12- Cancro E Invecchiamento PDF

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CAP.11: CANCRO ED INVECCHIAMENTO.(Gambardella) Più del 60% di tutte le morti dovute a cancro, si verifica nei pazienti con 65 anni o di più infatti i pazienti anziani rappresentano il 50% dei pazienti oncologici. Questo indica l'enorme impatto che la malattia oncologica ha sulla comunità geriatrica, e la misura del problema è data dal fatto che la popolazione anziana e una parte sempre maggiore della popolazione generale. I tumori più comuni negli anziani sono localizzati a: mammella, polmone, prostata e colon retto. In base alle statistiche europee e americane, negli uomini al di sopra dei 65 anni il cancro del polmone, e nelle donne il cancro della mammella sono quelli più frequenti. Il cancro della mammella per esempio e più comune nelle donne di razza bianca che nelle donne di razza nera ma la percentuale di mortalità nelle donne di razza nera anziane in America è aumentato rispetto a quella della razza bianca, al contrario il cancro della prostata e più comune tra la razza nera con un corrispondente più alto numero di morti. Le morti per cancro negli anziani sono anche più alte tra i gruppi sociali svantaggiati dal punto di vista socioeconomico. Purtroppo è ancora troppo scarso il numero di pazienti anziani inclusi nelle ricerche cliniche e nei programmi di studi controllati. Presupposti biologici. In passato la correlazione diretta tra l'incidenza del cancro e l'aumento dell'età è stata semplicemente accettata come inevitabile conseguenza del processo dell'invecchiamento. Notevoli progressi nella conoscenza dei meccanismi molecolari sono alla base dell'invecchiamento cellulare e hanno evidenziato diversi processi attraverso i quali l'invecchiamento e il cancro possono essere correlati: -

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predisposizione genetica prolungata esposizione a fattori cancerogeni: la continua esposizione ad agenti cancerogeni non basta da sola giustificare la stretta relazione tra l'invecchiamento il cancro, infatti è stato dimostrato che le modifiche a cui vanno incontro le cellule con l'invecchiamento, insieme con gli adattamenti umorali e ormonali tipici della senescenza, facilitano i processi di mutagenesi che conducono ad una neoplasia. instabilità genetica-attivazione oncogena: l'invecchiamento si accompagna ad un instabilità genetica secondaria alla progressivo accumulo di danni all'DNA cui fa fronte una diminuita capacità riparativa legata al avanzare dell'età. sistemi di riparazione del DNA danneggiati: quando la funzione riparativa diventa inadeguata si determina il mancato ripristino delle funzioni del DNA, con modificazioni nella replicazione e trascrizione dei geni che portano o alla trasformazione o alla morte cellulare. Per far sì che ciò avvenga è necessario che le alterazioni avvengano nei geni deputati al controllo della crescita cellulare definiti oncogeni(responsabili della decodificazione di proteine anomale che sono alla base della trasformazione cellulare), sia nell'attivazione che nella delezione di elementi che si oppongono alla crescita cellulare come i geni onco-soppressori. È probabile quindi che avvenga una trasformazione cellulare e una attivazione di una serie di oncogeni grazie alla presenza di fattori che portano alla perdita di geni onco-soppressori che non sono stati ancora chiariti, ma il danno genetico

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con mutazione del DNA è un evento cruciale per il processo di mutagenesi. Quindi l'invecchiamento e lo sviluppo tumorale hanno una comune base rappresentata dall'instabilità genetica della cellula senescente con un'alterata espressione genica. Su questo presupposto si può bastare la diversa sensibilità alla trasformazione neoplastica dei diversi organi, in quanto con l'invecchiamento i tessuti diversi subiscono differenti gradi di danno genetico. alterazione del sistema immunitario: negli stati di immunodeficienza sia primitiva che secondaria, si pensa che la senescenza delle funzioni immuni possa svolgere un ruolo protettivo. Le cellule immunocompetenti infatti, sono in grado di produrre dei fattori di crescita tumorali e angiogenetici in modo che la perdita di questa funzione è effettivamente in grado di ritardare la crescita tumorale. La definizione del ruolo del immunosenescenza nello sviluppo della malattia neoplastica resta comunque un campo di ricerca ancora aperto.

Prevenzione primaria e fattori di rischio. Il background fondamentale su cui bisogna intervenire per un'adeguata prevenzione è rappresentato dalle abitudini di vita a rischio(eccessiva esposizione al sole, dieta inadeguata, dipendenza dal tabacco e dall'alcol) e da ai rischi imposti correlati(esposizione alle radiazioni, agli inquinanti industriali, interferenze farmacologiche iatrogene,ecc). Ad esempio con il decrescere del numero dei fumatori si ridurrà anche l'incidenza dei tumori del polmone, oppure si avrà un decremento dei tumori allo stomaco in seguito all'adozione di regimi alimentari corretti, così come il controllo dell'obesità potrebbe diminuire il numero di tumori della mammella ,della prostata e del colon retto. La principale indicazione nella predisposizione di programmi di chemio prevenzione specifici sta nella definizione di soggetti a rischio con diagnosi clinica ed istologica di lesioni precancerose. Screening. Non ci sono evidenze di efficacia nello screening per alcune neoplasie, ma è possibile che lo screening di massa nell'anziano determini: -

nessuna aumento dell'aspettativa di vita aumento della morbilità abusi diagnostici e sovra trattamento aumento della spesa

Terapia. Sembra accertato che i pazienti anziani hanno beneficiato solo parzialmente dei progressi ottenuti in campo oncologico negli ultimi decenni. Quanto incida l'età di per sé o altri fattori è difficile stabilirlo. Alcune questioni da tener presente nell'impatto con il paziente geriatrico affetto da tumore sono rappresentate dal fatto che l'anziano ha come caratteristiche: -

la minore sopravvivenza attesa

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l'aumentata mortalità per la prevalenza di altre cause di morte non tumorali la possibilità di una seconda neoplasia in relazione ai tempi di esposizione prolungati ai mutageni e cancerogeni potenziata dalle stesse terapie per la prima neoplasia la ridotta tolleranza per le cure la ridotta compliance in relazione al distacco di abitudini di vita ormai consolidate ridotta motivazione a curarsi per guarire ridotto grado di assistenza familiare che spesso si verifica intorno al malato anziano.

Questi fattori possono indurre il paziente ad un certo pessimismo che potrebbe portare ad una aggressività terapeutica ingiustificata trascurando l'interesse primario del malato. Chirurgia. Di fondamentale importanza nel paziente geriatrico è la valutazione del rischio operatorio, la quale segue la scala ASA , utilizzata anche nella prognosi di pazienti ultraottantenni. La presenza di poli patologie condiziona il rischio di mortalità operatoria soprattutto se l'intervento viene eseguito in urgenza. Molto spesso si assiste alla comparsa di complicanze post operatorie che richiedono una terapia intensiva prolungata e spesso gravata da effetti collaterali indesiderati. Per ridurre al minimo questi inconvenienti è necessario fare una scrupolosa valutazione preoperatoria e un'adeguata preparazione all'intervento. La finalità della terapia chirurgica spesso privilegia nell'anziano il concetto conservativo funzionale rispetto al criterio di radicalità mutilante. Quindi la procedura di tipo conservativo non va soltanto applicata quando non è possibile un intervento radicale ma anche basandosi sulla valutazione complessiva malattia-paziente per la quale è più consigliabile un approccio palliativo-conservativo. Radioterapia. Rappresenta l'altra forma classica di trattamento locoregionale delle neoplasie e è indicata sia in senso curativo che palliativo. Nei soggetti anziani presentano numerosi vantaggi, quali la riduzione della morbilità e mortalità acuta e la possibilità di essere utilizzata anche in pazienti ad alto rischio chirurgico, la possibilità di preservare la funzionalità degli organi vitali senza contare la maggiore facilità con cui viene accettata dai pazienti al posto di un intervento chirurgico demolitivo. Può essere utilizzata anche in associazione con altri trattamenti, ma non bisogna tralasciare le conseguenze che la radioterapia può comportare in questa fascia di età: -

maggiore suscettibilità di tossicità d'organo maggiore facilità di tossicità specifica nel tessuto ematopoietico con gravi neutropenie e piastrinopenie maggiore rischio di tossicità cutanea e mucosa

In relazione alla comparsa di tossicità acuta e tardiva, è necessario seguire i criteri suggeriti dal ROT(gruppo oncologico di radioterapia) e dall'organizzazione europea per la ricerca il trattamento del cancro. Alcuni aspetti non strettamente medici che complicano questo approccio terapeutico sono:

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tempi lunghi di trattamento reale possibilità di accesso a strutture specializzate attiva collaborazione durante il trattamento necessità di ospedalizzazione con conseguente aggravio di costi e tempi in presenza di patologie particolari frequenti in questa età.

Per poter capire tutti questi processi è necessario chiarire cosa sia l'invecchiamento. Invecchiamento. L'invecchiamento non è un accumulo di Stati morbosi, ma un processo attraverso il quale l'organismo sano si indebolisce: -

riduzione delle riserve funzionali declino della capacità di adattamento variabilità interi individuale

quindi possiamo dire che l'invecchiamento è una necessità della condizione umana. Esistono delle variabili biologiche dell'invecchiamento rappresentate dal fatto che nella routine non disponiamo di marcatori biologici di senescenza ma possiamo riscontrare una ipoalbuminemia come miglior marcatore biologico di mortalità. Anche la clearance della creatinina, di albumina e la anemia rappresentano dei fattori di rischio. Il rapporto cisteina-gruppi tiolici circolanti non è un parametro specifico ma può risultare alterato in presenza di neoplasie e malnutrizione. Anche l'interleuchina 6 e il TNF sono indici di fragilità. Le modificazioni fisiologiche dell'invecchiamento consistono in una riduzione della riserva emopoietica con una minore resistenza gli stress come quelli indotti dalla radio e dalla che mio terapia, una riduzione della risposta immunitaria con un maggior rischio di infezioni, alterazioni della composizione corporea che influenzano la distribuzione dei farmaci, una riduzione del metabolismo epatico dei farmaci e infine una riduzione della funzionalità renale con un'alterata escrezione dei farmaci. Si possono osservare inoltre, una riduzione del peso del cervello e del flusso sanguigno con un'alterata tolleranza e rischio di neurotossicità da parte dei farmaci, una riduzione del senso dell'olfatto e del gusto con implicazioni sullo stato nutrizionale del paziente, una alterata funzionalità cardiopolmonare e alterazioni cutanee che riducono la capacità di riparazione delle ferite dopo la chirurgia. Le modificazioni tipiche della senescenza possono portare degli effetti particolari nella farmacocinetica e farmacodinamica come: -

una maggiore concentrazione di farmaci idrosolubili e una maggiore e mi vita plasmatica dei farmaci liposolubili dovuta ad un alterato rapporto massa magra/massa grassa. Un allungamento delle mi vita dei farmaci eliminati attraverso il rene, dovuto ad una riduzione del flusso ematico renale, della filtrazione glomerulare e della secrezione tubulare.

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Un aumento delle mi vita dei farmaci metabolizzati dal fegato, dovuto ad una riduzione del flusso ematico e degli enzimi microsomiali del fegato. Un aumento della frazione libera del farmaco, dovuto ad una ridotta albuminemia.

Ci sono molti aspetti dell'invecchiamento in grado di condizionare l'efficacia della terapia , come: 1) eterogeneità della popolazione anziana: può essere valutata secondo diversi aspetti: - cronologia: 65-75 anni= giovane vecchio 76-85 anni= vecchio vecchio maggiore di 85 anni= grande vecchio - biologica: interleuchina6, livelli di emoglobina, creatinina serica,BMI, composizione corporea - clinico funzionale: ADL,IADL, comorbilità,MMSE,GDS. 2) Riduzione della riserva funzionale: con l'invecchiamento si produce un declino graduale progressivo della riserva funzionale di organi e apparati ma anche una lenta e ridotta capacità di rispondere agli eventi stressanti. In particolare la minore riserva funzionale riguarda il sistema nervoso centrale, l'apparato cardiovascolare, l'apparato muscoloscheletrico e le vie urinarie. 3) Presentazione inusuale delle malattie: teoria dell'anello più debole: prevale la sintomatologia a carico dell'organo e/o apparato che ha una minore riserva funzionale. 4) La comorbilità: può ritardare la diagnosi di tumore, influenzare significativamente le aspettative di vita, influenzare la tolleranza l'trattamento antineoplastico e ridurre i benefici del trattamento. Per quanto riguarda quest'ultimo aspetto, di fondamentale importanza è il CIRS, ovvero una scala che fu sviluppata da Miller e può essere adoperata per misurare la carica degli stati patologici cronici presenti nell'anziano. Si calcola facendo una valutazione di tutti principali organi ed apparati. Secondo questa scala vi sono 5 gradi di severità: 1° : nessuna menomazione 2° : menomazione lieve che non interferisce con l'attività del trattamento e la prognosi è buona 3° : menomazione moderata che interferisce con la normale attività del trattamento e la prognosi è buona 4° : menomazione grave che determina una disabilità grave e il trattamento è necessario ma la prognosi è riservata 5° : menomazione molto grave. Viene poi utilizzato molto spesso l'indice di comorbidità e il Charlson Score in relazione alle patologie di cui l'anziano è affetto: -

infarto del miocardio= 1 scompenso cardiaco=1 malattia vascolare periferica= 1

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demenza senile=1 bronchite cronica= 1 malattia renale moderata severa=2 diabete con danno d'organo= 2 malattia epatica moderata severa= 3 AIDS=3

La comorbidità quindi, può determinare una riduzione dell'aspettativa di vita, un ritardo diagnostico, un mascheramento dei sintomi e una difficoltà ad eseguire gli esami. Inoltre può determinare anche l'impossibilità a tollerare i sintomi e i deficit causati dal tumore e una ridotta compliance e tollerabilità a trattamenti particolarmente impegnativi o tossici. Di conseguenza possiamo affermare che le difficoltà diagnostiche sono date dalla comorbidità, disabilità, limitazione agli esami diagnostici, atteggiamento di rinuncia, fattori psico-sociali. Un altro problema di fondamentale importanza è l'uso dei farmaci da parte della popolazione anziana nei paesi industrializzati, in quanto i due terzi degli anziani assume uno o più farmaci al giorno fino ad arrivare da 4 a 8 farmaci al giorno. Ogni qualvolta si valuta un paziente anziano che presenta un nuovo sintomo è necessario prima di diagnosticare una nuova malattia, escludere un effetto del farmaco in corso di somministrazione perché molti dei quadri clinici più frequenti possono essere l'espressione di un ADR, e quindi determinare una prescrizione inappropriata di farmaci. Quest'ultima può essere di tipo qualitativo(ad esempio iniziamo un trattamento con i FANS i quali determinano come evento verso l'ipertensione e di conseguenza dobbiamo somministrare degli antiipertensivi) oppure di tipo quantitativo(l'impiego non corretto di farmaci nell'anziano può essere anche rappresentato dalla posologia a dosi congrue quindi la terapia farmacologica va periodicamente rivalutata insieme all'attualità delle indicazioni). Di fondamentale importanza è quindi la scelta di una dose appropriata e di un'adeguata via di somministrazione, nonché la conoscenza di ogni disfunzione d'organo in grado di alterare la biodisponibilità dei farmaci o di aumentare la tossicità dell'organo, infine la conoscenza delle potenziali interazioni farmacologiche in grado di alterare l'efficacia e/o la tossicità del farmaco devono essere sempre presi in considerazione. Bisogna verificare quindi la compliance, correlare la risposta clinica alla terapia erogata, interpretare casi di tossicità insoliti durante il trattamento e ricercare delle condizioni migliori per il trattamento chemioterapico. Perché la farmacoterapia sia sicura ed efficace è indispensabile l’aderenza al regime prescritto(terapia), la quale può essere ridotta nell'anziano a causa di una politerapia, di una convinzione che il farmaco sia inutile o dannoso, a causa di disturbi della memoria o della deglutizione. Importante ai fini del risultato terapeutico, è la correlazione tra gli anziani e la chemioterapia in quanto non c'è un'indicazione ad effettuare una chemioterapia dosi ridotte a priori cosa che però è molto frequente nella pratica clinica il che comporta una diminuita efficacia e non garantisce una maggiore tolleranza del trattamento.

VALUTAZIONE GERIATRICA MULTIDIMENSIONALE.

È un procedimento diagnostico multidisciplinare mirato a quantificare i problemi medici, psicosociali e funzionali del singolo anziano. È un modello funzionale di tipo Biopsicosociale in cui i test di valutazione funzionale sono utilizzati per raccogliere i dati da una base eterogenea e complessa, focalizzando il programma di interventi terapeutici e assistenziali più adatti al paziente. I parametri da valutare sono: -

salute fisica capacità funzionale complessiva salute cognitivo-affettiva fattori socio-ambientali ed economici

questo tipo di procedimento diagnostico ci permette di avere una maggiore accuratezza nella diagnosi, una migliore programmazione del trattamento, una migliore scelta del collocamento del paziente, una riduzione del numero di ricoveri, un incremento della sopravvivenza e una migliore distribuzione delle risorse. Oncologia geriatrica. L'oncologo che tratta i pazienti anziani deve saper valutare l'attesa di vita e quanto questa possa dipendere dalla progressione del tumore o dalla comorbidità. Deve essere attento ai cambiamenti fisiologici che possono influenzare l'efficacia del trattamento e la presenza di una o più comorbidità che può rendere il paziente maggiormente suscettibile all'farmaci con una maggiore tossicità. La terapia deve migliorare la qualità di vita tenendo presente i rapporti costo-beneficio, e anche le comorbidità devono essere migliorate , infine devono essere attentamente valutate le interazioni con altri farmaci per patologie concomitanti. Gli agenti chemioterapici associati a tossicità cardiaca sono: 1) ANTRACICLINE: utilizzate per il carcinoma della mammella, per il linfoma H e NH, per il carcinoma gastrico, ovarico, osteosarcoma, sarcoma di Kaposi. Questi farmaci hanno un'attività legante il DNA, inibente l'attività della topoisomerasi II, di induzione della rottura dell'elica del DNA e della formazione di radicali liberi. Le antracicline presentano vari tipi di cardiotossicità: acuta(poco frequente, insorge dopo la prima somministrazione ed è transitoria), cronica(è la più frequente, insorge dopo due mesi dall'ultima somministrazione, fa un decorso progressivo e spesso resiste al trattamento determinando una prognosi severa), tardiva(inaspettata, insorge dopo vari anni dall'ultima somministrazione, è frequente nei bambini, determina una riduzione dello sviluppo cardiaco e può rendersi necessario un trapianto cardiaco). I fattori di rischio che possono determinare una cardiotossicità sono rappresentati da una dose cumulativa, un'età maggiore di 70 anni, una modalità di somministrazione particolare, presenza di combinazioni terapeutiche anomale, radioterapia mediastinica, malattie cardiache concomitanti. È possibile monitorare la cardiotossicità attraverso l'elettrocardiogramma(si nota l'ingrandimento cardiaco e la riduzione della frazione di eiezione nonché anomalie della funzione sistolica e diastolica), l’angiocardioscintigrafia(si nota la riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro), biopsia endomiocardica. In questi pazienti è

necessario ripetere il controllo della frazione di eiezione prima e dopo ogni somministrazione di antracicline e sospendere queste ultime quando la frazione ...