7- Axe gonadotrope - endocrinologie L3 S6 PDF

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endocrinologie L3 S6...

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AXE GONADOTROPE L'axe gonadotrope est un axe neuro-endocrinien qui est démarre avec les neurones de l'hypothalamus → axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. L'hypothalamus est un organe neuro-endocrine qui contient les CC des neurones qui vont sécréter la GnRH, qui va être transportée jusqu'au niveau de l'éminence médiane → libération dans la circulation porte hypothalamo-hypophysaire (système vasculaire) → GnRH cible les cellules gonadotropes de l'adénohypophyse. Ces cellules possèdent des récepteurs à la GnRH et vont sécréter LH + FSH chez les ♀ → ciblent les ovaires → cascade de réaction → synthèse œstradiol et progestérone (qui vont agir sur des organes cibles et vont pouvoir rétro-contrôler leur propre sécrétion de façon négative en agissant au niveau de l'encéphale et de l'hypophyse) ; et va permettre la folliculogenèse. Chez les ♂ → GnRH va sécréter LH + FSH → ciblent les testicules → sécrétion de testostérone (système de rétrocontrôle négatif également) ; spermatogenèse. Chez la femme, l'activité gonadique est cyclique ; elle est continue chez les hommes → axes similaires mais qui vont agir différemment selon les genres.

I- Relations anatomo-fonctionnelles de l'axe gonadotrope. 1) Les neurones de l'hypothalamus gonadotrope. a) Le système à GnRH : Organisation du système hypothalamo-hypophysaire :

Le système à GnRH concerne les neurones à GnRH qui projettent à l'éminence médiane. RH : stimule la production hypophysaire // IH : inhibe la production hypophysaire. Neurones libèrent GnRH dans la circulation → action stimulatrice au niveau de la cellules gonadotrope → sécrétion FSH + LH = gonadotropines (vont aller exercer leur action au niveau des gonades) ; ces hormones vont avoir un rôle trophique sur l'effecteur.

Les neurones à GnRH ont une origine embryonnaire extracérébrale → vont se développer à partir de cellules souches du bulbe olfactif et vont être exprimés (~5ème semaine de vie embryonnaire) → migration des neurones GnRH vers leur localisation hypothalamique (entre 5ème et 16ème semaine de vie embryonnaire) → activation de l'axe gonadique hypothalamohypophysaire (dès le début de la 16ème semaine de vie embryonnaire et jusqu'à la naissance). Ontogenèse de l'axe gonadotrope : follicules & ovaires se mettent en place après le début de la 16ème semaine. Le système gonadotrope va s'activer secondairement par rapport au système corticotrope. Caractéristiques des neurones gonadotropes de l'hypothalamus : • corps cellulaires de petite taille : 10-20 µm (neurones classique 20-30 / neurones magnocellulaires 30-40) • ovales ou fusiformes • dendrites : parfois plusieurs µm • axones : issus du soma • nombreux filipodes et épines dendritiques • épines : synapses excitatrices/neurones afférents → très dynamiques, se font et se défont selon l'environnement stéroïdien • → grande plasticité des influx transsynaptiques contrôlant l'activité des neurones à GnRH Localisation des neurones à GnRH chez les mammifères varie selon les espèces. Le nombre de neurones à GnRH n'excède jamais 2000 → système gonadotrope relativement restreint. Chez les primates, les corps cellulaires sont situés au niveau de la partie médiobasale de l'hypothalamus en majorité ; mais aussi au niveau du chiasma optique et de l'aire pré-optique. Chez les rongeurs, la densité la plus importante se trouve au niveau de l'aire pré-optique ; on observe également une localisation au niveau de l'hypothalamus médio-basal mais moins importante.

Si ablation électrolytique (lésion par passage de courant) des neurones de l'aire pré-optique → perte temporaire de la fonction de reproduction. Si ablation électrolytique des neurones du noyau arqué → effet délétère permanent de la fonction de reproduction. → neurones du noyau arqué peuvent à eux seuls assurer la fonction de reproduction, et ils sont nécessaires à cette fonction. A proximité du 3ème ventricule, les cellules gliales sont appelées tanycytes et vont émettre des prolongements (prolongements de pied tanycytaires) en direction de l'éminence médiane : les pieds tanycytaires vont venir s'intercaler entre les neurones à GnRH. Chez la ♀, selon les phases du cycle, on va avoir accessibilité ou non des terminaisons GnRH au système porte hypothalamohypophysaire (système vasculaire) : • en diestrus : pas d'accessibilité car les tanycytes masquent l'accès • en proestrus : retrait progressif des pieds tanycytaires qui vont libérer l'accès des terminaisons GnRH aux capillaires (→ libération GnRH dans le sang) • → libération pulsatile de la GnRH Le NO va jouer un rôle dans la rétraction des pieds tanycytaires, permettant l'accès des terminaisons nerveuses à GnRH au système porte. Implication des astrocytes dans le contrôle tanycytaire de la libération de GnRH. Il y a également des neurones peptinergiques qui contrôle la sécrétion de GnRH.

b) Les facteurs hypothalamiques : Il y a 23 analogues de la GnRH chez les invertébrés et chez les vertébrés. La GnRH (neurohormone) va participer à la fonction de reproduction et donc au maintien de l'espèce. Isoformes différents issus de l'expression de gènes différents et dans des régions spécifiques. 3 formes principales sont retrouvées : • GnRH-I ou forme hypothalamique (« releasing forme ») : ➢ décapeptide, chez tous les vertébrés ➢ 50% d'homologie lamproie/mammifères ➢ fonction de reproduction conservée malgré la faible homologie de séquence • GnRH-II ou forme mésencéphale : ➢ décapeptide, chez toutes les espèces animales ➢ une séquence invariable très conservée (du poisson téléostéen à l'Homme) ➢ 70% d'homologie avec GnRH-I ➢ aires du cerveau jouent un rôle +++ dans le comportement sexuel (hippocampe, amygdale, région centrale du mésencéphale) • GnRH-III ou forme télencéphale : ➢ décapeptide, dans seulement quelques espèces (téléostéens, amphibiens, rats) ➢ 60% d'homologie avec GnRH-I ➢ dans le NPV chez les mammifères ; stimule spécifiquement la sécrétion de FSH

La GnRH-I cible les cellules gonadotropiques de l'hypophyse pour produire des gonadotropines qui vont cibler les gonades et vont exercer des fonctions de maturation. La GnRH-II contrôle les fonctions de reproduction, et elle interagit avec les réseaux de contrôle de la prise alimentaire. La GnRH-III n'est présente que chez certaines espèces et ne pourrait être présente que chez chez les mâles uniquement et induire une modulation du comportement de la reproduction. Toutes ces formes sont impliquées dans la neuro-modulation du système gonadotrope. Synthèse de la GnRH et conservation de la séquence chez les mammifères :

Structure et évolution de la GnRH : Mammifères : 2 paralogues → 2 isoformes : GnRH-I et GnRH-II. Téléostéens : 4 paralogues → 4 isoformes.

Modifications post-transcriptionnelles des AA 1 et 10 (pyro-glutamine et amidation de la glycine terminale). Conformation en fer à cheval, rapprochant les AA.

Libération de la GnRH dans le système hypothalamo-hypophysaire, sans passer par la circulation générale. ½ vie très brève : 3-4 minutes.

2) Fonction gonadotrope hypophysaire. a) Les cellules gonadotropes : Les cellules corticotropes sont les premières cellules endocrines mises en place lors du développement embryonnaire. Très vite, un réseau cellulaire se forme dans la glande et vis-à-vis du réseau de capillaires fenêtrés irriguant l'hypophyse. Le réseau de cellules corticotropes est un support de la mise en place du réseau de cellules gonadotropes qui apparaît plus tard au cours du développement. Les cellules gonadotropes sont des cellules à FSH et à LH (hormones gonadotropes) → vont agir sur testicules et ovaires. Caractéristiques des cellules gonadotropes : • dispersées dans le lobe antérieur • cellules rondes, graines de sécrétion basophiles (200-600nm) • 10-15% des cellules adénohypophysaires • 80% contiennent simultanément FSH + LH • activité sécrétoire sous le contrôle de la GnRH

b) Les gonadotropines hypophysaires :

La glycosylation permet la liaison ligand-récepteurs → stimulation protéine Gs → activation AC → production second messager AMPc. Si pas de glycosylation → pas d'activité biologique.

Les récepteurs à LH et à FSH présentent un site inhibiteur spécifique, et en fonction de la glycosylation et de la liaison LR, on aura réponse biologique ou non. = modèle de spécificité négative.

II- Régulation de la fonction gonadotrope hypothalamo-hypophysaire. 1) Régulation de la fonction gonadotrope hypothalamique. a) Origine de l'activité pulsatile des neurones à GnRH : 3 hypothèses : • existence d'un système neuronale extérieur à l'origine de l'activité pulsatile du réseau de neurones à GnRH • autonomie du réseau de neurones à GnRH mais existence d'un petit groupe de neurones pace-makers ou leaders à l'instar de ce qui se passe dans le muscle cardiaque • autonomie du réseau de neurones à GnRH avec une auto-organisation du système conduisant à la pulsatilité de sécrétion b) Régulation de la sécrétion hypothalamique de GnRH par les afférences neuronales : Par les stéroïdes : • augmentation de la progestéronémie → ralentissement pulsatilité (1 toutes les 4h) • castration bilatérale → accélération de la fréquence des pulses de GnRH sans modifier l'amplitude • fin de phase folliculaire → augmentation de l'oestradiolémie (36 à 72h) + augmentation de la fréquence des pulses de GnRH + induction du pic ovulatoire • administration de Clomid (anti-oestrogène) = antagoniste du récepteur à l'oestradiol : ➢ stimule la synthèse et la sécrétion de FSH + LH par l'hypophyse ➢ induit l'ovulation endogène → utilisé en thérapie pour certains troubles de l'ovulation Rôle des neuropeptides : • neuropeptides et neurotransmetteurs centraux modifient la sécrétion de GnRH • noradrénaline, NPY, acide glutamique = action stimulatrice • peptides opiacés, CRH, dopamine, mélatonine = action inhibitrice

[à savoir]

c) Régulation de la sécrétion hypothalamique de GnRH par les cellules gliales (astrocytes et tanycytes) et l'endothélium vasculaire :

Le NO va jouer un rôle dans la sécrétion pulsatile de la GnRH en permettant le démasquage des neurones à GnRH par les pieds tanycytaires.

2) Régulation de la fonction gonadotrope hypophysaire. a) Sécrétion des gonadotropines : Contrôle de la reproduction +++ par la sécrétion de GnRH. La sécrétion pulsatile de GnRH va aller moduler la sécrétion de FSH (va peut varier au cours du temps) et LH (sécrétion pulsatile). La sécrétion de ces hormones va influencer la sécrétion d'hormones (progestérone sécrétée de manière pulsatile).

b) Mécanisme d'action de la GnRH sur la sécrétion des gonadotropines Les pics de LH vont être directement corrélés à la sécrétion pulsatile de GnRH.

3) Conclusion.

On a une boucle de rétrocontrôle des hormones sécrétées au niveau des gonades (comprendre schéma). III- Hypogonadisme hypogonadotrope. 1) Etiologie.

2) Formes génétiques.

3) Syndrome de Kallmann Morsier.

4) Rôle du système à Kisspeptine.

IV- Conclusion générale....