento de un medio reductor en la célula. Esto puede verse si hay un déficit de glucosa-6fosfato deshidrogenasa, producido por un defecto en un gen que se encuentra en el cromosoma X, pudiendo afectar con mayor proporción a los varones. Los glóbulos rojos de la sangre necesitan grandes cantidades de NADPH para la reducción de la hemoglobina oxidada y para poder regenerar el glutatión reducido, un antioxidante que presenta importantes funciones como la eliminación de peróxidos y la reducción de ferrihemoglobina (Fe3+). Estas necesidades se ven cubiertas gracias a la ruta de la pentosa fosfato con el intermediario de reducción NADPH. Sin embargo, si existe este defecto genético, debido a la ingesta de algún determinado medicamento, como el antimalárico primaquina, o algunos vegetales, como por ejemplo las habas, los eritrocitos se distribuyen en un lugar de debilidad, pudiendo desenvolver en una grave anemia hemolítica. Esta mutación genética podría aumentar la producción de peróxidos y con ello también habría la oxidación de los lípidos de membrana, junto a la aceleración de la degradación de los eritrocitos. De este modo, se puede observar como la ruta de la pentosa fosfato es la única vía metabólica por la cual estas células pueden producir NADPH.

A pesar de todo, los afectados por este problema congénito se ven altamente favorecidos en un aspecto. Estos suelen vivir en zonas tropicales, ya que son mejores protectores contra infecciones de malaria. Esto puede verse explicado por la necesidad inmediata de los plasmodios hacia un medio reducido para su metabolismo, ya que los parásitos resisten mucho menos el estrés oxidativo respecto a sus células huésped.

La reacción general de esta primera fase es: Glucosa-6-fosfat + 2 NADP+ + H2O → Ribulosa-5-fosfat + 2 NADPH + 2 H+ + CO2 Así, se puede ver como el NADPH es usado en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, reacciones de hidroxilación de neurotransmisores, detoxificación de peróxidos de hidrógeno, así como en el mantenimiento del glutatión en su forma reducida. Fase no oxidativa La fase no oxidativa de la ruta de la pentosa fosfato se inicia en caso que la célula necesite más NADPH que ribosa-5-fosfato. En este segundo proceso se encuentran una compleja secuencia de reacciones que permiten cambiar los azúcares C3, C4, C5, C6 y C7 de las pentosas para poder formar finalmente gliceraldehído-3-fosfato y fructosa-6-fosfato, los cuales podrán seguir directamente con la glucólisis. Esta fase conlleva toda una serie de reacciones reversibles, el sentido de las cuales depende de la disponibilidad del sustrato. Asimismo, la isomerización de ribulosa-5-fosfato a ribosa-5-fosfato es también reversible. Esto nos permite poder eliminar el excedente de ribosa-5-fosfato para acabar transformándolo en productos intermediarios de la glucólisis. La primera reacción llevada a cabo es la epimerización, regulada mediante la enzima pentosa-5-fosfato epimerasa, que convertirá la ribulosa-5-fosfato, producto de la fase oxidativa, en xilulosa-5-fosfato, generando así el sustrato necesario para la siguiente reacción controlada por la transcetolasa, la cual actúa junto a la

coenzima pirofosfato de tiamina (TPP). Ésta convertirá la xilulosa-5-fosfato en ribosa-5-fosfato y, mediante la transferencia de una unidad de C2 de la cetosa a la aldosa, se producirá gliceraldehído-3-fosfato y sedoheptulosa-7-fosfato. Sucedido esto, la transaldolasa, con la ayuda de un resto lisina en su centro activo, transfiere una unidad C3 de la sedoheptulosa-7-fosfato a gliceraldehído-3fosfato, con lo que se formarán la tetrosa eritrosa-4-fosfato, además de uno de los primeros productos finales: la hexosa fructosa-6-fosfato, la cual se dirigirá hacia la glucólisis. Acto seguido, la enzima transcetolasa vuelve a transferir una unidad C2, desde la xilulosa-5-fosfato a eritrosa-4-fosfato, consiguiendo así formar otra molécula de fructosa-6-fosfato y un gliceraldehído-3-fosfato, ambos intermediarios de la glucólisis. De esta manera, se cierra la fase no oxidativa de esta ruta metabólica. Esta fase de la ruta conectará los procesos metabólicos que generan NADPH con los que originan NADH/ATP. Por otra parte, el gliceraldehído-3-fosfato y la fructosa-6-fosfato pueden intervenir, en vez de en el glucólisis, en la gluconeogénesis para formar una nueva síntesis de glucosa.

Insulina y glucagón. Insulina y glucagón, ambas hormonas pancreáticas. Estas hormonas se degradan en muchos órganos pero el hígado y los riñones son los sitios más importantes donde ocurre su degradación. El componente endocrino sintetiza las hormonas insulina y glucagón y las secreta hacia la sangre. Estas hormonas regulan el metabolismo de la glucosa, los lípidos y las proteínas en el organismo La insu lina se sintetiza en las células B del páncreas. Es una proteína pequeña compuesta por dos cadenas polipeptídicas unidas por puentes disulfuro, se sintetiza en un principio como una sola cadena polipeptídica de 110 aminoácidos con un peso molecular de alrededor de 12.000 D preproinsulina .

La preproinsulina contiene una secuencia de señal aminoterminal (de 24 ami...