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RESONANCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL (BOLD) T.M. Mauricio Farías

La denominada imagen por resonancia magnética “funcional” (IRMf) mide cambios en la perfusión cerebral producidos por funciones sensoriales, motoras o cognitivas. Esta técnica se emplea para mapear la actividad funcional del cerebro y para estudiar las relaciones entre la estructura cerebral, la función cerebral y la patología. También es ampliamente utilizada en la investigación de las neurociencias y progresivamente se han agregado nuevas aplicaciones clínicas. Existen dos estrategias diferentes para estudiar la función de un órgano y su estructura: una de ellas está basada en la medición de los cambios del flujo sanguíneo, utilizando diferentes protocolos; la otra se basa en la evaluación de aspectos metabólicos para estudiar algunos procesos biológicos con lo que es posible hacer mediciones de cambios en la oxigenación de la sangre. La regulación del flujo sanguíneo cerebral está ampliamente determinada por la actividad neuronal, así, la medición de una mayor concentración de hemoglobina oxigenada nos indica actividad neuronal local de una manera indirecta. El cerebro está dividido en dos hemisferios, el derecho y el izquierdo. Cada hemisferio se divide en lóbulos. Cada lóbulo tiene diferentes áreas como muestran las figuras 1 y 2:

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Figura 1: Áreas vistas en Cara Interna deL Hemisferio Cerebral Derecho

Figura 2: Áreas vistas en Cara Externa deL Hemisferio Cerebral Izquierdo

En 1978, Brodman realizó un mapeo histológico del córtex cerebral, dividiéndolo de acuerdo a la citoarquitectura en 52 áreas diferentes. Cada área tiene una citoarquitectura o distribución neuronal característica.

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Las áreas 1, 2, 3 y 5 se relacionan con las sensaciones del tacto, posición y temperatura. Las áreas 4, 6 y 8 mueven los músculos del cuerpo. Áreas como las 44, 45 y 47 producen el lenguaje. Las áreas 41 y 42 son las áreas para "oír" y las 17 y 19 para "ver". Otras áreas, como las 37, 46, 10, 22 y 38 están a cargo del proceso complejo de la memoria, lenguaje interno, comprensión y planeamiento. Esto es una regionalización de la función. Adicionalmente se debe considerar la "lateralización" de la misma. Esto significa que una actividad en particular puede estar predominantemente localizada en un hemisferio. Eso sucede con el lenguaje, pues en casi todas las personas diestras, el hemisferio izquierdo domina el lenguaje. La imagen de resonancia magnética dependiente de los niveles de oxigeno sanguíneo (IRMf) es una técnica que permite visualizar las funciones del cerebro relacionadas a tareas específicas. La metodología de la IRMf está basada en el análisis estadístico de las intensidades de las señales emitidas en la RM obtenida en condiciones basales y las obtenidas durante la actividad neuronal. Las neuronas necesitan nutrientes para funcionar y dada su incapacidad para almacenar contenidos energéticos, el cerebro depende del flujo vascular que le entrega glucosa, oxígeno, vitaminas, aminoácidos y ácidos grasos. Así, el incremento regional de la actividad neural está asociado a un incremento local del metabolismo y perfusión cerebral. Basados en este principio y considerando que la deoxihemoglobina actúa como un agente de contraste endógeno e intravascular, tenemos que este efecto se incrementa en relación directa con la concentración de deoxihemoglobina, que va a afectar la conducta por RM de los protones de hidrógeno contenida en las moléculas de agua, lo que genera un acortamiento de los tiempos de relajación transversal (T2 y T2*), lo cual atenúa la intensidad de señal en imágenes de RM. El incremento de la actividad neuronal se traduce en dilatación de lechos capilares con el objeto de proveer mayor monto de glucosa y oxígeno al área de actividad neuronal aumentada. No obstante que exista una mayor demanda energética, el consumo de oxígeno permanece más o menos constante, con un aumento de la oferta. Por lo tanto, ocurre un aumento en el flujo sanguíneo sin un incremento de similar magnitud de la extracción de oxígeno, con reducción de la deoxihemoglobina y aumento de la oxihemoglobina en el lado venoso del lecho capilar, generando ello un aumento de la intensidad de señal por RM. En la técnica BOLD (Blood Oxygenation Level Dependant) tenemos dos componentes: un PARADIGMA y un RESULTADO. El Paradigma es la acción o actividad que el sujeto ejecuta a fin de producir una activación específica en el cerebro. Por ejemplo, mover los dedos de la mano derecha continuamente es un paradigma motor que "activa" la corteza cerebral en el lóbulo frontal izquierdo. El resultado en la resonancia magnética funcional es una imagen que muestra esta activación. El paradigma puede ser de cualquier tipo: motor, sentir el tacto, tener una percepción, pensar en palabras abstractas, responder a un estímulo cambiante, escuchar música, comprender una historia y muchas otras. El paradigma produce la siguiente secuencia de eventos:

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Figura 3: Esquema de la secuencia de Eventos luego de la Aplicación del Paradigma

Es necesario que sepamos el valor de la señal de actividad basal y el valor de la señal relacionada con la tarea. Para hacerlo, el sujeto alterna entre períodos de actividad, realizando el paradigma, y períodos de descanso (figura 4). De esta manera se obtiene un grupo de imágenes del cerebro completo tomadas durante el paradigma, y un número de imágenes de la misma región tomadas durante el descanso. Se obtiene un promedio de 3000 imágenes correspondietes a las dos condiciones: activación y reposo. Figura 4: Representación de las dos condiciones de las imágenes funcionales

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Un paradigma evoca activación en una o varias áreas del cerebro. Estas áreas aumentan sus demandas metabólicas, sufren vasodilatacion, y alteran sus niveles de deoxihemoglobina y oxihemoglobina. Debido a que la deoxihemoglobina es una molécula paramagnética, tiene influencia sobre la fase de giro local de los protones, alterando el origen de la señal que se convierte en imágenes. Por lo tanto, la imagen es una representación de cambios locales en los niveles de deoxihemoglobina, relacionada con el área del cerebro que ejecuta la tarea. Las imágenes son el resultado de los valores de la intensidad de la señal, codificadas en la escala de gris. Estos valores pueden sumarse, restarse, promediarse, etc. A continuación se realiza un análisis estadístico utilizando test de “t” de muestras apareadas entre los valores de línea de base y de las activadas. Estos valores de activación son transformados en un mapa a colores que son fusionados con imágenes anatómicas de alta resolución (vóxel isométrico de 1 x 1x 1 mm3). Es muy difícil aislar y obtener una estimulación exclusiva del área neuronal de interés, por ello la elaboración y diseño del Test o paradigma a aplicar debe ser muy cuidadosa. Además, debe considerarse un entrenamiento previo del paciente para que pueda reaccionar adecuada y rápidamente durante el examen. Los paradigmas de estimulación tienen diseño de bloques que consta de al menos seis bloques de aproximadamente 30 segundos de duración cada uno de los períodos correspondientes a la estimulación y 30 segundos de descanso. La IRMf por efecto BOLD es sensible a cambios en la actividad cortical producida por paradigmas. El origen de los cambios en la señal de la IRMf ha sido tema de investigación de múltiples estudios. El modelo más aceptado explica estos cambios debido a alteraciones locales en la oxigenación del tejido, relacionadas con variaciones en la actividad neuronal. De ahí que esta técnica se conozca como imágenes por efecto BOLD. Los cambios en el contraste BOLD se basan en los cambios en la concentración local de deoxihemoglobina en los vasos sanguíneos. La presencia en la sangre de deoxihemoglobina paramagnética permite diferenciarla de la sangre totalmente oxigenada, debido a las diferencias de susceptibilidad magnética en la señal. Mediante secuencias de adquisición rápidas, como las imágenes ecoplanares (EPI), es posible medir estos cambios en el cerebro. Las imágenes BOLD son adquiridas usualmente en orientación transversal utilizando una secuencia eco planar (TR= 3000ms, TE= 50ms, FA=90º, Píxel=3,5 x 3,5 mm). Se adquieren 40 cortes de 4 mm de espesor. El BOLD utiliza la imagen de la resonancia magnética y el hecho que la hemoglobina presenta diferentes propiedades magnéticas cuando está transportando Oxigeno (Oxi hemoglobina), comparado cuando no transporta oxigeno (deoxíhemoglobina). En este sentido, las áreas del cerebro con alta demanda tendrán una relación diferente de oxi / deoxi hemoglobina. Área Motora: Para la estimulación de esta área se debe considerar la gran representación de la mano en la circunvolución precentral. Movimientos simples de la mano producen activación de la corteza motora primaria, movimientos más complejos como tocar secuencialmente los dedos de la mano con el pulgar producen activación de la corteza motora primaria y la corteza motora suplementaria. La corteza motora suplementaria puede ser activada con movimientos imaginados

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de los dedos, mientras que la corteza motora primaria se conserva inactiva, sugiriendo un rol ejecutivo supramotor para la corteza motora suplementaria. Lenguaje Expresivo: Las áreas correspondientes al lenguaje expresivo (Broca), pueden ser activadas pidiéndole al paciente que genere palabras, ya sea que las piense o las pronuncie. Lenguaje comprensivo: En este tipo de muestreos se puede hacer escuchar al paciente textos narrativos. Para esto se debe contar con un sistema adecuado de audífonos que permitan disminuir el ruido inherente al equipo y permitir que el paciente escuche las instrucciones y el texto deseado. La activación se observa en este caso en forma bilateral en la circunvolución temporal superior (Brodmann 22). Áreas Visuales: La estimulación visual se realiza directamente con la presentación de imágenes. Éstas, al ser oscilantes, van a provocar una activación mayor a lo largo de la cisura calcarina. Memoria: Se ha realizado una gran cantidad de trabajos para la investigación de algunos tipos de memoria, como la memoria de trabajo, observándose en este caso activación de las porciones ventrales y frontales de la corteza prefrontal lateral. Artefactos: Se ha estudiado la respuesta ante estímulos visuales que son capaces de generar emociones placenteras o desagradables. Emociones positivas pueden activar bilateralmente la ínsula, la circunvolución frontal inferior derecha, el splenium y el precuneus. En cambio las emociones negativas activan bilateralmente la circunvolución medial frontal, la circunvolución del cíngulo en su porción anterior, la circunvolución precentral derecha y el núcleo caudado izquierdo. Figura 5: Ejemplo de Activación de Áreas Cerebrales

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LIMITACIONES: Efecto venoso: Se desconoce la relación espacial exacta entre el sitio de activación cortical y el lugar donde ocurre el cambio hemodinámico. La señal no está confinada a la microvasculatura sino que puede extenderse hasta las venas que drenan la región activada, lo cual puede estar en el orden de milímetros o centímetros. Movimientos del paciente: El movimiento del paciente es la razón más frecuente en el fracaso del examen, sea de la cabeza o de otras partes del cuerpo, con lo que la calidad de los datos puede ser deficiente. Para minimizar este problema se cuenta con secuencias muy rápidas y con dispositivos que limitan el movimiento cefálico. Se sabe, además, que la actividad cardíaca, la deglución y los movimientos oculares y respiratorios pueden ocasionar ruido durante la adquisición del estudio. Obviamente hay condiciones neurológicas y cognoscitivas que contraindican la utilización del método. Diseño de la prueba: La falta de estandarización de las pruebas impide su reproducción exacta. Existen tantos diseños y adaptaciones como grupos de trabajo. Susceptibilidad: Debido a que la técnica es muy sensible a los cambios de susceptibilidad magnética es difícil descartar la presencia de falsos positivos o negativos. La extracción de un 1% a 2% de cambio de señal en un trasfondo de ruido implica considerar con mucha atención todas las posibles variables que afectan su detección. Existen factores que aumentan la señal, disminuyen el ruido, incrementan el contraste o reducen los artefactos. Entre muchos otros vale la pena mencionar la magnitud del campo magnético, los filtros, el promedio de las series de imágenes obtenidas, el tiempo de duración del paradigma, el postproceso, la secuencia de pulso utilizada, la elección de la antena de radiofrecuencia y el tamaño del vóxel. Se dice que la mejor sensibilidad en la evaluación de una función se da cuando se exploran áreas comunes con varias pruebas (paradigmas). Por ejemplo, cuando en la valoración de la función de lenguaje se usa la prueba de nombrar objetos en silencio se activa el área de Wernicke en un 73% de los casos. Si se adiciona la prueba de escuchar palabras leídas aumenta al 100 %. La aplicación clínica más frecuente de la IRMf es el mapeo pre-quirúrgico para localizar funciones cerebrales en el tejido o en la periferia de la zona de resección. Específicamente lo más estudiado en este ámbito ha sido la función sensoriomotriz. La caracterización de las zonas relacionadas con el lenguaje constituye uno de los avances más significativos en este campo. En cuanto a las aplicaciones no quirúrgicas se destacan los estudios realizados en el campo de la neurofarmacología. Mediante el estudio de la acción de sustancias químicas en el sistema nervioso central se plantean temas de estudio como las propiedades biológicas mediante las cuales ciertas sustancias inducen adicción, la existencia de un sitio o mecanismo de acción común de estos compuestos químicos a pesar de su diversidad farmacológica y la pregunta clave: ¿en qué parte del cerebro actúa cada sustancia? Se trabaja intensamente en el tema de las sustancias psicoactivas (nicotina, heroína, cocaína) al igual que de algunos neurofármacos.

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En conclusión se plantea que la IRMf es una técnica imagenológica de gran valor en el campo del conocimiento de la función cerebral. Requiere de equipos de alta tecnología, de análisis matemáticos y estadísticos meticulosos y de equipos de trabajo multidisciplinarios. Tiene buena resolución espacial y temporal y, aunque tiene aplicaciones definidas en el campo del planeamiento pre-quirúrgico, son múltiples sus potenciales aportes para todas las neurociencias y debemos tener siempre en mente que las técnicas consideradas como “prueba de oro” en el mapeo cerebral son la estimulación cortical directa y los potenciales evocados somato sensoriales, razón por la cual los resultados de la IRMf deben compararse con dichos estándares siempre que sea pertinente....