3.3 Interacciones entre las células y su entorno PDF

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Unidad 3.3 Interacciones entre las células y su entorno. ● ● ● ● ● ●

Comunicaciones entre las células y su ambiente. Características del sistema. Receptores citosólicos y localizados en la membrana plasmática. Proteínas G. Propagación de señales intracelulares. Importancia de los sistemas de señalización para conservar el estado de homeostasis. Muerte celular: Apoptosis, Necrosis y Autofagia. Señales que conducen a la muerte celular.

Señalización celular Comunicación celular: Capacidad de todas las células de intercambiar información fisicoquímica con el medio ambiente y con otras células. Esto es de fundamental importancia en los organismos pluricelulares, donde las células tienen que actuar de manera coordinada para poder cumplir con funciones, formando parte de tejidos de órganos y también de sistemas de órganos. Los unicelulares reciben señales del medio (de otra célula) para la reproducción. Tareas que realiza la célula gracias a la comunicación celular: ● Diferenciación. ● Movimiento. ● Metabolismo. ● Proliferación. ● Muerte celular. ● Supervivencia. Componentes: ● Célula inductora (emisora): La que origina la señal y va a dirigir el proceso de comunicación celular a través de la emisión de una sustancia inductora que se va a conocer con el nombre de ligando. ● Sustancia inductora (ligando): Va a tener la capacidad de actuar sobre la célula inducida (célula blanca) mediante su reconocimiento por parte de lo que nosotros denominamos receptores. ● Célula inducida (diana / blanco). ● Receptor. ● Respuesta biológica: Como etapa final y como objetivo final del proceso de comunicación celular. Esta respuesta puede ser cualquier función que tenga lugar en las células. (Ejemplos: Síntesis de una proteína, su degradación o el proceso de división celular) Es decir que este es el objetivo y es la etapa final del proceso de comunicación celular.

Pasos de la comunicación celular: 1. Síntesis de la señal por una célula emisora. 2. Secreción de la señal por la célula emisora. 3. Transporte de la señal a la célula diana. 4. Reconocimiento de la señal por receptor de la célula diana. 5. Transmisión intracelular de la señal (transducción de la señal). 6. Respuesta (cambios en el status celular). 7. Terminación de la respuesta (degradación de la señal). Formas de comunicación: Contacto célula-célula: Estas interacciones ocurren por medio de glicoproteínas de la superficie de las membranas de las células. Por medio del contacto las células pueden recibir señales estructurales o funcionales.

Mediante señales químicas: La célula emisora produce y secreta una sustancia química la cual tendrá una acción autocrina, paracrina o endocrina. Tipos de inducción en comunicaciones celulares (mediante señales químicas):  1. Autocrina: La célula inductora va a generar (sintetizar) un ligando, que va a actuar sobre un receptor que está en esta misma célula. (Va a actuar sobre sí misma). 2. Paracrina: La célula inductora va a emitir un ligando, este va a actuar sobre una célula blanca que está a una distancia muy pequeña de la célula inductora. El ligando tiene que recorrer una distancia pequeña.  inapsis nerviosa ): En estas el terminal axónico de Ejemplo (Caso especial de s una neurona (célula inductora) se halla junto a la membrana plasmática de otra neurona o de una célula muscular o de una célula secretora (células inducidas). La sustancia liberada por el terminal axónico de la neurona inductora se llama neurotransmisor. Las sinapsis permiten establecer una comunicación casi instantánea entre la neurona inductora y la célula inducida aun cuando ésta se halle muy lejos del cuerpo de la primera.

3. Endocrina: La célula blanco está a una distancia muy grande de la célula inductora, por lo tanto el ligando tiene que recorrer una gran distancia hasta llegar a la célula blanco. Esto lo hace a través del torrente sanguíneo y a estos ligandos se los conoce con el nombre de hormonas. Ejemplo: Secreciones neuroendocrinas, ya que la sustancia inductora que sale del terminal axónico de la neurona debe volcarse en la sangre para poder llegar a la célula inducida.

AMPLIO receptores: Receptor: Son proteínas o son complejos de proteínas que reconocen al ligando e interactúan con él. Están presentes en la célula blanco, este reconocimiento del ligando por parte del receptor va a dar lugar a una serie de reacciones van a recibir el nombre de vías de señalización intracelular, que finalmente van a conducir a la respuesta biológica. Propiedades de unión ligando-receptor: Especificidad: Cada sustancia inductora actúa sólo sobre ciertas células, que constituyen su objetivo o blanco. La especificidad de las sustancias inductoras se corresponde con la especificidad de los receptores, que son moléculas (glicoproteínas) a las que las sustancias inductoras se unen selectivamente en virtud de una mutua adaptación conformacional. La sustancia inductora y el receptor integran un complejo que posee las siguientes características: 1. Adaptación inducida: De manera similar a la unión enzima-sustrato, la fijación de la sustancia inductora al receptor requiere una adaptación estructural recíproca entre ambas moléculas. Se cree que se produce la adaptación conocida como encaje inducido, que sería más probable que el modelo rígido representado por

una llave y su cerradura. 2. Saturabilidad: El número de receptores existente en cada célula es limitado. (Va a llegar un punto en el que por más que aumente la concentración de ligando, la respuesta no aumentará ya que todos los receptores estarán ocupados por el ligando). 3. Reversibilidad: La unión sustancia inductora-receptores reversible, ya que el complejo se disocia tiempo después de su formación. (Es necesario para la terminación de la respuesta y permite a su vez que el receptor pueda unirse a nuevas moléculas de ligando). Clasificación: 1. Citosólicos: Se encuentran en el citosol de las células blanco que van a ser inducidas en el proceso de comunicación celular. Un ligando para poder actuar sobre un receptor de este tipo tiene que ser pequeño e hidrofóbico para que el ligando pueda atravesar libremente la bicapa lipídica de la membrana plasmática de la célula blanco, dirigirse al citosol y unirse al receptor citosólico para ejercer su acción. Ejemplo: Testosterona (hormona hidrofóbica la cual atraviesa directamente la membrana plasmática a través de difusión y se transforma en dihidrotestosterona mediante la acción de una enzima y finalmente puede unirse en el citosol a su receptor específico, que es un receptor de andrógenos unido a una chaperona. La unión con el ligando va a ser que se fosforile este receptor citosólico y se separe de la chaperona. Se esta manera el complejo que se forma entre ligando y el receptor (dihidrotestosterona) va a poder ingresar al núcleo de la célula blanco y así va a ejercer su acción que va a ser la activación de la transcripción de ciertos genes que van a permitir la síntesis de determinadas proteínas que van a efectuar la respuesta biológica. Existen diversos tipos de receptores citosólicos, pero todos tienen una estructura en común que consta de 4 dominios (que tienen que ver con su función y mecanismo de acción): 1. Unión al ligando: Le permite unirse al ligando. 2. Flexible: Tiene que ver con un cambio conformacional que tiene que sufrir el receptor para poder traslocar (ingresar al núcleo). 3. Unión a secuencia reguladora del gen específico. 4. Activador del gen: Va a permitir la activación de la transcripción de este gen y la síntesis de una determinada proteína. Ejemplos de ligando que van a unirse a receptores citosólicos: hormonas esteroideas, testosterona, colesterol, vitamina D o ácido retinoico. Mecanismo de acción: 1. Entrada del ligando a la célula a través de la bicapa lipídica mediante difusión. 2. Unión del ligando al receptor citosólico (complejo ligando-receptor): llegada al citosol y la unión. 3. Translocación al núcleo (de este complejo ligando-receptor). 4. Unión a una secuencia reguladora del gen (ya en el núcleo). En ausencia de la sustancia inductora el receptor permanece en el citosol unido a la chaperona hsp90 la cual lo encorva. En tanto la sustancia inductora se acopla al receptor, se

libera de la chaperona y adquiere una configuración extendida, ya que su dominio flexible se endereza. 5. Como consecuencia la activación del gen. 6. La síntesis de una proteína. 7. La proteína finalmente va a mediar la respuesta celular (la respuesta biológica). 2. Transmembrana: Se encuentran insertos en la bicapa lipídica de la membrana plasmática de las células blancas. En los ligandos que pueden unirse a estos receptores no  existen restricciones en cuanto al tamaño y en cuanto a su naturaleza, deben ser hidrofílicos  y proteicos. Ejemplo: Receptor de la insulina la insulina, es una hormona. La insulina es de naturaleza hidrofílica y se va a unir a un receptor transmembrana que está inserto en la bicapa lipídica de la membrana celular de las células blancos y la activación del receptor va a inducir una serie de transformaciones, cambios y reacciones al nivel de la célula que finalmente van a conducir a una respuesta biológica. (En el caso de la insulina es la reducción del proceso de muerte celular por apoptosis a un aumento en la síntesis de glucógeno o de la síntesis de proteínas así como también de la adipogénesis). Todos los receptores transmembrana presentan 3 dominios: 1. Externo: Va a estar en la cara extracelular de la membrana plasmática de la célula blanco. Es el dominio que va a interactuar con el ligando. 2. Transmembranoso: Va a permitir la inserción de ese receptor en la bicapa lipídica de la membrana plasmática de la célula blanco. 3. Citosólico: Va a dar origen a la serie de reacciones que van a formar parte de la vía de señalización que van a desencadenar con la activación de ese receptor. Tipos de receptores transmembrana: ● Ionotrópicos (acoplados a un canal): Contienen un canal iónico que se abre cuando se une un neurotransmisor o ligando. Estos receptores atraviesan la membrana cuatro veces, son receptores de moléculas que actúan como neurotransmisores a nivel del sistema nervioso. Son transductores rápidos de la señal y generan corrientes iónicas que pueden ser conducidas a través de la acción de una neurona. Ejemplo: Acetilcolina, Glutamato y Gava. Mecanismo de acción: Unión del ligando, apertura del canal e ingreso a la célula. Determinado ion va a producir el cambio la concentración iónica desencadenando una respuesta celular, para finalizar la respuesta se disocia el ligando y se cierra el canal. ● Receptores enzimáticos: Están formados por una proteína integral que atraviesa una sola vez la membrana. Adquieren actividad enzimática: cuando se unen el ligando. Ejemplos: Guanilato ciclasa (donde se transforma GTP en GMP cíclico que es un segundo mensajero, un mediador del proceso y de las vías de señalización celular), Serina-treonina quinasa (una actividad de fosforilación de proteínas en sus residuos de serina y treonina), Tirosina quinasa (actividad de fosforilación de proteínas en sus residuos de tirosina). Ligandos que se unen a estos receptores pueden ser factores de crecimiento. Activan una enzima independiente: Cuando se une el ligando y se forman dímeros

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que activan a la proteína quinasa presente en el receptor, la cual puede fosforilar a las tirosinas que se encuentran en el receptor. Los sitios fosforilados funcionan como sitios de unión para mediadores intracelulares de la señal, que también son fosforilados en sus tirosinas, formando así un complejo que puede dar diferentes respuestas dependiendo de las moléculas que se unan y estas respuestas pueden ser mensajes al núcleo que determinan la expresión de ciertos genes provocando diversas funciones y por lo tanto respuestas celulares. Ejemplo: Tirosina quinasa del receptor citosólico. Hormonas del crecimiento. Acoplados a proteína G: Solo en organismos eucariotas, atraviesan 7 veces la membrana plasmática.La unión del ligando extracelular altera la conformación del dominio citoplasmático del receptor, posibilitando que éste se una a una proteína llamada proteína G, la cual a su vez activa o inactiva a una enzima de la membrana plasmática. También pueden cerrar o abrir canales iónicos dependiendo del tipo de proteína G. Tipos de proteína G según su respuesta: Gs: Activa una enzima llamada adenilato ciclasa. Gi: Inhibe a la adenilato ciclasa. Gq: Activa a una enzima llamada fosfolipasa C. Gk: Activa canales de potasio. Ejemplo: La adrenalina. Mecanismo de acción: Cuando el ligando se une al receptor, éste se une a la proteína G (formada por tres subunidades alfa beta y gamma). Es una proteína con actividad GTPasa, puede degradar a un nucleótido trifosfatado que es el GTP. En su forma inactiva está unida a GDP, cuando el receptor se activa por unión del ligando, se une a la subunidad alfa y esta activa una GTP y permite que se separe de las subunidades beta / gamma. Las subunidades beta / gamma en forma separada y en forma activa pueden activar a otras enzimas como la adenilato ciclasa o la fosfolipasa C. La activación de estas últimas produce a su vez segundos mensajeros. Ejemplo: AMPc, Ca2+, IP3, DAG). Como la proteína es una GTPasa degrada el GTP, queda unida a GDP y se vuelve a inactivar y así finaliza la respuesta.

Sistema de propagación de señales intracelulares: Transducción de señales: Serie de reacciones que se desencadenan en el interior de las células cuando ocurre la unión de una molécula señalizadora o ligando a sus receptores específicos. Mediadores esenciales de este proceso: Son  los mensajeros intracelulares (s  egundos mensajeros). Los segundos mensajeros son toda molécula que transduce señales extracelulares corriente abajo en la célula hasta inducir un cambio fisiológico en un efector. Se caracterizan por poseer un bajo peso molecular y por su facilidad para variar en un rango de concentraciones amplio dependiendo de la presencia o no de señales que estimulen su síntesis o su degradación.

Ejemplo: Enzima metabólica, proteína reguladora de genes o del citoesqueleto. El proceso de transducción de señales para receptores acoplados a la proteína Gs se inicia con la unión del ligando al receptor y activación de la proteína. Entonces la subunidad alfa se activa y se une a una enzima de membrana llamada adenilato ciclasa (una enzima que cataliza la formación de un segundo mensajero llamado AMP cíclico. Las concentraciones intracelulares de AMPc se elevan y esto activa a otra enzima llamada fosfoquinasa A (PKA). Es una quinasa (es capaz de fosforilar proteínas celulares llevando a cambios a nivel celular causados en respuesta a la unión del ligando al receptor). Por último el AMPc es degradado por una enzima llamada fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos a 5’-AMP y cesa la activación de la fosfoquinasa A y por lo tanto la respuesta celular. En proteinas Gq: La unión del ligando al receptor y activación de la proteína G lleva a la activación de una enzima de membrana llamada fosfolipasa C, la cual en su forma activa puede degradar fosfolípidos de membrana liberando dos mensajeros intracelulares llamados IP3 y DAG. IP3 produce la liberación de calcio del RE aumentando su concentración intracelular. El calcio funciona como segundo mensajero por lo tanto el aumento en su concentración va a producir una respuesta a nivel celular. DAG puede activar a una enzima de membrana llamada proteinquinasa C que pase de su forma inactiva a su forma activa fosforilada y es capaz de fosforilar proteínas y llevar a una respuesta celular. Amplificación de señales: La unión del inductor al receptor de membrana activa a varias proteínas G, cada proteína G puede activar a su vez una AC por un período prolongado, generando muchas moléculas de AMPc, cada molécula de AMPc activa una proteinquinasa A, que a la vez pueden fosforilar muchas moléculas de enzima, activándose. Cada enzima puede producir muchas moléculas de producto. De esta simple secuencia deducimos, que de la unión de un inductor a su receptor de membrana, se obtiene una respuesta celular amplificada, pues obtenemos varias unidades de producto, partiendo de una unidad de inductor. En algunos casos, la disociación entre el receptor y el ligando es tan rápida que no tiene lugar esta amplificación. En general las respuestas pueden ser rápidas, sólo si el mecanismo de inactivación también es rápido.

Señales que conducen a la muerte celular: La comunicación celular es un mecanismo homeostático que permite mantener las condiciones físico-químicas internas adecuadas para la vida frente a cambios externos. Estos cambios pueden considerarse un estímulo estresante para la célula que la llevarán a sufrir una serie de procesos y transformaciones que permitirán su adaptación a la nueva condición y por lo tanto el mantenimiento del equilibrio. Cuando la intensidad del estímulo es tal que no permite a la célula adaptarse o fallan sus mecanismos de adaptación, tiene lugar lo que se denomina una lesión celular. Esta lesión puede ser: ● Reversible: Las organelas dañadas son eliminadas mediante un proceso llamado autofagia, en este caso la célula volverá a estar en equilibrio. ● Irreversible: La severidad de la lesión es mayor y esto llevará a la muerte de las células.

Tipos de muerte celular: Necrosis: Comprende un estado de lesión irreversible de la célula que se caracteriza por una depresión total de ATP que le impide a la célula mantener el correcto funcionamiento de las bombas e intercambiadores de iones de su membrana plasmática (da como consecuencia una incapacidad de mantener la integridad de la membrana plasmática). Desencadena en la ruptura de la misma y escapatoria de los elementos citoplasmáticos al exterior, lo que genera un proceso de inflamación local. Hay activación de los lisosomas y ruptura de los mismos con liberación de las enzimas que se encuentran contenidas en estos, lo que va a llevar a: ● Degradación del material genético por la activación de nucleasas. ● Degradación de las membranas plasmáticas por activación de las lipasas y también de proteínas por acción de proteasas. Apoptosis (muerte celular programada): Requiere energía en forma de ATP y se caracteriza por la ausencia de inflamación local. Constituye un mecanismo intrínseco de muerte celular el cual es regulado por una variedad de caminos de señalización intracelular. Existen 2 vías: 1. Intrínseca (mitocondrial). 2. Extrínseca ( de los receptores de muerte). En ambas vías están involucradas una familia de proteínas denominadas caspasas (son una familia de proteasas las cuales catalizan la ruptura de péptidos y proteínas realizando el corte a nivel de un residuo de aspartato). Cambios celulares característicos de la apoptosis: 1. El citoesqueleto se desarma debido a la ruptura de sus filamentos. Como consecuencia, la célula pierde contacto con sus vecinas (o con la matriz extracelular) y se vuelve esférica. 2. La célula se encoge porque el citosol y los organoides se condensan sin ser afectadas sus estructuras. La condensación se debe a que se altera la permeabilidad de las membranas celulares. 3. Los laminofilamentos se disocian, con la consiguiente desintegración de la envoltura nuclear.

4. La cromatina se compacta y las moléculas de ADN se seccionan por acción de una endonucleasa, lo cual (al desintegrarse la envoltura nuclear) divide al núcleo en pequeños fragmentos que se distribuyen en el citoplasma. 5. De la superficie de la célula emergen numerosas protrusiones, casi todas con fragmentos nucleares en su interior. 6. Luego las protrusiones se desprenden, convertidas en fracciones celulares llamadas cuerpos apoptóticos. Cabe señalar que sus organoides se hallan relativamente bien conservados. 7. Las fosfatidilserinas de las membranas que envuelven a los cuerpos apoptóticos (previamente localizadas en la monocapa citosólica de la membrana plasmática) se trasladan a la monocapa externa. 8. Finalmente, atraídos por estas fosfatidilserinas, numerosos macrófagos acuden al lugar de la apoptosis y fagocitan a los cuerpos apoptóticos. Causas que llevan a la apoptosis: La mayor parte de las muertes celulares por apoptosis se producen cuando: 1. Se suprimen los factores tróficos (de ...