TEMA 14 - Glucolisis y gluconeogenesis PDF

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Glucolisis y gluconeogenesis ...

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TE TEMA MA 14 – G GLU LU LUCO CO COLLISI ISISS Y GL GLUC UC UCON ON ONEO EO EOG GENE ENESI SI SISS 1. VISION GLOBAL DE LA GLUCOLISIS. LOCALIZACION Y RENDIMIENTO ENERGETICO. La glucolisis se produce en el citosol. La glucolisis es la degradación de una molécula de glucosa en una serie de reacciones enzimáticas dando dos moléculas de piruvato. Es un proceso también de oxidación donde una molécula se va a reducir, en este caso el NAD + que va a dar NADH. Parte de la energía de la glucolisis se convierte en ATP. Cuando se estudia la termodinámica de esta reacción se ve que el paso de glucosa a piruvato tiene una ΔG de -146KJ/mol, es decir, que es muy exergónica. Esto va a permitir que se acople un proceso endergónico como es la síntesis de ATP, que posee una ΔG de +61 KJ/mol. El balance global de estas dos reacciones es de -85 KJ/mol. El rendimiento es de un 60%, no toda la energía va a ser utilizada para la síntesis de ATP, si no que se va a liberar en forma de calor. RELACIONES CON OTRAS RUTAS

2. FASES Y REACCIONES DE LA GLUCOLISIS. La glucolisis consta de diez reacciones distintas, las cuales se van a separar en dos fases claramente diferenciadas. Una primera es la fase preparatoria, en la cual tiene lugar la fosforilación de las hexosas, la cual va a suponer un gasto de ATP. Además de estas fosforilaciones, se van a obtener dos moléculas de gliceraldehido-3-fosfato. La segunda fase es la fase de beneficios, en la cual, a partir de dos moléculas de gliceraldehido-3-fosfato se van a sintetizar dos moléculas de piruvato. Tambien se van a obtener dos moléculas de NADH y cuatro moléculas de ATP.

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS.

3. SINTESIS DEL 2,3-BISFOSFOGLICERATO La formación del 2,3-bisfosfoglicerato tiene un coste energético para la célula. Esto es debido a que como se desvía la glucolisis hacia la formación de este compuesto, no permite la síntesis de ATP que se generaría en la ruta original.

4. GLUCOLISIS ANAEROBIA Cuando nos encontramos en situaciones de anaerobiosis, es decir, no hay oxígeno, todos los cofactores reducidos producidos en la glucolisis no se van a poder llevar hasta la cadena respiratoria y se acumularían. Por esa razón la célula ha buscado otros mecanismos para que en situaciones anaerobias estos cofactores reducidos no se acumulen. FERMENTACION ALCOHOLICA

FERMENTACION LACTICA

5. REGULACION DE LA GLUCOLISIS La glucolisis esta estrechamente relacionada con otras rutas importantes de generación y utilización de energía como es la síntesis y degradación del glucógeno, la ruta de las pentosas fosfato, la gluconeogénesis y el ciclo del acido cítrico. Las etapas de la glucolisis que están reguladas por enzimas clave son generalmente fuertemente exergónicas e irreversibles en las condiciones celulares, están lejos del equilibrio y están limitadas por la enzima y no por el sustrato. Estas etapas son las que están catalizadas por la hexoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvato quinasa. REGULACION DE LA GLUCOLISIS EN EL MUSCULO La fosfofructoquinasa (PPK) posee control alostérico. Su INHIBIDOR es el ATP ya que, si el musculo esta en reposo, la concentracion de ATP incrementa ya que no es consumido, lo que provoca la inhibición de la PPK y la ralentización de la glucolisis. Su ACTIVADOR es el AMP debido a que, si se consume ATP se liberan ADP o ATP, mostrando que hay un nivel energético bajo, y aumentan sus concentraciones, activando a la PPK y a la glucolisis. Es la enzima marcapasos de la glucolisis. La hexoquinasa tiene por INHIBIDOR su propio producto, la glucosa 6 fosfato. Su inhibición esta relacionada con la inhibición de la PPK ya que, si esta se inhibe, la glucosa 6 fosfato se acumula y se inhibe la hexoquinasa. La piruvato quinasa tiene varios INHIBIDORES como son el ATP, debido a que se acumula estando en reposo e inhibe a la enzima, la alanina, que es un derivado del piruvato y cuando la concentracion de este aumenta, se convierte en alanina, la cual es inhibidor de la piruvato quinasa, y el Acetil CoA, el cual se acumula cuando el Ciclo de Krebs se ralentiza cuando no es necesaria la síntesis de energía. Su ACTIVADOR es la fructosa 1,6 bifosfato, el cual es el producto de la PPK. Cuando esta enzima esta activa, sintetiza este compuesto, el cual va a activar a la piruvato quinasa, provocando que las reacciones anteriores se produzcan.

6. VISION GLOBAL DE LA GLUCONEOGENESIS Hay tejidos que dependen casi por completo de la glucosa a la hora de obtener energía metabólica, entre los cuales destaca el cerebro, el cual necesita grandes cantidades de glucosa para obtener energía. La gluconeogénesis es una ruta metabólica que se encarga de sintetizar glucosa en el organismo. Es una ruta capaz de sintetizar moléculas de glucosa a partir de moléculas formadas por 3 o 4 átomos de carbono, normalmente a partir de piruvato. No todos los tejidos son capaces de llevar a cabo esta ruta metabólica. En los mamíferos ocurre principalmente en el hígado. La gluconeogénesis y la glucolisis no son rutas idénticas que transcurren en direcciones contrarias, aunque compartan varios pasos ya que de las 10 reacciones de la glucolisis, 7 reacciones son compartidas en ambas rutas, pero en sentido contrario. Las otras 3 reacciones que no son compartidas son las reacciones irreversibles de la glucolisis, las cuales, la gluconeogénesis tiene pasos alternativos para llegar a los compuestos. Ambas rutas ocurren en el citosol. 7. PRECURSORES DE LA RUTA. REACCIONES DE LA GLUCONEOGENESIS. CONVERSION DE PIRUVATO EN FOSFOENOLPIRUVATO Para pasar de piruvato a fosfoenolpiruvato hacen falta dos pasos: PRIMERO, el piruvato se tiene que fosforilar. En este paso se añade un grupo 𝐻𝐶𝑂3− , mediante la acción de una piruvato carboxilasa, la cual necesita de la acción del ATP y de un grupo prostético que es la biotina, transformándolo en oxalacetato. Y el SEGUNDO, el oxalacetato se va a descarboxilar, perdiendo una molécula de CO2 y se va a fosforilar mediante la acción del GTP y la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.

La piruvato carboxilasa es una enzima que se encuentra en la matriz mitocondrial, por lo que el piruvato debe entrar en la matriz mitocondrial y por la acción de la enzima, transformarse en oxalacetato. La siguiente enzima en actuar para que el oxalacetato se transforme en fosfoenolpiruvato es la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, la cual se encuentra fuera de la matriz mitocondrial, por lo que el oxalacetato debería salir, pero no puede porque no hay un trasportador especifico para él. Por lo que, para poder salir se debe transformar en malato mediante su reducción por acción de la malato deshidrogenasa ligada a NADH. Así, una vez fuera, el malato es reoxidado a oxalacetato por una malato deshidrogenasa ligada a NAD+.

CONVERSION DE LA FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATO EN FRUCTOSA 6-FOSFATO Para que esta reacción se lleve a cabo se debe perder un grupo fosfato. Existen un grupo de enzimas llamadas fosfatasas que lo que hacen es hidrolizar enlaces fosfato, es decir, mediante una molécula de agua van a separar el grupo fosfato. La enzima que lleva a cabo el paso de fructosa 1,6 bifosfato a fructosa 6 fosfato es una fosfatasa, la fructosa 1,6 bifosfatasa que libera la fructosa 6 y un fosforo inorgánico. CONVERSION DE GLUCOSA 6 FOSFATO EN GLUCOSA Este paso esta catalizado por una fosfatasa, la glucosa 6 fosfatasa, que elimina un Pi de la glucosa 6 fosfato dando lugar a la glucosa y es una enzima que requiere Mg2+ para llevar a cabo su función. Esta enzima tiene una peculiaridad y es que es una proteína integral de membrana que se encuentra integrada en la membrana del retículo endoplasmático. El centro catalítico de la enzima se encuentra en el interior del retículo endoplasmático por lo que la glucosa 6P debe entrar a través de la membrana ayudada por un transportador. Una vez en el interior, la molécula es catalizada, pasando a ser glucosa mas Pi, los cuales tienen transportadores que los expulsan de nuevo hacia el citosol. PRECURSORES DE LA GLUCONEOGENESIS. Cualquier metabolito que pueda ser convertido a piruvato u oxalacetato puede ser un precursor de glucosa. El lactato puede actuar como precursor de la gluconeogénesis. Durante el ejercicio físico vigoroso, el musculo esquelético se contrae, y mediante la glucolisis anaerobia, el piruvato puede convertirse en lactato por acción de la lactato deshidrogenasa. Esta reacción es reversible, es decir, el lactato puede pasar a ser piruvato de nuevo por medio de la misma enzima. El lactato se queda en un punto muerto en el organismo ya que no va hacia ninguna ruta metabólica. Este lactato es convertido en piruvato en el hígado para poder ser metabolizado. El lactato se oxida a piruvato por la acción de la lactato deshidrogenasa, reduciéndose una molécula de NAD+ en NADH+H+. El piruvato es transportado desde el citosol hasta la matriz mitocondrial donde es convertido en oxalacetato por acción de la piruvato carboxilasa, perdiendo una molécula de CO2, y este oxalacetato pasa a ser PEP por la acción de la PEP carboxilasa mitocondrial, el cual se transporta de vuelta al citosol.

El glicerol también puede ser un precursor de la gluconeogénesis. El glicerol se fosforila formando glicerol 3-fosfato mediante la acción del ATP que cede un grupo P por acción de una quinasa, la glicerol quinasa. Este glicerol 3-fosfato se oxida en dihidroxiacetona fosfato por acción de la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa citosólica, reduciéndose una molécula de NAD+ a NADH+H+. Este ultimo compuesto es un metabolito intermediario de la gluconeogénesis por lo que puede transformarse en glucosa. RELACIONES INTERTISULARES EN LA SINTESIS HEPATICA DE GLUCOSA. CICLO DE CORI. Los procesos metabólicos que suceden en un órgano de nuestro cuerpo afectan a otro órgano distinto. Esto se conoce como relaciones intertisulares, es decir, hay relación entre lo que ocurre en los diferentes órganos de nuestro cuerpo. Un ejemplo de ello es el ciclo de cori, el cual dice que mediante la glucolisis anaerobia se crea lactato en el musculo cuando sucede un sprint, el cual va al hígado y mediante la gluconeogénesis, este lactato se convierte en piruvato cuando es necesaria la glucosa. Y esta glucosa, a través de la sangre, vuelve al musculo que necesita energía ya que esta muy activo.

8. REGULACION COORDINADA DE LA GLUCOLISIS Y LA GLUCONEOGENESIS GLUCOQUINASA O HEXOQUINASA IV Existen cuatro isoenzimas de la hexoquinasa, la hexoquinasa I, II y III, las cuales se encuentran en el musculo, el cual consume glucosa para obtener energía, y la hexoquinasa IV, que se encuentra en el hígado, que es el encargado de regular los niveles de glucosa. La glucoquinasa no es inhibida por glucosa 6P, debido a que este no se acumula ya que se utiliza para sintetizar glucógeno. La Km de la glucoquinasa es elevada, es decir, tiene poca afinidad hacia la glucosa. Por lo tanto, solo va a fosforilar a la glucosa cuando los niveles de esta sean altos porque cuando hay poca glucosa, el hígado no la va a catalizar ya que va a dejar que otros tejidos la utilicen para obtener energía. La glucoquinasa se encuentra en el núcleo de las células unida a una proteína reguladora. Cuando los niveles de glucosa son altos, entra a través del transportador y la glucosa activa la disociación de la glucoquinasa de la proteína reguladora, permitiendo a la enzima salir al citosol.

GLUCOQUINASA Y GLUCOSA 6-FOSFATASA REGULADAS A NIVEL DE TRANSCRIPCION. El aumento de la transcripción del gen de la hexoquinasa IV se da en circunstancias que exigen una mayor producción de energía debido a una bajo concentracion de ATP, una alta concentracion de AMP o una contracción muscular vigorosa. Tambien se da cuando se necesita un mayor consumo de glucosa ya que hay demasiada glucosa en sangre, lo cual es señalizado por la hormona insulina. El aumento de la transcripción del gen de la glucosa 6-fosfatasa se da en circunstancias que exigen una mayor producción de glucosa debido a una baja concentracion de glucosa en sangre, lo cual es señalizado por la hormona glucagón. LA FOSFOFRUCTOQUINASA Y LA FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATASA SE REGULAN RECIPROCAMENTE. Cuando los niveles de glucosa en sangre, se libera insulina. La ruta que debe de estar activada es la glucolisis para consumir glucosa, estando activa la fosfofructoquinasa y debe estar inhibida la gluconeogénesis, por lo que se debe inhibir también la fructosa 1,6-bifosfatasa. Cuando los niveles de glucosa son bajos, se libera el glucagón. Por lo que la glucolisis esta inhibida al igual que la fosfofructoquinasa, y la gluconeogénesis debe estar activada al igual que la fructosa 1,6-bifosfatasa. REGULACION DE LA FOSFOFRUCTOQUINASA EN EL HIGADO La fosfofructoquinasa tiene como inhibidores alostéricos el ATP y el citrato. Cuando aumenta el ATP, la actividad disminuye, y cuando el ATP disminuye, la actividad aumenta. Sus activadores son el AMP y la fructosa 2,6-bifosfato. La fructosa 2,6-bifosfato es un activador de la fosfofructoquinasa. En presencia de ATP, el cual es un inhibidor, a una concentracion de 1mM del mismo, pero sin fructosa 2,6-bifosfato, la actividad de la enzima es prácticamente nula. Pero cuando la concentracion de fructosa 2,6-bifosfato es alta, la actividad de la enzima aumenta mucho. No importa que haya ATP en el medio cuando la concentracion de fructosa 2,6-bifosfato es alta, ya que la enzima esta activa. Esta molécula esta relacionada con la glucosa. FRUSTOSA 2,6-BIFOSFATO COMO REGULADOR ALOSTERICO. La fructosa 2,6-bifosfato es un regulador alostérico de la fosfofructoquinasa y de la fructosa bifosfatasa. Este compuesto se va a sintetizar o desaparecer en función de dos enzimas, la fosfofructoquinasa 2, que va a fosforilar la fructosa 6-fosfato en la posición 2, y la fructosa bifosfatasa 2, que va a eliminar el grupo P de la posición 2. Estas dos enzimas forman un complejo bifuncional que posee un grupo OH que es capad de fosforilarse.

Cuando los niveles de glucosa son bajos, se libera glucagón. Este provoca que los niveles de cAMP aumenten, activando a PKA, la cual fosforila el complejo haciendo que la fosfofructoquinasa 2 se inactive y se active la fructosa bifosfatasa 2, provocando que los niveles de fructosa 2,6 bifosfatasa decrezcan, inhibiendo la glucolisis y estimulando la gluconeogénesis. Cuando los niveles de glucosa en sangre son altos, se libera insulina. Esta hormona va a activar a una fosfoproteína fosfatasa que va a eliminar el grupo P del complejo, haciendo que la fosfofructoquinasa 2 se active y la fructosa bifosfatasa 2 se inactive. Esto produce que los niveles de fructosa 2,6-bifosfatasa aumenten, estimulando la glucolisis e inhibiendo la gluconeogénesis. REGULACION DE LA PIRUVATO QUINASA EN EL HIGADO. La piruvato quinasa presenta una isoenzima en el hígado, tipo L, por eso su regulación va a ser diferente comparada con la isoenzima encontrada en el musculo, tipo M. La isoenzima M solo tiene regulación alostérica. En cambio, la isoenzima L presenta dos tipo s de regulaciones distintas, regulación alostérica y regulación por modificación covalente. La regulación alostérica es similar a la descrita en el musculo, se activa por acción de fructosa 1,6 bifosfato y se inhibe por ATP, alanina y acetil CoA. La regulación por modificación covalente hace referencia a los niveles de glucosa. Cuando los niveles de glucosa son bajos, se libera glucagón, aumentando los niveles de cAMP, los cuales van a activar a PKA, y estas van a fosforilar a la piruvato quinasa, cambiando su actividad, disminuyéndola. Cuando los niveles de glucosa son altos, se libera la insulina que activa a las proteínas fosfatasas, que eliminan el P de la piruvato quinasa, activándola. EL ACETIL COA REGULADOR DE LA PIRUVATO CARBOXILASA La piruvato carboxilasa se va a regular alostéricamente, activada por la presencia de acetil CoA. Si se acumula piruvato, también lo hace el acetil CoA, el cual va a activar a la piruvato carboxilasa para que pueda activarse la gluconeogénesis. CONTROL DE LA EXPRESION GENICA DE LAS ENZIMAS CLAVES. La insulina aumenta después de la ingesta de alimentos y va a estimular la expresión de estas enzimas de la glucolisis como son la fosfofructoquinasa y la piruvato quinasa. Tambien va a estimular la expresión del complejo bifuncional, ya que, si este aumenta, la concentracion de fructosa 2,6 bifosfato también aumenta, lo que activa la glucolisis. El glucagón aumenta en el ayuno e inhibe la expresión de las enzimas de la glucolisis y del complejo bifuncional. Pero va a estimular la expresión de enzimas de la gluconeogénesis como la fosfoenolpiruvato carboxilasa y la fructosa 1,6 bifosfatasa.

CICLOS INUTILES O FUTILES O CICLOS DEL SUSTRATO. Cuando dos rutas se dan en el mismo lugar de la célula, una de ellas esta mas activa que la otra, pero esta no se encuentra desactivada en su totalidad, solamente su velocidad será menor comparada con la otra. Estos ciclos suponen un gasto extra de ATP sin necesidad, pero se puede ver que se dan dos posibles razones para que se den estos ciclos, como que son mecanismos para la generación de calor o como mecanismos de control, de amplificación de señales metabólicas. Estos ciclos consumen energía extra, pero son mejores a la hora de responder rápidamente a necesidades de productos....