14. Fármacos Colinérgicos Y Anticolinérgicos PDF

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Colinergicos y Anticolinérgicos...

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FARMACOLOGÍA María José Fatigante SIST. PARASIMPÁTICO: FÁRMACOS COLINÉRGICOS Y ANTICOLINÉRGICOS Cuando hablamos del sistema parasimpático no nos referimos a lo que pasa a nivel ganglionar sino a lo que pasa a nivel de la neurona postganglionar en el órgano efector, en los receptores muscarínicos. De igual forma hay fármacos que van a actuar a nivel del ganglio o en la placa motora, pero principalmente a lo que nos referiremos es de lo que pasa a nivel muscarínico.  Fármacos Colinérgicos: Agonistas. (Acetilcolina)  Fármacos Anticolinérgicos: Antagonistas (Antagonizan el efecto de la acetilcolina) Para la vía del sistema parasimpático, nosotros nos vamos a centrar en el efecto que tiene en los distintos órganos, que indicaciones clínicas hay, cuales son los fármacos colinérgico o anticolinérgico, contraindicaciones, etc. pero principalmente lo que pasa a nivel de los receptores muscarínicos

Existen tres tipos de receptores muscarínicos  M1: Van a estar asociados a la proteína Gq, y los vamos a encontrar principalmente a nivel del sistema nervioso central, en el musculo liso intestinal, y en la mucosa gástrica (a grandes rasgos ese es el predominio de los receptores M1).  M2: Van a estar asociados a la proteína Gi, y sen van a encontrar principalmente en el corazón, produciendo “bradicardia”. Entones cualquier neurotransmisor que llegue al receptor muscarínico M2 va a producir un efecto inhibitorio.  M3: Van a estar asociados a la Gq, y los vamos a encontrar principalmente a nivel de las glándulas exocrinas (salivales, lagrimales, sudoríparas, bronquiales, gástricas, etc.) y en el musculo liso vascular, donde veremos que los fármacos colinérgicos tienen un efecto mínimo, y por último a nivel del ojo (en el musculo circular del iris y en el musculo ciliar).

1. Fármacos Colinergicos. Tal como ya mencionamos, los fármacos colinérgico son los agonistas de la acetilcolina en los receptores muscarínicos, y sus efectos se darán a nivel del sistema cardiovascular, respiratorio, gastrointestinal, urinario, ocular y en las glándulas exocrinas.

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FARMACOLOGÍA María José Fatigante Los efectos a nivel de:  Sistema cardiovascular: Como actúa en los receptores M2 (que predominan en el corazón) va a haber una disminución en la frecuencia cardiaca (bradicardia). Existe la posibilidad de que actué en los receptores M3 de los vasos sanguíneos, produciendo así la liberación de óxido nítrico, el cual es el responsable de la vasodilatación. En este caso los fármacos colinérgicos no van a producir la vasodilatación directamente, sino que lo hacen a través de este segundo mensajero.  Sistema respiratorio: En este sistema los fármacos colinérgicos van a actuar a nivel de los receptores M3, y van a producir la contracción del musculo liso bronquial, por ende conseguirán una broncoconstricción, y a la vez van a aumentar las secreciones respiratorias.  Sistema gastrointestinal: En este sistema encontraremos principalmente los receptores de tipo M1, y al llegar los fármacos a estos receptores, van a producir aumento de la contracción del musculo intestinal, lo que conlleva a un aumento del peristaltismo, y a su vez, habrá aumento de las secreciones gástricas. Sistema urinario: Habrá una contracción del musculo detrusor (musculo que envuelve a la vejiga), además hay una relajación del esfínter favoreciendo de esta manera la micción.  Ojo: Estos fármacos van a producir contracción de las fibras circulares del iris y por ende se contraerá la pupila (miosis), y también contraen el musculo ciliar, por lo que se abombará el cristalino (se verá más gordito) permitiendo que el cristalino se desplace, logrando así el drenaje del humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior. Logrando así el descenso de la presión ocular (glaucoma), y también van a aumentar las secreciones anexas al ojo y la secreción salival.  Glándulas exocrinas: Se produce un aumento de las secreciones salivales, lagrimales, bronquiales, sudoríparas, gástricas, etc. Lo que nos “conviene” a nosotros es el aumento de las secreciones salivales. Clasificación de los fármacos colinérgicos  Directos: Sson aquellos que van a efectuar directamente sobre los receptores muscarínicos  Naturales  Sintéticos a. Naturales:  Muscarina: alcaloide que se obtiene de hongos alucinógenos, que corresponde a una amina cuaternaria, por lo que no se absorbe muy bien y no pasa la barrera hematoencefálica. Es importante que entendamos que la muscarina es aquella que producirá todos los efectos que no quiere tener la persona que consume hongos alucinógenos.  Pilocarpina:

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FARMACOLOGÍA María José Fatigante también es un alcaloide natural extraído de plantas tropicales que, a diferencia de la muscarina, tiene mayor afinidad por los receptores M3 (que están en glándulas y ojo), y también tiene mejor absorción y sí pasa la barrera hematoencefálica. b. Sintéticos:  Carbacol y betanecol: Corresponden a esteres de colinas, por lo que son mucho más resistentes a la degradación por la acetilcolinesterasa (enzima que degrada la acetilcolina) por lo que sus efectos van a durar mucho más tiempo. El carbacol se usa principalmente en oftalmología y el betanecol se utiliza por su acción en la vejiga (casos de retención urinaria).  Indirectos: No solo van a actuar en los receptores muscarínicos, sino que también van a inhibir a la enzima encargada de degradar la acetilcolina  Reversibles  Irreversibles a. Reversibles: En el caso de estos fármacos, la enzima va a quedar bloqueada por minutos u horas (tiempo relativamente “corto”), y estos son:  Fisostigmina.  Neostigmina.  Piridostigmina.  Endrofonio. b. Irreversibles: En este caso los fármacos van a unirse a la enzima. Esta unión puede durar muchos días o incluso no puede revertirse. En ese caso se necesita que se vuelva a formar la enzima para poder contar con ella. Dentro de estos vamos a encontrar:  Compuestos organofosforados: Principalmente se encuentran en los pesticidas, pero otro ejemplo de estos puede ser el gas sarín (utilizado en muchas guerras). Siendo este problema de estos compuestos organofosforados que inhiben de forma irreversible a la acetilcolinesterasa, además son muy liposolubles y fáciles de absorber porque atraviesan muy bien las barreras y se absorben por todas las vías. Por lo que en una persona (intoxicación por organofosforados) estos compuestos generan muchos efectos colinérgicos.

 Donepezilo. La enzima libre tiene dos sitios, el sitio esterásico y el sitio aniónico. Cuando la acetilcolina se encuentra en el espacio sináptico, y la va a degradar, la divide en acetato y colina, separando la colina, de manera que el grupo acetilo queda unido al sitio esterásico. Por lo que se dice que la enzima queda acetilada. Pero se va a desacetilar rápidamente (dura muy poco en ese estado) por lo que luego llega la colina, se une al grupo acetil quedando así la colina acetilada, la colina vuelve a entrar y la enzima queda libre nuevamente.

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En utilizar de

caso de un inhibidor (reversible o irreversible)

la

acetilcolinesterasa, este también se unirá al sitio esterásico, pero por ej. Si a la enzima se une un inhibidor reversible, la unión de estos va a ser por otras moléculas, por lo que la enzima en vez de quedar acetilada, sino que va a quedar carbamilada. Por lo que la ruptura de dicha unión carbamilada va a ser mucho más difícil y lenta, pero se reactivara de forma espontánea con el tiempo. (Por eso dura más el efecto de la acetilcolina). En el caso de utilizar un inhibidor irreversible, la unión a este sitio esterásico será por un fosforo, por lo que la enzima quedará fosforilada, lo que significa que la unión será aún más difícil de romper, ya que será una unión estable y fuerte (es este caso la enzima se reactiva en muchos días o no se reactiva). Hablando más a fondo sobre los compuestos organofosforados, principalmente se encuentran en los pesticidas, pero otro ejemplo de estos puede ser el gas sarín (utilizado en muchas guerras). Siendo el problema de estos compuestos organofosforados que inhiben de forma irreversible a la acetilcolinesterasa, además son muy liposolubles y fáciles de absorber porque atraviesan muy bien las barreras y se absorben por todas las vías. Por lo que en una persona (intoxicación por organofosforados) estos compuestos generan muchos efectos colinérgicos a nivel muscarínico, nicotínico y central.

Los efectos que tendremos en caso de una intoxicación por organofosforados pueden ser:  A nivel muscarínico: Ocurren principalmente dado que hay una sobreestimulación de estos receptores.

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FARMACOLOGÍA María José Fatigante  Bradicardia.  Broncoconstricción.  Nauseas-vómitos.  Miosis-sialorrea-epifora-sudoración.  A nivel nicotínico: De la placa motora y los ganglios.  Mialgia-calambres.  Fatiga-debilidad.  A nivel central: Atraviesan la barrera hematoencefálica.  Confusión.  Ataxia.  Convulsiones. Una intoxicación por organofosforados es bastante grave, y crea un cuadro que se conoce como síndrome colinérgico. El cual reúne los signos y síntomas mencionados previamente, siendo este bastante fácil de identificar ya que sus características son muy claras. El tratamiento de este síndrome colinérgico debe iniciarse con lograr que el paciente tenga una vía aérea permeable, ya que la broncoconstricción que generan estos organofosforados evita que el paciente respire. Luego de esto se trata de disminuir la absorción de este organofosforado dependiendo de cuál haya sido la vía de absorción de este (por ejemplo, si fue por la piel hay que lavar al paciente, o si fue por vía gastrointestinal puede ser induciendo el vómito). Después de esto, farmacológicamente se trata con atropina que es un anticolinérgico, que se administra por vía endovenosa (1-5 mg), y en casos más extremos también se puede tratar con oximas, como la pralidoxima o la obidoxima, que son reactivadoras de la acetilcolinesterasa, es decir, que rompen la unión del organofosforado con esta enzima para que pueda quedar libre nuevamente. La desventaja de estas oximas es que solo pueden ser usadas dentro de las 6 horas, luego de estas 6 horas ya no tienen efecto porque la unión se hace demasiado fuerte. Indicaciones de los fármacos colinérgicos:  Íleo paralitico (parálisis intestinal) y atonía vesical (parálisis de la vejiga): Se utiliza betanecol o neostigmina.  Glaucoma y sialagogo (necesidad de aumentar la secreción salival): Se usa pilocarpina ya que actúa principalmente en los receptores M3.  Miastenia gravis (enfermedad autoinmune en la que los anticuerpos ocupan los receptores nicotínicos de la placa motora por lo que hay parálisis muscular: Se utiliza neostigmina o piridostigmina.  Intoxicación atropínica: Se utiliza fisostigmina.  Alzheimer (en los pacientes con Alzheimer hay una disminución de las neuronas colinérgicas): Se usa Donepezilo que corresponde a un inhibidor irreversible de la acetilcolinesterasa. Entonces al inhibir a nivel central, tengo un aumento de la acetilcolina que va a compensar la disminución de las neuronas colinérgicas que tienen los pacientes con Alzheimer (a medida que avanza la enfermedad, el fármaco tendrá menor efecto). Pilocarpina en odontología (colinérgico directo natural) Se utiliza para:

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FARMACOLOGÍA María José Fatigante     

Aumentar la secreción salival en pacientes con poca salivación  síndrome de Sjögren o disminución considerable de salivación. Pacientes en tratamiento de radiación de cabeza y cuello. Pacientes con tapones mucosos o cálculos salivales para que aumente la secreción y estos salgan. Se recetan de 5-10 mg por vía oral. En chile no existen como comprimidos, solo como solución oftálmica al 2% y 4% por lo que se calcula la dosis y se le indica al paciente que la ingiera media hora-una hora antes de cada comida.

Contraindicaciones de los fármacos colinérgicos  Ulcera péptica: ya que los fármacos van a aumentar la secreción de jugos gástricos.  Asma: ya que producen broncoconstricción.  Insuficiencia cardiaca: ya que producen bradicardia. 2. Fármacos Anticolinergicos También conocidos como antagonistas de los receptores muscarínicos, es decir, antagonizan todos los efectos que acabamos de ver. Sus efectos se dan en los mismos órganos anteriormente nombrados, con la única diferencia que aquí se incorpora el sistema nervioso central. Los efectos a nivel de: Sistema cardiovascular Se bloquean los receptores M2, provocando un aumento de la frecuencia cardiaca (taquicardia). Estos fármacos no tiene efectos en el sistema vascular a menos que se trate de dosis muy altas que podrían generar vasodilatación cutánea. Sistema respiratorio: En este sistema, los fármacos anticolinérgicos van a bloquear la contracción del musculo liso bronquial, por lo que habrá broncodilatación y a la vez, van a disminuir las secreciones respiratorias. Sistema gastrointestinal: Van a producir disminución de la contracción del musculo intestinal, lo que conlleva a una disminución del peristaltismo. Y solo a dosis muy altas, habrá disminución de las secreciones gástricas. Sistema urinario: Habrá una reducción del tono vesical por lo que producirá retención urinaria. Ojo: Van a producir midriasis, pero es porque no se contraen las fibras circulares del iris, no es porque contraiga otro musculo que dilate la pupila, y produce cicloplejía que corresponde a la parálisis del cristalino (esto puede aumentar la presión intraocular). Glándulas exocrinas: Van a disminuir todas la secreciones a excepción de la secreción gástrica que solo va a disminuir a dosis muy altas. Sistema nervioso central:

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FARMACOLOGÍA María José Fatigante Vamos a ver dos tipos, pero en general todos producen una estimulación que en dosis normales es bastante leve (pequeña excitación del sistema nervioso central). En dosis mayores habrá mayor estimulación con la persona nerviosa, pueden haber alucinaciones, delirios, etc. A dosis muy altas (toxicas) sucederá lo contrario, es decir, habrá una depresión del sistema nervioso. Los fármacos anticolinérgicos los vamos a clasificar  Naturales a. Atropina: Alcaloide que se extrae de una planta llamada Atropa belladona, se absorbe bien, atraviesa de buena forma las barreras incluyendo la hematoencefálica, se puede administrar por vía oral y parenteral y tiene una vida media de 2 horas, por lo que los efectos van a durar muy poco a excepción de los efectos en el ojo que pueden durar hasta 72 horas. La atropina es el principal anticolinérgico natural. b. Escopolamina: También llamada burundanga, se extrae de una planta llamada floripondio, teniendo muy buena absorción y un paso a través de las barreras aún mejor que el de la atropina. A diferencia de los otros, este es el único que no genera excitación del sistema nervioso central, sino que produce depresión de este, produciendo así somnolencia, perdida de la memoria, desorientación y un estado de semi-conciencia en el que se pierde la volutad. Se puede administrar por vía oral o transdermica. No tiene olor ni sabor.  Sintéticos. a. Ipratriopio y tiotropio: Actúan principalmente a nivel pulmonar, por lo que se utilizaran para tratar el asma. b. Bromuro de clidinio y pergeverina: Actúan principalmente a nivel intestinal (pergeverina corresponde al famoso viadil). c. Ciclopentolato y tropicamida: Se utilizan principalmente en oftalmología porque a nivel del ojo tienen un efecto de menor duración que la atropina. En caso de intoxicación por atropina: En el caso de la escopolamina, es depresión directa, es decir, no hay una estimulación primero, y además incluye la pérdida de memoria

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El tratamiento de la intoxicación por atropina es principalmente sintomático ya que es importante aliviar estos síntomas de la persona por ej. En caso de fotofobia, vamos a tener a la persona en un lugar oscuro y como tiene la boca seca, ojos secos o piel seca, vamos a intentar humectar las mucosas, los ojos, la piel, etc. la idea de esto es aliviar los síntomas que presenta el paciente. Y el otro tipo de tratamiento es a nivel farmacológico, en el cual hay que tratar al paciente con fisosigmina, que se administraran de 1-4 mg por vía endovenosa. Indicaciones específicas de la atropina:  Como medicación pre-anestésica: para disminuir todas las secreciones bronquiales, traqueales, o nasales que se ven aumentadas con la intubación o con los anestésicos generales.  Para tratar bradicardias de origen vagal.  Como anti-sialogogo (disminuye la saliva)  En casos de intoxicación por organofosforados. Indicaciones de los otros anticolinérgicos en general:  asma bronquial: a través del Ipratriopio y tiotropio. El tiotropo es más cómodo de usar ya que tiene una duración más prolongada, por lo que se puede usar una vez al día, versus el ipratriopio, el cual se debe usar tres veces al día.  Antiespasmódicos: a través del bromuro de clinidio y la pergeverina. Importante recordar que estos fármacos solo servirán cuando la causa del dolor sea anticolinérgica (si estoy frente una causa bacteriana, por ejemplo, no servirá de nada).  Oftalmología: se usa el ciclopentolato y tropicamida dado su efecto más corto que la atropina.  Cinetosis: esto se conoce como mareo por movimiento, por lo que usaremos escopolamina. Uso de atropina en odontología:  Se utiliza cuando queremos disminuir la saliva del paciente, por ejemplo en los niños.  La atropina viene en ampollas de 1 mg/ml, pero también pueden venir 0,5 o 0,25 mg/ml.  La dosis del adulto son de 0.5 – 1 mg.  La dosis de los niños son de 0.01 mg/kg.  En el adulto se usa toda la ampolla, se vierte en medio vaso de agua y se le pide al paciente que lo consuma 45 minutos antes de la atención. Las contraindicaciones de la atropina son:  Glaucoma: ya que al producir la parálisis del cristalino va a aumentar la presión intra-ocular.  Hiperplasia prostática: ya que producen retención urinaria.  Taquicardia

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