3 SE Abwehr - Block 8 - Ausarbeitung der Seminarfragen PDF

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Block 8 - Ausarbeitung der Seminarfragen...

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SE Abwehr 1 1. Wie verläuft eine Sepsis? Bei einer Infektion gibt es folgende Möglichkeiten: • • •

Die Infektion wird vom Immunsystem lokal begrenzt. Die Infektion wird systemisch, kann aber vom Immunsystem gut beherrscht werden. Die Infektion wird systemisch und kann vom Immunsystem nicht beherrscht werden sowohl die Infektion als auch das inadäquat arbeitende Immunsystem führen zu weiteren Organschäden.

- Das Immunsystem hat viele Feedbackmechanismen, den Ablauf einer Entzündung kontrollieren - geraten diese außer Kontrolle, kann nur schwer gegengesteuert werden ➔ kommt zu septischem Schock mit Multiorganversagen - Leitsymptome: ➢ hohes Fieber, ➢ Tachypnoe, Oligurie bis Anurie, ➢ Bewusstseinsstörungen (Verwirrtheit, Unruhe, Somnolenz), ➢ Diarrhoe, Nausea, Erbrechen, ➢ Schüttelfrost, ➢ Tachykardie, ➢ Hypotension, ➢ Schock. Septischer Schock: - Hohe Erregerzahl bzw. große Menge an ausgeschütteten Toxinen (PAMPs) →Aktivierung von Monozyten, neutrophilen Granulozyten, Endothelzellen und des Komplementsystems. - Aktivierte Neutrophile schütten Zytokine & Chemokine (z.B. IL-1, IL-6, IL-8, TNF) aus →Auswirkungen auf Körpertemperatur (Fieber), Herz (verminderte Kontraktilität) & Gefäße (Vasodilatation, Permeabilitätssteigerung, Perfusionsminderung). - Aktivierte Endothelzellen sezernieren gerinnungsaktivierende & antifibrinolytische Stoffe (PAI-1, Gewebefaktor) → verschlechterte Mikrozirkulation → Störungen der Organdurchblutung - Laktat-Konzentration steigt infolge der Organhypoxie an → führt zu metabolischer Azidose. → Steigerung der Atemfrequenz sowie des Herzzeitvolumens. - Vasodilatatorische Stoffe sowie pH-Abfall führt zu Dilatation der präkapillären Gefäße; → relativen Volumenmangel durch Versacken des Blutes → Hypotension →Schock. Wie entsteht eine Sepsis? - Häufigste Ursache: Bakterien, vorwiegend grampositive; Pilze, Parasiten, Viren - Bakterien produzieren extrazelluläre Produkte (Exotoxine) & endogene Zellwandprodukte → bewirken eine proinflammatorische Reaktion zB Lipopolysaccharid führt im Körper zu Reaktionen → die neben dem Immunsystem auch das Gerinnungssystem beeinflussen.

- Das Ausmaß der Beeinflussung bzw. das Feedback bestimmt die klinischen Ausprägungen. - Genetische Faktoren (z.B. Polymorphismen) beeinflussen die Empfänglichkeit für Infektionen oder Verlauf einer Sepsis.

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- Mutationen des TNF-α-Allels sind zB mit höherer Mortalität bei P. falciparum Malaria oder Meningokokken-Sepsis assoziiert . - multiple Gene beeinflussen den Verlauf. - Sepsis entsteht durch Eindringen von pathogenen Erregern bzw. deren Toxinen in den Blutkreislauf. - Normalerweise kann das Immunsystem lebensbedrohliche Auswirkungen verhindern → wenn bestimmte Faktoren vorliegen kommt es zur Sepsis: ➢ gestörte Immunabwehr ➢ massive Infektion mit hoher Erregeranzahl ➢ gesteigerte Pathogenität der Erreger ➢ Infektion schlecht abgrenzbarer Körperregionen (z.B. Abdomen) Welche Kriterien müssen für die Diagnose schwere Sepsis erfüllt sein? - Bakteriämie: Nachweis von Bakterien im Blut. - SIRS (= Systemic lnflammatory Response Syndrome): systemische, inflammatorische Antwort auf unterschiedliche schwere klinische Insulte. - Es handelt sich hierbei um ein Krankheitsbild, das einer Sepsis ähnelt, ohne dass (im Unterschied dazu) eine Infektion nachweisbar ist.

* Schwere Sepsis: Hypoperfusion kann Laktatazidose, Oligurie oder akute mentale Alteration inkludieren.

* Septischer Schock: Schockindexwert >1 (=Puls/systolischen Blutdruck) → Symptombild des SIRS

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Welche Therapieansätze gibt es? - Ziel der Therapie: Überlastung des Systems rechtzeitig zu erkennen & wobei in Zukunft unter anderem Genom-Untersuchungen zum Herausfinden von Risikopatienten helfen könnten.

- Beseitigung des auslösenden Agens: z.B. antimikrobielle Therapie durch Antibiotika: → anfangs breite Abdeckung nach Verdacht → nach Vorliegen eines Antibiogramms (Resistenzprüfung) → Wechsel auf spezifischere Antibiotikatherapie - Supportive Therapie: Bekämpfung der Hypotension (Flüssigkeit, kreislaufunterstützende Medikamente, Vasopressoren, positiv inotrope Substanzen wie Noradrenalin, Vasopressin, Dobutamin) & Bekämpfung der Organschäden (Beatmung, Nierenersatztherapie, …) - lmmunotherapie (aktiviertes Protein C, anti-TNF, ...) - Glukokortikoide

2. Wie entsteht eine Tuberkulose? - Aerogen: Tröpfchen mit wenigen Bakterien werden von infizierten Individuen ausgeschieden →von anderen eingeatmet (Tröpfcheninfektion) - Weitere Übertragung: Intestinal, diaplazentar & Kutan - Makrophagen (vorwiegend in der Lunge) nehmen Bakterien auf → können sie nicht abtöten → spezifische T-Zellen werden stimuliert und induzieren Ausbildung von Granulomen (Gewebeknoten aus Endothelzellen, Entzündungszellen wie Makrophagen und Lymphozyten, Epitheloidzellen und Riesenzellen) → meist keine Keimeradikation - Dynamische Balance zwischen Bakterien und Abwehrsystem → weniger als 10 % der Infizierten entwickeln eine Erkrankung →verläuft unbehandelt in 50% tödlich - Tuberkelbakterien können über viele Jahre im Körper sein - Wenn die Infektion zu einer klinisch manifesten Erkrankung wird → entstehen Kavernen (Hohlräume, die durch Verflüssigung größerer Nekroseherde entstehen, gefüllt mit käsiger Nekrose) → die Bakterienzahl nimmt im Detritus zu. - Kaverne kann nun Zugang zu den Alveolen bekommen → Patient wird infektiös. Welche Eigenschaften besitzt der Erreger? - Mycobacterium tuberculosis ist ein aerobes Bakterium. - Es ist stäbchenartig geformt, unbeweglich & aufgrund seiner Mykolsäureschicht →säurefest → schützt es im Makrophagen - Schlecht bis gar nicht Gram-anfärbbar → Zellwandaufbau gleicht grampositiven Bakterien - M. tuberculosis wächst langsam (ein Zyklus dauert 20 Stunden) → Ursache für chronische Natur der Infektion, komplizierte mikrobiologische Diagnose und notwendige Langzeittherapie (Monate!) - Mykobakterien können im Phagosom überleben → arretieren das Phagosom →verhindern die Fusion mit den Lysosomen

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Welche klinische Verlausformen der Tuberkulose kommen vor? - Tuberkulose kann klinisch in primäre und postprimäre Tuberkulose eingeteilt werden. Primärtuberkulose: - Erstinfektion → Tuberkelgranulom: bleibt nach Verkalkung im Röntgen nachweisbar - Ausbreitung entlang der Lymphbahnen in die regionalen Hiluslymphknoten erkennbar → Primärkomplex - Im mittleren und unteren Bereich der Lunge lokalisiert - Hiläre oder paratracheale Lymphadenopathie - Klinisch verläuft eine solche Infektion oft symptomlos. Postprimärtuberkulose: Erwachsenentyp, Reaktivierungs ‐ oder Sekundär ‐Tuberkulose Meist apikal im Oberlappen lokalisiert Ausbildung von Kavernen → Streuung in andere Lungenanteile Streuungen der Erreger im abwehrgeschwächten Organismus, der die Primärtuberkulose nicht lokal eingrenzen kann - Immer Symptomatisch (Fieber, Nachtschweiß, Abgeschlagenheit) - Immer behandlungsbedürftig -

Extrapulmonale Tbc: - Lymphknoten, Pleura, Urogenitaltrakt, Knochen, Gelenke, Meningen - Bei Erwachsenen ist eine klinische manifeste Erkrankung meist eine Reaktivierung eines existierenden Fokus und nicht eine primäre Infektion. - Wenn die Infektion sich zu einer klinisch manifesten Erkrankung entwickelt →entstehen Kavernen → Bakterienzahl nimmt im verkäsenden Detritus zu. - Kaverne kann Zugang zu den Alveolen bekommen → Patient wird infektiös. - 90% aller Infektionen mit M. tuberculosis verlaufen bei sonst gesunden Menschen asymptomatisch - durch eine normale Immunabwehr kann keine vollständige Beseitigung der Erreger erreicht werden kann → können einige wenige Erreger in einer „Nische“ lebenslang persistieren, ohne klinische Zeichen auszulösen. - Schwächung des Immunsystems → endogenen Exazerbation (Verschlechterung des Krankheitsbildes) Welche Rolle spielen die Zytokine (TNF-alpha) bei der Entstehung der Tuberkulose? - CD4- als auch CDS-Zellen spielen eine Rolle bei der Abwehr von M. tuberculosis. - CD4-Zellen gehören typischerweise zu dem TH1-(Helfer-)Zell-Typ → produziert lnterferon-γ - Differenzierung der CD4-Zellen in TH1-Zellen → induziert durch Zytokine wie IL-12 & IL-18 → durch Toll-Rezeptoren hervorgerufen - TNF-α ist maßgeblich an der Ausbildung der Granulome beteiligt → Anti-TNF-Therapie ist mit einem beträchtlichen Reaktivierungsrisiko der Tbc assoziiert. - CDS-Zellen können wie CD4-Zellen lnterferon-γ produzieren → Aufgabe:Lyse von Zielzellen - Durch die Lyse → Freisetzung der Tuberkelbakterien aus inkompetenten Makrophagen → anschließend von von potenteren Zellen phagozytiert - CDS-Zellen können mittels Perforin M. tuberculosis direkt abtöten

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3. Welche Formen der Toleranz gibt es?

Zentrale Toleranz: - Entwickelt sich während der Ontogenese im Thymus (T-Zellreifung) & Knochenmark (B-Zellreifung) - Cortex: positive Selektion der Vorläuferzellen →bei Selbst-Erkennung des MHC - Medulla: negative Selektion → Selektion der Zellen, deren Rezeptor körpereigene Antigene erkennt klonale Deletion: Bindet der T Zell Rezeptor einer reifenden T Zelle mit hoher Affinität an ein körpereigenes Peptid → das gemeinsam mit MHC Antigen an der Oberfläche von Makrophagen und dendritischen Zellen präsentiert wird → Apoptose Periphere Toleranz: - betrifft reife, ausdifferenzierte Lymphozyten, welche die zentralen lymphatischen Organe verlassen haben. - Hier entwickelt sich eine klonale Anergie (= spezifische Inaktivierung von Lymphozyten, die körpereigene Strukturen erkennen können) gegenüber dem Antigen. - Auch die periphere Toleranz kann lebenslang anhalten → sofern das Antigen weiterhin in Kontakt mit dem Immunsystem steht. - Außerdem kann die Toleranz in Eigen- und Fremdtoleranz (d.h. Toleranz gegen körpereigene oder -fremde Antigene) eingeteilt werden.

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Wie können T Zellen anergisch gemacht werden? Anergie: - Erkennt eine reife T-Zelle Autoantigene, die auf Epithelzellen exprimiert werden, ohne ein kostimulatorisches Signal zu erhalten → wird sie inaktiviert → kann infolge selbst mit adäquatem Kostimulus nicht mehr aktiviert werden. → Zustand der Anergie - anerge T-Zellen können kein lnterleukin-2 synthetisieren → können sich daher weder teilen noch in Effektorzellen differenzieren. Warum kommt es nicht zur Immunantwort gegen Nahrungsmittelbestandteile? Dieses Phänomen wird bei oral aufgenommenen Antigenen als orale Toleranz bezeichnet →kann aber auch über andere Schleimhäute vermittelt werden (z.B. mukosale Toleranz). Toleranzinduktion im Gastrointestinaltrakt durch verschiedene Faktoren: - Präsentation von Nahrungsmittelantigenen durch antigenpräsentierende Z ellen des GALT (gut-associated lymphoid tissue) erfolgt ohne entzündlichen Stimulus. - Dendritische Zellen der Payer-Plaques sezernieren vorwiegend immunsuppressive Zytokine (IL-10, IL-4) - Enterozyten präsentieren Nahrungsantigene über MHC I und MHC II an T -Zellen, aber ohne nötigen Kostimulus für die T-Zell-Aktivierung →Dadurch werden die T-Zellen anergisch. - Antigenspezifische T-Zellen werden infolge der sehr hohen oral zugeführten Antigendosis eliminiert. - Antigenspezifische Immunantwort wird aktiv supprimiert durch Th-3-Zellen (synthetisieren IL-4, IL-10, TGF-ß) und TR1-Zellen (regulatorische CD4+-Th1 Zellen, synthetisieren IL-10, TGF-ß). - Dieses Zytokinmuster verhindert die Entwicklung einer antigenspezifischen Th-1lmmunantwort. Wie kann man Toleranz für therapeutische Zwecke nutzbar machen? In der Transplantationsmedizin: - Fremdes Gewebe wird aufgrund der unterschiedlichen MHC-Moleküle auf den Zellen abgestoßen. - Zentrale Toleranzinduktion durch Injektion von fremden Mauszellen in neugeborene Mäuse: Toleranz gegenüber „fremdem“ MHC Toleranz gegen Autoantigene: - Eigentoleranz im Mausmodell für experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE): bestehende Toleranz gegen das körpereigene Myelinscheidenprotein MBP (Myelin Basic protein) wird gebrochen, indem MBP aus dem Rückenmark gemeinsam mit vollständigem Freund‘schen Adjuvans (CFA) injiziert wird. - Dadurch werden MBP-spezifische T-Zellen aktiviert, die Maus entwickelt EAE und ist gelähmt. - Durch Füttern mit dem potentiellen Autoantigen MBP in sehr jungem Stadium kann orale Toleranz induziert und das Auslösen der Autoimmunität verhindert werden. → keine Lähmung

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4. Was sind die Pathomechanismen, die zur IgE-vermittelten Allergie führen? - Keine komplette Klärung, warum manche Menschen zur lgE-Antikörper Produktion neigen → Beeinflussung durch genetische und Umweltfaktoren (z.B. Heredität, frühen Antigenkontakt und frühere Infektionserkrankungen) - Allergen dringt über die Schleimhaut in den Körper ein → Aufnahme von antigenpräsentierenden Zellen (dendritische Zellen, B-Zellen, Monozyten) → Transport in regionale Lymphknoten & Prozessierung - Zerlegung in kleine Proteinfragmente (= Peptide) → Präsentation der Peptide über den MHC-ll- Komplex an der Oberfläche von APC an naive CD4-T-Zellen - Durch die Präsentation, kostimulierende Oberflächenmoleküle (z.B. CD28 auf T-Zellen und B7 auf APCs) und kostimulierende Zytokine (z.B. IL-4, IL-6, IL-10, IL-11) werden naive CD4-T-Zellen zu CD4-TH2-Effektorzellen & Gedächtniszellen. →Sensibilisierung = Produktion von allergenspezifische lgE-Antikörpern - !Erneuter Kontakt mit demselben Allergen → Immunreaktion innerhalb von Minuten - Quervernetzung des Allergens über mehrere, bereits rezeptorgebundene lgEAntikörper auf Effektorzellen (Mastzellen, basophile Granulozyten) → Auslösung der Freisetzung bereits präformierten Mediatoren, z.B. Histamin - Führt zu → erhöhter Gefäßpermeabilität, erhöhter Schleimbildung & Kontraktion glatter Muskulatur = klassische Typ-1-Allergie-Symptome - Durch die Aktivierung der Mastzellen → synthetisieren & setzen neu gebildete Mediatoren frei, z.B. Leukotriene, PAF, Zytokine IL-4, IL-13 und Proteasen ➢ Auslösung einer Entzündung ➢ Anlockung von Eosinophilen, Basophilen & TH2-Zellen ➔ Führen gemeinsam zur verspäteten Typ-1-Antwort (ca. 8-12 h nach Allergenkontakt) ➢ erneute Kontraktion glatter Muskulatur, erhöhter Gefäßpermeabilität & Bindegewebsumbau Welche Manifestationen der Allergie kennen Sie und wie werden diese ausgelöst? • •

Derartige Allergien manifestieren sich nach der Sensibilisierung beim Erstkontakt → führen bei erneutem Kontakt zu einer Soforttyp-Reaktion! Dabei richtet sich IgE gegen lösliche Antigene im Blut (z.B. Pollenallergene, Bienenoder Wespengift, …) → Mastzellaktivierung & Degranulierung → v.a. Histamin!

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Schleimhäute & im Respirationstrakt: ➢ allergische Rhinitis (Heuschnupfen), Mundschleimhautschwellungen, Konjunktivitis (Bindehautentzündung), Asthma bronchiale. ➢ Aktivierung von Schleimhautmastzellen durch inhalative Allergene ➢ Führt zu lokalen Entzündungsreaktionen im Nasenrachenraum (z.B. Rhinokonjunktivitis) oder in der Lunge (Asthma bronchiale) Haut: Urticaria (Nesselsucht), atopische Dermatitis Gastrointestinaltrakt: ➢ Erbrechen, Durchfall ➢ Aufnahme von Allergenen über Darmepithelien verursacht Übelkeit, Erbrechen & Durchfall ➢ Nahrungsmittelallergene können auch über den Blutstrom verteilt werden →verursachen Urticaria systemisch: anaphylaktischer Schock. ➢ Allergene gelangen direkt in den Blutstrom → aktivieren Bindegewebsmastzellen & basophile Granulozyten → bewirken eine systemische Freisetzung von Histamin → Vasodilatation, erhöhte Gefäßpermeabilität & Versackung des Blutes → anaphylaktischer Schock Wie kommt es zur Produktion von IgE Antikörpern gegen Allergene und welche Charakteristika haben Allergene? siehe „Was sind die Pathomechanismen, die zur IgE -vermittelten Allergie führen?“ - aktivierte TH2-Zellen sezernieren Zytokine → Ausdifferenzierung der B-Zellen in Gedächtnis- oder Effektor-B-Zellen → „class switch" - „class switch" (lsotypen-switch) = Antikörper-lsotypen-Wechsel einer B-Zelle. - Während Immunantwort werden unterschiedliche Antikörper-lsoytpen für ein & dasselbe Allergen benötigt - Zytokine IL-4 und IL-13 begünstigen einen „class switch" von lgM zu lgE. - Durch „class switch“: wird in der VDJ-Sequenz der schweren Kette von einer CRegion zu einer anderen, downstream liegenden, C-Region gewechselt. - Deletion der dazwischenliegenden DNA → Klassenwechsel zu einem lsotypen → dessen C-Region upstream (5') liegt →nicht mehr möglich - Am Genlokus für die schwere Kette der Immunglobuline befinden sich konstante Abschnitte für IgM (Cμ), IgD (Cδ), IgG (Cγ), IgE (Cε) und IgA (Cα). → Am 5' Ende dieser Gene befindet sich ein Intron, die sogenannte Switch -Region. - Allergene sind per se harmlose Proteine, Glykoproteine oder an Proteine gebundene Substanzen (Haptene, z.B. Penizillin), → Aber: Sensibilisierung über inhalativen, oralen (über Schleimhäute) oder perkutanen Weg möglich - Charakteristische Eigenschaften sind: ➢ Hohe Wasserlöslichkeit ➢ einfaches Diffundieren durch Schleimhäute ➢ Niedriges molekulares Gewicht: 10-60 kDa ➢ Enzymatische Aktivität ➢ Enthalten Peptide, die über MHC-ll an T-Zellen präsentiert werden

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Welche Formen der Diagnose und Therapie für IgE-vermittelte Allergien gibt es? Diagnose: - Pricktest mit Allergenen, NaCl, Histamin → 1 mm tief in Haut gestochen → wie stark schwillt an, Quaddelbildung & Hautrötung → Prick-to-prick-Test: mit der Lanzette wird in die vermutete Allergenquelle gestochen (Obst, Gemüse) → dann in die Haut - Serum (in-vitro-Diagnostik) ➢ Verwendung zur Bestimmung des IgE-Antikörperspiegel ➢ Gesamt-lgE-Spiegel: → erfasst alle lgE-Antikörper → Aussage, über vermehrte lgE-Antikörper-Bildung ➢ Nachweis über Allergen-spezifische lgE-Antikörper ➢ Übliche Verfahren: CAP-FEIA (Fluoreszenz-Enzym-lmmunoassay) & lmmunoCAP ISAC Chip → Mikrochip, der die Bestimmung von mehr als 100 Allergenen gleichzeitig ermöglicht ➢ lgE-Antikörper im Serum korrelieren nicht immer mit dem klinischen Bild → lgE-Antikörper treffen Aussage über Sensibilisierungen eines Allergikers → bedingt über die Schwere der Symptome → keine Aussage über die Art der Symptome Therapie: Medikamente wirken meist rein symptomatisch - Antihistaminika, β-Antagonisten oder - allgemeine Immunsuppressoren → Corticosteroide: ➢ Anaphylaktischer Schock: Adrenalin → Endothel wieder dicht machen & Herz ankurbeln ➢ Antihistaminika blockieren den H1-Rezeptor (z.B. gegen Urticaria) ➢ Antileukotriene verhalten sich an Leukotrien-Rezeptoren als Antagonisten ➢ Inhalation von Bronchodilatatoren Langzeittherapie: Desensibilisierungstherapie: - Ziel: Herstellung der Toleranz gegenüber dem Antigen & Minimierung der Tendenz zur Aktivierung der IgE-Produktion (über Induktion von Treg-Zellen → hemmen mit IL10 die Antwort) - Kontraindiziert bei Asthma! Impfung mit allergenen Peptiden: Ziel: Induktion von Treg-Zellen → die regulatorischen T-Zellen unterdrücken in bestimmten Situationen die Aktivierung des Immunsystems → regulieren Selbsttoleranz - Trick: durch Verwendung von CpG (Merkmal von Bakterien) als Adjuvans gelingt es, Th1 Zellen zu rekrutieren (also keine Th2-Zellbildung) - Th1 = T-Helferzellen → aktivieren andere T-Lymphozyten & Makrophagen durch Interleukin 2 -

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(IL-2) & Gamma-Interferon (IFNγ) Th2-Zellen produzieren Interleukin 4 (IL-4) & TGF-β → IL-4 aktiviert B-Lymphozyten, die dieselben Antigene erkennen → B-Zellen produzieren massenhaft Antikörper

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Antikörper gegen die Fc-Region von IgE - Omalizumab -

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Omalizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Immunglobulin E (Anti-IgE) → Behandlung von schwerem allergischen Asthma bronchiale & chronischen spontanen Urtikaria bindet & neutralisiert als Anti-Antikörper die für die Auslösung der allergischen Reaktion verantwortlichen Antikörper vom IgE-Typ

5. Welche Arten der Überempfindlichkeit können Autoimmunerkrankungen zu Grunde liegen? Überempfindlichkeit vom anaphylaktischen Typ I - Antigen bindet an APC, - APC transportieren Antigen zu Lymphknoten → dort bindet APC mit CD4 Zellen & lässt sie zu CD4 Th2 Zelle werden → produziert dann Gedächtniszellen & sezerniert IL 3, 14 → Class switch v.a IgE vermittelt → IgE bindet an Immunzellen → Ausschüttung von Stoffen und Zytokinen, die für allergische Reaktion charakteristisch sind. zB: Allergisches Asthma

Überempfindlichkeit vom zytotoxischen Typ II - V. a. IgM & IgG vermittelte Zellantwort → Antikörper binde...