5- Axe corticotrope - endocrinologie L3 S6 PDF

Preview

Summary

endocrinologie L3 S6...

Description

AXE CORTICOTROPE

• •

Dans le lobe ATN → ACTH Dans le lobe intermédiaire → ACTH coupé en 2 par la PC2 pour donner alpha-MSH et CLIP

Il se met en place le matin, lors de la période d’éveil. Le stress est un activateur de cet axe corticotrope. Stress : tout changement de l’environnement demande une adaptation de l’organisme. Tout stress va demander de l’énergie (car quel que soit le stress, il faudra de l’énergie au cerveau pour réfléchir pour appréhender le stress puis de l’énergie au muscle pour le « fight or flight »). L’axe corticotrope va donc s’activer lorsqu’on sera en demande d’énergie. I- Les composants de l'axe corticotrope.

Mécanisme : quand on est soumis à un stress (ou autre changement environnemental), le cerveau intègre l’information et alerte l’hippocampe. L’hippocampe induit un tonus inhibiteur sur l’axe corticotrope. Quand ce stress est perçu, on aura inhibition des neurones du NPV (noyau paraventriculaire) dans l’hypothalamus. Ce sont les neurones parvocellulaires (petits neurones) du NPV (les autres gros neurones du NPV sont les magnocellulaires). Ils vont alors relarguer du CRH et l’ADH (l’ADH est aussi relarguée par les magnocellulaires pour être stockée dans la neurohypophyse, mais ce n’est pas l’axe corticotrope). Ces deux neuropeptides vont transiter vers la cellule corticotrope de l’adénohypophyse. Cette cellule corticotrope va relarguer de l’ACTH (issue de son précurseur POMC). Le gène POMC ne s’exprime pas que dans la cellule corticotrope mais aussi dans le noyau arqué de l’hypothalamus. Axe corticotrope composé de 4 organes : • hippocampe • hypothalamus • lobe antérieur de l'hypophyse • glande surrénale La cible ultime de l’axe corticotrope est la glande surrénale. L’hippocampe va aussi réguler cet axe.

1) Distribution des acteurs de la sensibilité aux glucocorticoïdes. Les neuropeptides vont être libérés dans l’éminence médiane où se trouve le système porte → transport dans le sang des 2 neuropeptides pour aller à l'hypophyse. La cellule corticotrope va ensuite libérer ACTH qui va atteindre la glande surrénale : plus précisément sur le cortex. Sous l'impulsion d'ACTH → libération de glucocorticoides (exemple : cortisol qui dérive du cholestérol). Lorsque le stress est vaincu, on aura un rétrocontrôle négatif (feed-back -) : cortisol va se fixer sur récepteurs pour inhiber : • production ACTH au niveau hypophyse • production CRH et AVP au niveau hypothalamus Cette action du cortisol est médiée par plusieurs récepteurs : le récepteur naturel et le récepteur au cortisol. Au niveau de l'hypothalamus, on a aussi le récepteur au cortisol. Au niveau de l'hippocampe, on estime que l'action du cortisol est médiée par 2 récepteurs : • glucocorticoides (GR) • minéral-corticoïdes (MR) Les glucocorticoïdes préfèrent les récepteurs MR et les MR préfèrent les glucocorticoïdes que l’aldostérone. Ce qui se dit dans la littérature : dans l’hypophyse et dans l’hypothalamus, ne sont exprimés que les récepteurs GR. C’est à dire que le feedback négatif est le fait que les glucocorticoïdes se fixent sur les GR et entraînent donc une inhibition de la production d’ACTH qui se fait par une inhibition de l’hormone PC1 qui clive POMC et entraîne la synthèse d’ACTH. Au niveau de l’hippocampe, il y a la fois des MR et GR. C'est-à-dire que les glucocorticoïdes vont se fixer préférentiellement sur les MR. On dit que pour que les GR soient fixés par les glucocorticoïdes, il faudrait une grande quantité d’hormones et donc les MR seraient saturés. La 11-bêta-HSD1 est une enzyme capable de convertir localement des glucocorticoïdes inactifs en actifs. Une autre enzyme, la 11-bêta-HSD2 fait exactement l’inverse (seule cette enzyme présente une distribution restreinte). Par exemple, dans le rein, l’aldostérone se fixe sur les MR pour entraîner la réabsorption de Na+, mais s’il y a des glucocorticoïdes ça ne fonctionnera pas à cause de l’affinité des 2 hormones pour le récepteurs MR (glucocorticoïde préférentiellement). Il faut donc une forte concentration de 11-bêta-HSD2 dans cette région rénale pour inhiber la production de glucocorticoïde pour permettre à l’aldostérone de se fixer sur les MR et de jouer son rôle. La 11-bêta-HSD2 n’est pas ubiquitaire. L’idée est que dans les tissus qui présenteront beaucoup de cette enzyme on aura : soit une action des glucocorticoïdes sur les GR soit une action des minéralocorticoïdes. 2) Les glandes surrénales et la production de glucocorticoïdes.

La glande surrénale est au cœur des processus d’adaptation au stress. Elle est composée du cortex et de la médulla. Les origines de la glande surrénale sont différentes entre la médulla (origine nerveuse) et le cortex (composé de 3 couches qui fabriquent des hormones différentes). La médullosurrénale contient des cellules chromaffines qui produisent les catécholamines : soit adrénaline (80%) soit noradrénaline (20%). Cette médullosurrénale contient aussi des neurones qui vont venir relarguer Ach qui va venir stimuler les cellules chromaffines qui vont libérer dans le sang adrénaline et noradrénaline. Quand on est soumis à un stress, on active rapidement le SN sympathique et inhibe le parasympathique. On provoque donc une libération massive de catécholamines et en particulier de l’adrénaline par la médullosurrénale. La surrénale est donc le 1 e organe mis en place dans la réponse au stress. L'activation du sympathique provoque les sécrétions de la médulla → augmentation de la fréquence cardiaque, du métabolisme, de la dilatation des bronches ; on aura également une vasoconstriction et donc une augmentation de la pression. La corticosurrénale contient des cellules stéroïdogènes. On pense que le cortex synthétise environ une trentaine d’hormones appelées corticostéroïdes (qui se divisent en 3 grands groupes) : • les minéralocorticoïdes : aldostérone est le membre le plus célèbre ; synthétisés dans la zone la plus externe : zone glomérulée • les glucocorticoïdes : cortisol chez l’Homme et corticostérones chez les rongeurs ; synthétisés dans la zone intermédiaire : zone fasciculée • les gonadocorticoïdes : un certain nombre d’hormones sexuelles sont produites par le cortex surrénalien notamment des androgènes ; synthétisés dans la zone interne : zone réticulée DHEA : serait une hormone « de jouvence » qui est sécrétée par la surrénale. Glucocorticoïdes :  Cortisol (et corticostérone)  Sécrétés par la couche fasciculée  Ce sont des stéroïdes (dérivés du cholestérol)  Production du cortisol : 10-20 mg/jour Le cortisol : Effets :  Il va faire de la néoglucogenèse qui est la synthèse de glucose à partir d’AA  Il va aussi permettre la synthèse de glycogène par le foie (stimule les enzymes de la glycogénèse)  Diminution de la consommation périphérique du glucose (insulino-résistance) Mécanisme d’action : Il se lie à ces récepteurs intracellulaires couplés dans le cytoplasme à des protéines HSP qui se dissocient quand le cortisol se fixe sur le récepteur. Translocation dans le noyau. Rôle de l’hypophyse : Le rôle de l’hypophyse est la production est la synthèse d’ACTH. L’ACTH est produite à partir de son précurseur : la POMC. Mode d’action de l’ACTH : L’ACTH se fixe sur un RCPG et va emprunter la voie AMPc. Il va stimuler la synthèse de glucocorticoïdes à partir du cholestérol. L’ACTH va aussi permettre la sécrétion de ces glucocorticoïdes. 3) Principales fonctions des glucocorticoïdes. Les catécholamines augmentent d’abord la fréquence cardiaque. Pour une réponse au stress c’est une bonne chose car on augmente le débit cardiaque et donc on augmente la vitesse à laquelle les tissus vont être irrigués. On provoque aussi un influx massif de glucose. Cela devient problématique si on est stressé de manière chronique : on ferait alors de l’hypertension. Pour le glucose, on peut rapidement devenir diabétique. Un stress va entraîner une activation des glandes surrénales (le stress est entièrement sous le contrôle des glandes surrénales). Si le stress se prolonge dans le temps on aura une stimulation de l’axe corticotrope qui entraîne une activation du cortex surrénalien. On va alors produire des glucocorticoïdes mais aussi des minéralocorticoïdes. À long terme, on peut aussi provoquer de l’hypertension en augmentant le taux d’aldostérone (par stimulation du cortex surrénalien et des minéralocorticoïdes). Les glucocorticoïdes pourront aussi entraîner le diabète et augmenter la production de graisse. La stimulation de la glande surrénale est vitale pour l’organisme en situation de stress, mais si cette stimulation est prolongée dans le temps, on peut arriver à des pathologies (syndrome métabolique). On a un précurseur commun qui se trouve soit dans le cytoplasme, soit dans la mitochondrie.

Stress, glandes surrénales et métabolisme :

Le cortisol et le stress chronique : En cas de stress continu (dépassement de tolérance) : • augmentation de la néoglucogenèse : synthèse de glucides à partir d’acides aminés • augmentation de la synthèse du glycogène par le foie (stimule les enzymes de la glycogenèse) • diminution de la consommation périphérique du glucose (insulino-résistance) En cas d'excès de cortisol : hyperglycémie, glycosurie, résistance à l'insuline, diabète type II, obésité.

4) Mécanisme d'action du cortisol. Le cortisol fait partie de la famille des récepteurs stéroïdiens avec une zone de liaison au DNA et une zone de liaison « spécifique » pour le ligand. Il agit sous forme de dimère avec translocation au noyau et action sur le DNA par un GRE.

5) Le rôle de l'hypophyse.

L'ACTH va permettre la production de corticostéroïdes lors de stress. Elle aura aussi un rôle trophique → se comporte comme un facteur de croissance. Stimule la synthèse des glucocorticoïdes (un peu des minéralocorticoïdes) et rôle stimulateur de la croissance du cortex surrénalien. 6) Le rôle du système nerveux central. a) Le rôle de l'hippocampe : Cellules ayant les récepteurs pour les hormones du stress situées principalement dans l’hippocampe. Hippocampe = Structure associée au stress et à l’apprentissage ; impliquée dans les émotions, la mémoire et les processus d’apprentissage. Effets positifs du stress MODÉRÉ et à COURT terme : motive la résolution de problèmes ; une étude a démontré que la norepinephrine stimule l’apprentissage par le renforcement des connexions entre les neurones.

C’est une structure qui possède en théorie le MR et GR mais aussi les récepteurs aux catécholamines. C’est donc une structure importante pour le stress, mais aussi dans la mémoire, l’apprentissage. Chez les personnes âgées, on va perdre le rythme de l’axe corticotrope, et synthétise les hormones de cet axe un peu tout le temps. Ce qu’il va se passer est que ces personnes vont avoir des phénomènes d’éveil non régulés. Si on sécrète des glucocorticoïdes la nuit, ils vont aller vers l’hippocampe et s’ils sont en excès, vont entraîner une atrophie de l’hippocampe. Au cours du vieillissement on aura une atrophie de l’hippocampe donc c’est normal de perdre la mémoire et les capacités d’apprentissage quand on est vieux (troubles cognitifs). b) Le rôle de l'hypothalamus (la CRH au niveau hypothalamique) : Synthèse par le NPV : neurones parvocellulaires à CRH, AVP. Libération de CRH dans le système porte HH → ACTH. Régulation de la CRH : • cortisol freine CRH (surrénalectomie bilatérale augmente CRH) • SNC (agressions) → CRH → ACTH → cortisol → rôle majeur du SNC et de l'hypothalamus dans la défense de l'organisme contre les agressions. On a des taux de cortisol qui sont normaux. Le cortisol va venir se fixer sur les MR, et si les MR sont occupés on aura une inhibition de l’hippocampe. Or, l’hippocampe exerce un effet un inhibiteur sur l’hypothalamus donc on active l’hypothalamus et l’augmentation de CRH. Cette CRH va conduire à une augmentation d’ACTH qui conduire à l’augmentation de cortisol et ainsi garder un niveau basal. En cas de stress ou lorsque le taux de cortisol augmente massivement. On sature les MR au niveau de l’hippocampe, et donc on commence à occuper les GR. Plus on a de GR occupés, plus on aura l’hippocampe activé et donc plus on inhibe l’hypothalamus. On produit donc moins de CRH, moins d’ACTH et donc production moins grande de cortisol. Les dépressifs perdent la capacité de rétrocontrôle naturel de l’axe corticotrope, ce qui expliquerait les troubles du sommeil. L’alcoolisme va aussi inhiber cet axe corticotrope. Système CRFergique :

• •

CRF : corticotropin releasing factor CRH : corticotropin releasing hormon

Il est composé de 4 hormones :  CRH  Urocortine type I  Urocortine type II  Urocortine type III Ces 4 hormones peuvent se fixer sur 2 types de récepteurs :  CRF-R type I : il est fixé au moment de l’éveil, il est donc majoritaire sur la cellule corticotrope de l’adénohypophyse ; associé à l’anxiété et à la dépression; il mime donc une hyperactivité de la fonction corticotrope  CRF-R type II : il fait exactement l’inverse pour certaines fonctions ; il est anxiolytique, antidépresseur et supprime l’appétit (stimule l’endormissement) Pourquoi tel ou tel récepteur est fixé plutôt que l’autre ? Cela peut être lié à la distribution de ces récepteurs mais aussi au peptide lui-même. La CRH par exemple « aime » le type I mais « n’aime pas » le type II. L’urocortine II « aime » les deux. L’urocortine II et III « aiment » que le type II.

II- La fonction corticotrope en pathologie tumorale. Quand on parle de pathologies tumorales de la fonction corticotrope on parle de syndrome de Cushing. Il est le 1er à avoir montré l’apparition de tumeurs lors que l’hyperactivité de l’axe corticotrope. Dans ce syndrome, on des dépôt graisseux importants. On remarque aussi un dépôt graisseux au niveau du cou appelé buffalo bump. Il est la conséquence d’une hypersécrétion de cortisol d’origine tumorale. 1) Les principaux signes cliniques. Les principaux signes cliniques sont :  Obésité  Diabète  Hypertension  Ostéoporose  Dépression Les causes possibles : • Cause primaire : on peut avoir premièrement une tumeur au niveau des glandes surrénales où on aurait des cellules qui produirait constamment du cortisol • Cause hypophysaire : on aurait surproduction d’ACTH ce qui conduit à une surproduction d’ACTH. Comme la cellule est tumorale, elle est devenue insensible au cortisol lui-même donc pas de rétrocontrôle possible. Quand on est dans l’hypophyse, on parle de « maladie de Cushing »

2) Les différents types de tumeurs. Il y a 3 types possibles dans l’hypophyse : • Microadénome : petite tumeur qui produit beaucoup d’ACTH. • Macroadénome : grosse tumeur qui fabrique moins d’ACTH mais qui, en grossissant, en produit de plus en plus. • Macroadénome consécutif ou syndrome de Nelson : on retire d’abord les 2 surrénales ce qui permet de faire coup double : on retire la capacité à produire du cortisol et on inhibe le rétrocontrôle sur l’hypophyse qui grossit et de là on pouvait retirer plus facilement la tumeur. Le problème c’est que la tumeur se trouvait ailleurs (souvent poumon). Donc on avait plus de surrénales, plus d’hypophyse et une partie des poumons ablatée … Remarque : on peut avoir une tumeur de n’importe quel organe qui peut induire une surproduction d’ACTH et donc induit une surproduction de cortisol. 3) Les tests diagnostics. Il existe des tests biologiques pour discriminer l'origine des tumeurs : CRH, dexaméthasone. Mais il existe aussi des tests biochimiques : exemple de la maturation. Déxamétasone : cette molécule est là pour freiner la production de cortisol. On a alors 2 cas de figure : • Taux de cortisol < 50 nm/L : il y a peu de chance que l’on soit porteur d’un syndrome de Cushing. • Taux de cortisol > 50 nm/L : on a peut-être le syndrome de Cushing. On fait donc des prélèvements urinaires sur 24h pour vérifier l’évolution des taux de cortisol et d’ACTH. ➢ Si le cortisol reste élevé mais que l’ACTH est indétectable : on peut imaginer que la tumeur est probablement d’origine surrénalienne. On fait donc une imagerie des glandes surrénales. ➢ Si le cortisol ET l’ACTH sont élevés : on aurait probablement un syndrome de Cushing dépendant de l’ACTH. Soit cela est dû à l’hypophyse, soit à une tumeur sur un organe autre qui induit la synthèse d’ACTH. Dans ce cas-là, on refait un test à la déxamétasone : ✗ On peut avoir une baisse de cortisol, pas de syndrome de Cushing, l’augmentation de cortisol pouvait être due à de l’obésité naissante, alcoolisme … mais pas de tumeur. ✗ On a toujours un taux de cortisol constante : on a une tumeur, on fait des examens pour savoir où.

4) Les tumeurs à ACTH et la maturation de la POMC. Discrimination de la tumeur : On se demandait si le gène POMC ne s’exprimait pas autre part (pas sur). Des expériences ont montré que dans des hypophyses saines et tumorales, on avait des sécrétions d’ACTH. Pour des tumeurs à sécrétions ectopiques (poumons). On voyait un pic de sécrétion du CLIP (issu du POMC). Si on dose le CLIP c’est que le patient ont une tumeur d’origine ectopique, si on ne le dose pas, la tumeur est d’origine hypophysaire. Cependant, quand on regardait dans les macroadénomes hypophysaires, on voyait une surexpression du CLIP. Donc le CLIP n’est pas un marqueur spécifique des tumeurs ectopiques. 5) Le 7B2 comme marqueur potentiel ? On s’est donc demandé si on pouvait mettre en place d’autres marqueurs des tumeurs. C'est-à-dire, on se demandait s’il existait un élément qui nous permettait de discriminer l’origine de la tumeur. Il y avait le 7B2, qui est détecté dans les tumeurs à sécrétions ectopique, mais aussi dans l'hypophyse saine et tumorale. Le 7B2 est produit par les cellules corticotropes de souris. Le 7B2est produit par les cellules corticotropes saines et ne peut donc pas être utilisé comme marqueur. Ce qui est arrivé plus tard, c’est qu’on s’est aperçu que, dans le RE, le 7B2 se fixe sur la pro-PC2. Le 7B2 est une protéine « Yin-Yang ». Lors de cette association, le 7B2 permet à la pro-PC2 de poursuivre sa maturation. C’est donc une protéine nécessaire à la production de PC2. Ce qui se passe ensuite c’est qu’il y a un bout de 7B2 qui va être clivé. Dans le TGN, le fragment C-terminal de 7B2 va venir se fixer sur la pro-PC2 et va l’inhiber au moment où elle bifurque vers la voie de sécrétion régulée. Cela veut dire qu’elle ne peut maturer que les neuropeptides et qu’elle est active tardivement (après le PC1). Le fait qu’elle soit inhibée et donc activée tardivement, veut dire qu’elle agit après PC1 et donc qu’elle ne coupe que les petits neuropeptides (préalablement clivés par PC1).

Qu'avons nous appris des souris KO ? KO PC2 → légère diminution de la croissance mais souris restent viables : • maturation altérée (POMC, proinsuline, proglucagon, prosomatostatine, proenképhaline, prodynorphine, ...) • hypoglycémie chronique à jeun, diminution de l'hyperglycémie lors du test de tolérance au glucose • hyperplasie des cellules alpha et bêta + diminution du nombre de cellules ß KO 7B2 → les souris développent une obésité et un syndrome de Cushing foudroyant et en meurent (altérations histologiques cœur/rate/foie, hypoglycémie, détresse respiratoire). Comment expliquer les différences de phénotype entre les souris KO 7B2 & KO PC2 ? Dans la famille des 7B2, on a des granules qui permettent la bonne conformation des granules de sécrétion. Les souris possèdent un lobe intermédiaire de l’hypophyse qui produit du POMC et du CLIP. Si on supprime la PC2 dans le lobe intermédiaire de l’hypophyse, on va générer une surproduction d’ACTH et donc de cortisol. Si on ne le retrouve pas pour le KO PC2, c’est dû au fait qu’on empêche les granules de sécrétion de stocker les hormones. On aura donc sécrétion constitutive et donc sécrétion d’ACTH beaucoup plus importante....