8- Axe somatotrope - endocrinologie L3 S6 PDF

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endocrinologie L3 S6...

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L'AXE SOMATOTROPE I- Physiologie de l'axe somatotrope. 1) Définition. « qui agit sur le corps » schéma à savoir

Ensemble de facteurs : • impliqués dans la croissance de l'organisme • synthétisés et sécrétés par différents organes (hypothalamus, hypophyse, foie...) • constituent un système dynamique soumis à une régulation fine Le foie va également produire une autre hormone : IGF-1, qui va être cruciale pour faire exprimer la croissance par les tissus cibles. IGF-1 va induire un rétrocontrôle au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse, quand elle est en grande quantité, pour réguler son expression. 2) Somatotropine (Growth Hormone, GH). Cette hormone a des actions + larges que simplement la croissance : elle paricipe aussi à la régulation de la glycémie car elle est hyperglycémiante. a) Historique de la GH :

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Evan & Long (1920) : une substance contenue dans des extraits d'adénohypophyse de bœuf favorise la croissance de rats de laboratoire Li (1945) : isolement bGH à partir d'adénohypophyses de bœufs Li (1955) : isolement hGH à partir d'adénohypophyses de cadavres + méthode de purification dans le but de développer un traitement années 70-85 : traitement d'enfants souffrant de déficit statural avec hGH isolée de cadavres ; mais découverte de la maladie de Creutzfeldt-Jakob iatrogène due à la contamination des préparations par le prion (prion = protéine du cerveau qui peut changer de conformation pour devenir hydrophobe, et donc qui précipite et provoque la dégénérescence du cerveau → encéphalite spongiforme) Li (1971) : détermination de la structure de la hGH et première synthèse 1988 : commercialisation de hGH fabriquée par des techniques de génie biologique (protéine recombinante) b) Structure de la GH :

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produite par les cellules somatotropes de l'adénohypophyse (30-45% des cellules hypophysaires) forme principale (75-85%) : polypeptide de 22 kDa (191 AA) avec 2 ponts disulfures forme minoritaire (5-10%) : polypeptide de 17 kDa, issu de l'épisage alternatif de l'exon 3 du gène hGH-N (chromosome 17) structure très proche de l'hormone lactogène placentaire (= human chorionic somatomammotropin) et de la prolactine → activité lactogénique de la GH c) Transport de la GH :

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demie-vie courte : 10-20 minutes (catabolisme hépatique) circule dans le sang sous plusieurs formes : ➢ GH libre (50%) : monomère, homo- et hétérodimères ➢ GH liée à GHBP-binding protein(50%) : réservoir stable (augmentation de la ½ vie) → forme circulante du domaine extracellulaire du récepteur de la GH ; produite par le foi

d) Sécrétion pulsatile :

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sécrétion pulsatile faible → adulte : 1-4 ng/mL ; enfant : 10 mg/mL ; nouveau-né : 30-70 ng/mL un épisode sécrétoire toutes les 3-4 heures sécrétion ++ chez les jeunes femmes par rapport aux jeunes hommes influencée par de multiples facteurs : ➢ sommeil : augmentation de la phase du sommeil lent profond ➢ stéroïdes sexuels : sexe, puberté, cycle ➢ âge ➢ état nutritionnel : hypoglycémie, jeûne ➢ activité physique ➢ obésité e) Régulation de la sécrétion :

3 hormones qui régulent la sécrétion de GH : • GHRH (growth hormone releasing hormone) : ➢ = somatolibérine = somatocrinine ➢ synthétisée dans les neurones à GHRH : noyau arqué et noyau ventromédian de l'hypothalamus ➢ polypeptide de 44 AA ➢ transportée par système porte hypothalamo-hypophysaire jusqu'à l'adénohypophyse ➢ récepteur couplé aux protéines G (GHRH-R) → voie de signalisation Gs/AMPc/PKA ➢ stimule la transcription et la sécrétion de GH : sécrétion épisodique coïncidant la plupart du temps avec des bouffées de sécrétion de GH → détermine l'amplitude des pics de GH •

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somatostatine : ➢ = GHRIH (growth hormone releasing inhibiting hormone) = SRIH (somatotropin releasing inhibitory hormone) ➢ synthétisée dans les neurones à somatostatine : noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (aussi produite par les cellules D du tube digestif) ➢ polypeptide de 28 AA ➢ transportée par système porte hypothalamohypophysaire jusqu'à l'adénohypophyse ➢ récepteur couplé aux protéines G ; 5 récepteurs au total → SSTR2 & SSTR5 sont impliqués dans l'inhibition de la GH ; voie de signalisation Gi/AMPc ➢ inhibe sécrétion basale et est stimulée par GHRH

ghréline : ➢ = activateur du GH secretagogue receptor (GHS-R) ➢ identification de la ghréline (ghre = growth) lors de la recherche d'activateur du GHS-R ➢ produite principalement par l'estomac mais aussi par les cellules du noyau arqué ➢ polypeptide de 28 AA ➢ récepteur couplé aux protéines G (GHS-R), localisé dans le noyau arqué, le noyau ventromédian et l'hypophyse ➢ active la sécrétion de GH par son action au niveau de l'hypothalamus (GHRH) et de l'hypophyse

f) Récepteur à la GH :

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glycoprotéine de 130kDa (620 AA) de la superfamille des récepteurs des cytokines (R à la prolactine) 3 parties : ➢ domaine extracellulaire : liaison du ligand ➢ domaine transmembranaire ➢ domaine cytoplasmique : activité intracellulaire et signalisation exprimé majoritairement dans le foie, le tissu adipeux, mais aussi toutes les cellules

Activation et signalisation GH-R : ✔ fixation GH-récepteurs ✔ activation par dimérisation des récepteurs + activation par changement conformationnel de dimères pré-formés ✔ activation des JAK (« just another kinase ») par phosphorylation ✔ phosphorylation des protéines STAT par JAK activées (JAK/STAT) ✔ homo- ou hétéro-dimérisation des STAT-P ✔ translocations dans le noyau et activation de la transcription → différentes voies de signalisations (JAK/STAT ; JAK/MAPKs ; JAK/PI3K ; Src/MAPKs ; Src/JNK) car spécificité cellulaire = une cellule va privilégier une voie plutôt qu'une autre

g) Effets biologiques : métabolisme et croissance : •

effets directs via GH-R sur les tissus cibles → métabolisme glucido-lipidique : ➢ foie : ✗ augmentation néoglucogenèse (production hépatique de glucose) ✗ augmentation cétogenèse (synthèse des corps cétoniques) ✗ diminution lipogenèse ➢ tissu adipeux : ✗ augmentation de la lipolyse (libération d'acides gras libres) ✗ diminution de la lipogenèse ➢ → pour fournir de l'énergie (économiser les protéines) // effet chronique = insulino-résistance (muscle et TA)

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effets indirects via la production d'IGF-1, majoritairement dans le foie, mais aussi d'autres tissus (action endocrine, paracrine, et autocrine d'IGF-1) → croissance : ➢ principalement via la production d'IGF-1 dans le foie (source principale d'IGF-1 circulant) → action endocrine d'IGF-1 ➢ via la production locale d'IGF-1 dans chaque tissu → action paracrine et autocrine d'IGF-1 ➢ → augmentation de la prolifération des chondrocytes du cartilage de conjugaison (plaque épiphysaire) responsable de la croissance en longueur des membres

3) Somatomédines (Insulin-like growth factors, IGFs). a) Production et structure : •

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2 principaux IGFs ayant une forte homologie avec l'insuline IGF-1 (somatomédine C) est stimulée par la GH et très active pour stimuler la croissance ; production ubiquitaire mais production hépatique principalement responsable de la concentration plasmatique IGF-2 (somatomédine A) est beaucoup moins stimulée par la GH et joue un rôle principalement dans la croissance fœtale (très peu exprimée chez l'adulte) b) Transport : IGF-BP :

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famille avec 6 IGF-BP IGF-BP3 est majoritaire et transporte 70-95% synthèse et sécrétion d'IGF-BP3 dépend de la GH taux d'IGFs relativement invariants dans le sang car ½ vie très longue une fois conjuqué à IGF-BP → module l'action des IGFs en gérant la disponibilité de la forme libre bioactive et des réserves circulantes et tissulaires c) Récepteurs et signalisation :

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IGF-1 : récepteur couplé à une protéine kinase exprimé de façon ubiquitaire IGF-2 : récepteur de type mannose-6P 3 types de récepteurs pouvant lier IGF-1, IGF-2 et l'insuline affinités variables les voies de signalisation sont nombreuses, même si les voies PI3K et MAPK sont majoritaires prolifération & synthèse protéique (anabolisme) → croissance métabolisme : lipogenèse

4) Régulation de l'axe somatotrope.

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régulation directe : GHRH (+), ghréline (+), somatostatine (-) rétrocontrôle négatif au niveau de l'hypophyse et de l'hypothalamus par l'IGF-1 et la GH interactions avec d'autres systèmes : hormones stéroïdiennes, hypoglycémie, stress, exercice

II- Dysfonctionnement de l'axe somatotrope. 1) Déficience en GH. a) Dysfonctions de l'axe GH-IFG-1 :

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des anomalies à différents niveaux de l'axe GH-IGF-1 résultent en un déficit statural : ➢ sensibilité à la GH → résistance à la GH (exemple du nanisme de Laron : mutation du gène GH-R) ➢ sécrétion de GH → déficience en GH (exemple du nanisme hypophysaire) anomalie biochimique commune : défaut de la [IGF-1] ([GH] peut être normale)

b) Déficience en GH : nanisme hypophysaire : • •

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nanisme : insuffisance de croissance (inférieure de plus de 20% à la taille moyenne normale), il existe de nombreuses causes de nanisme nanisme hypophysaire : ➢ retard statural mais proportionnel ➢ retard osseux ➢ peu ou pas de production de GH (hypophyse) = déficience en GH : ✗ mutation du gène de la GH ou GHRH ✗ malformation de la tige pituitaire (congénitale ou acquise) ✗ tumeur hypophysaire (souvent associée à d'autres déficits hormonaux) traitement : rhGH (+ autres) c) Résistance à la GH : nanisme/syndrome de Laron :

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syndrome de Laron : ➢ retard statural = nanisme ➢ front prominent ➢ adiposité abdominale ➢ peu ou pas de sensibilité à la GH = résistance à la GH : ✗ mutation du gène du récepteur à la GH : maladie autosomique récessive, pas de production d'IGF-1 ✗ découverte récente de mutation des protéines de la voie de signalisation du GH-R : stat5b traitement : rhIGF-1 (partiellement efficace si avant puberté)

d) Déficience en GH/résistance : retard de croissance :

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décrochage de la courbe de croissance vers 2-3 ans (enfants, adolescents) retards statural et osseux étiologie complexe : ➢ facteurs génétiques (hérédité : voir la taille des parents) ➢ secondaire à traumatisme ou maladies chroniques ➢ facteurs environnementaux : malnutrition, stress traitement : rhGH (efficace si avant puberté) e) Déficit en GH du sujet âgé :

→ potentiel anti-vieillissement de la GH ? 2) Excès de GH : gigantisme et acromégalie....