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SINTESI INDUSTRIALE Industria farmaceutica: l idea si sviluppa attraverso 4 fasi: drug disco research, process development, e fase di produzione industriale. No nasce un idea riesce anche a essere sviluppata. In queste fasi si va processo chimico, che inizialmente è spplicato su piccole quantità vie quindi eseguito in scala sempre più grandi fino ad arrivare a grandi q 100kg quando si arriva alla fase di produzione industriale. La fase di discovering e quella dove si vanno a sintetizzare veloceme chimici, non interessa che la sintesi sia efficiente ma che sia veloce e un gran numero di molecole. In drug discoveri si lavora con piccole q mg/g e ci si comporta come in un laboratorio di sintesi. Se qualcuno di questi composti risulta essere attivo e quindi ha pote farmaco si passa alla fase di process research In cui quella sostanza quantità maggiori xk dovrà essere studiata in studi preclinica su anim ed eventualmente in fase 1 cioè sugli uomini. Gli studi preclinica ven valutare la sicurezza e l efficacia di una determinata molecola, gli stu sono condotti sugli uomini per valutare la sicurezza e il sondaggio e farmaceutica opportuna. Quando si va sintetizzare una sostanza per queste fasi essa deve es qunatità intorno al kg, si parla di kilolab, diverso da un lab classico, s molecole sembra essere davvero una molecola promettente come fa fase successiva di process development, dove questa sostanza vien clinica 2 e 3, quindi studi sull uomo sempre più allagarti per valutarne quantità necessarie vanno da 1 a 100 Kg e la sintesi viene effettuata pilota. Andando avanti si passa alla fase di produzione industriale, se molecola diventa un farmaco viene registrata è messa in commercio produzione dek farmaco viene prodotta nell impianti di produzione, le superiori ai 100 kg e la sintesi in questo caso deve essere efficiente. La sintesi in questo caso deve essere efficiente con elevate rese, rob interessa più che sia veloce. Globalmente questo processo prende il nome di scale up e consiste aumentare le quantità, adattando la sintesi a quantità sempre maggi o di chi ic di oc sso ss o è s lic t si t si

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efficienti significa avere un grosso ritorno economico. La chimica di processo è molto importante perché i farmaci stanno d molecole sempre più complesse, che vengono sintetizzate anche in successive. Captopril: è un farmaco antipertensivo 1981 la sintesi richiede solo5 sintesi semplice in cui a ogni step si andava a isolare l intermedio. Fosinopril sempre antipertensivo sviluppato a partire dal captopril ma sintetizza in 14 step, in cui gli intermedi vanno isolati 13 volte quindi complessa. Frachefamide: ? é farmaco complesso usato come analgesico viene step,ma la differenza con il fosinopril e che in questo caso su 7 step isolato solo 3 volte, è un farmaco più recente, in questo modo la sint ed efficiente. Lefuvirtide: perdite di 36 aa, che viene sintetizzato in 109 step, peró necessari solo 7 volte viene isolato lo step, è una sintesi complessa semplificata evitando di isolare a ogni step l intermedio. È un farmac costosa. Telaprevir: contro l epatite c 2011,si sa poco sulla sua sintesi per non informazioni, costa molto quindi la sintesi è molto complessa. Rendere il processo sempre più efficiente e importunate per l aziend maggior ritorno economico. Un farmaco in media viene a costare intorno a 1 miliardo e 300 mila delle molecole che si sviluppano arrivano a essere immesse nel mer medio di 8 anni. Un brevetto dura 20 anni, peró dal momento del bre in commercio passano circa 8 anni, solo quando entra in commercio economico. Quindi l azienda guadagna per un periodico di tempo ch sviluppo del farmaco. Il ritardo anche di un solo giorno di nell immiss costa molto all azienda,nei parla di milioni. La cosa importante è cercare di ottimizzare il processo nel momento Caratteristiche della sintesi industriale: - semplicità: un processo fatto su larga scala deve essere il più semp operazione evitata è quella di anidrificare la fase organica di un work e poi filtrazione , sono reazioni semplici in piccolo ma laboriose su qu

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decantato in un altro. Decantare e semplice in piccolo ma in grande piuttosto si sifona cioè togliere il surnatante applicando il vuoto con la - colonne non si usano mai su larga scala, si usa di più la cristallizza - non si ricorre mai a reagenti pericolosi. Questo perché una reazion piccolo in grande può esserlo. - aggiunta deve essere eseguita in tempo molto lunghi, anche nell ar mezzo di pompe apposite. - essiccamento viene condotto in modo diverso dal piccolo in cui si u vetro con P2O5 sottovuoto, mentre su grande scala di usano armad - per il chimico di processo di importante l interazione con le altre fig della sintesi. Quindi è una figura che deve rapportarsi con altre figure industria chimica. - sicurezza: in grande bisogna stare ancora più attenti. Un processo sicuro quando l emissione del materiale pericolo ed energia sono so controllo,quando è sicuro per gli operatori, per l ambiente circostante per il consumatore. Sicuro per il consumatore vuol dire che nel prodo devono essere impurezze che possa essere nociva per la salute. Ad associato un rischio, quando si lavora in grande i rischi sono maggio bhopal in India 84 stabilimento di produzione di un insetticida che era disattivati gli impianti di sicurezza, c erano dei serbatoi molto grandi stoccate sostanze pericolose come metilisocianato che regis e con l violento. Si sono innescate resisi i di polimerizzazione molto esoterm di CO2, la produzione di calore e pressione ha fatto esplodere i serb firmati una nube tossica che ha causato molto morti e inquinamenti n stata ancora una vera e propria bonifica di questa zona, ancora oggi Disastro di seveso anni 70, nell industria chimica è esploso un reatto diossina, non ci sono stati morti ma molte persone sono state colpite ambiente contaminato. Bisogna tener conto sia della pericolosità dei usano ma anche delle condizioni di reazione è dello stoccaggio. Pericolosità dei composti Si sa poco sulla tossicità delle sostanze chimiche, ma quello che si s conto. Schede MFDF ? Sono schede di sicurezza con cui ogni prodo In grande si tende ad evitare reagenti tossici soprattutto se volatili, e usare dimetilsolfato e ? ? Scelgo dimetilsolfato che è un agente meti di ebollizione molto alto mentre l altro molto basso. Metilfluorosolfona

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sostanza stessa, una sostanza sicura è una sostanza non infiammab Se su larga scala devo usare sostanze infiammabili conduco la reaz pressione di azoto in modo da allontanerebbe comburente, l ossigen vapori di solvente e quindi è più difficile che la reazione prenda fuoc Esplosività: usare sostanze che siano meno esplosive possibili, si pu esplosività di una sostanza guardando la struttura delle molecola, ci più esplosivi come nitro, sali di diazonio, azidi, perclorati, alchini, idra energia di legame molto bassa. Pericolosità anche dal punti di vista dell ambiente. Rischio connesso alla reazione Esso è legato a un aumento incontrollato di T e P, oppure a un ecces concentrazione dei regnanti e alle condizioni di reazione. Per rendere una reazione più sicura si devono scegliere dei reagenti possibili, scegliere delle condizioni non drastiche in cui eseguire la r ciascuno step della sintesi. Quindi si devono fare tutti i passaggi, non direttamente all impianti pilota, se noto che avviene surriscaldamento questa stessa reazione la conduco a 100 gradi sotto la T a cui si è ve

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L attenzione ai dettagli sperimentali in grande deve essere adeguata drug discovery è minima, mi interessa produrre velocemente, in segu kilolab e in pilota, raggiunge un massimo in produzione per poi torna quando la produzione e assodata.

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Purezza: nel kilolab la sostanza non deve essere troppo pura, deve c minimo di impurezza perché se è pura al 100% in questa fase non e seguito lo sia ancora, quindi è meglio valutare l efficacia sugli anima impurezza, così nel vaso comparisse in seguito quando la speriment cosa avverrà. Avere prodotti troppo puri inizialmente perché può cre fase avanzata nello sviluppo di un farmaco.

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Apparecchiature: si usano apparecchiature completamente diverse, al kg si usano palloni più robusti, dove la T è misurata tramite termoc T di vetro, perché se dovesse rompersi andrebbe ad inquinare il prod pallone. Si usa un agitatore meccanico e non più l ancoretta magnet sufficiente, inoltre mima meglio l agitai zone che verrà eseguita in im

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Per scegliere le vie sintetiche da usare su vasta scala si usa l approc parametri attraverso cui vengono scelte le vie sintetiche, si condirà la attenzione all ambiente, sospetti economici e legali e la produttività e processo. Le vie sintetiche possono essere distinte in veloci ed efficienti. Lo sc e ottenere il prodotto nel minor tempo possibile, ed è usata nel drug della via di sintesi efficienti e usata dal kilolab in poi, dove si vuole pr con rese alte, sicuro, economico. Essa sfrutta approcci che rendano Devono essere vie sintetiche green, su vasta scala essere green non salvaguardia dell ambiente ma è soprattutto una questione economic Per poter essere green bisogna: - evitare uso di reagenti tossici ipoclorito di calcio per ossidare al pos esavalente - smaltire nel modo più corretto - riciclare i solventi - ridurre l emissione di solvente - preferire catalizzatori perché possono essere rigenerati e prediliger catalizzatore - reazioni MIT senza solvente - usare catalisi per trasferimento di fase - usare reazioni green: condensazioni, riarrangiamenti, reazioni mult reazioni in cui reagisco da 3 a 6 componenti a dare un unico prodotto passarini, essa è multicomponente a reagire cono un aldeide, un iso carbossilico a dare un unico componente. Le reazioni di hughi sono reagire sono un aldeide, un ammina, un acido carbossilico è un ison evitare sono le redox. Sintesi del telaprevil sintetizzata tramite una reazione di hughi. Abbi chirale formata da un aldeide e ammina, essa reagisce con acido ca isonitrile 61, a darei, prodotto, quello che r importunate e che avviene hughi ma questi isonitrile viene prodotto a sua volte tramite una reaz L azienda che ha sviluppato questa sintesi è passata da 24 step con protettori a una sintesi multicomponente di 11 step ed evita l uso di g Si può essere green andando a isolare direttamente il prodotto dalla direttamente nel reattore, dopo che la resisto e è finita raffreddo o ag

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Tassolo: fermentazione di di cellule di piante.

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Altro tipo di approccio e quello delle sintesi convergenti: in un certo p ho due intermedi che interagiscono tra loro in un indica reazione a da prodotto. Se la convergenza avviene all inizio del processo sintetico sono men ideale è che avvenga alla fine.

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Sintesi telescopiche: avvengono senza che venga isolato l intermedi ridurre al minimo gli sforzi. Si aumentano le rese, si dimezzano i tem interazione degli operatori con le sostanze. Se l intermedio viene me quadra vuol dire che non viene isolato, ma i reagenti vengono aggiun passaggio successivo. Idoli di vengono manipolati da 18 a 2 volte, il mesi a pochi giorni.

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Cercare di evitare i gruppi protettori: se proprio non se ne può fare a scegliere dei gruppi protettori piccoli come acetile, questo ci aiuta da economia atomica. Se devo usare più gruppi e protettori bisogna fare a eliminarli con un unico step. Si cerca di sostituite l uso di un gruppo uso di un enzima chemoselettivo, regioselettivo, enantioselettivo, la importante dal punto di vista industriale. Aspartame: sintetizzato senza ricorre a gruppi protettori ma usando enzima detto termolisina: chemoselettivo reagisce solo con un no de carbossilici, senza che sia necessario proteggere l altro, inoltre si ha stereogenico, quindi è anche enantioselettiva. A volte è più efficiente ricorrere alla biocatalisi piuttosto che usare gr

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Altro approccio: sviluppare sintesi con un minor numero di step poss nella stessa reazione più cose contemporaneamente. Cercare di ottenere con un unico step due trasformazioni chimiche è scala. Es Sodio boro idruro si riduce sia l ammide che il lattone. I chimici di processo sei ingenua o per cercare di ottenere una sintes possibile, ma difficilmente brevettano dei processi chimici nuovi, prop di non divulgare troppi dettagli sulla sintesi e sui processi....